Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài

Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài.Rối loạn tâm thần là một hội chứng với các đặc điểm như rối loạn cảm giác về thực tại (rối loạn ý nghĩ, cảm xúc), ảo giác, ảo tưởng và lẫn. Hiện nay, các thuốc ức chế tâm thần là nhóm thuốc chủ yếu để điều trị bệnh tâm thần phân liệt và trong một số trạng thái tâm thần và kích động khác [15]. Quetiapin là thuốc kháng loạn tâm thần không điển hình thế hệ mới, với nhân dibenzothiazepin, cấu trúc tương tự clozapin và olanzapin [62], [103]. Thuốc đối kháng tại receptor serotonin, dopamin cụ thể là D2 và 5-HT2 với tính chất là không có hoặc giảm hội chứng ngoại tháp, không tăng tiết prolactin, hiệu lực trị bệnh tâmthần kháng trị cao và chống các triệu chứng âm hơn nhóm thuốc kháng loạn thần thế hệ cũ. Quetiapin có khoảng trị liệu rộng từ 150 – 750 mg/ngày. Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được sau 1,5 giờ, 83% gắn protein huyết tương, bị chuyển hóa bởi P450 của enzym CYP3A4. Thời gian bán thải ngắn khoảng 6 – 7 giờ [67]. Do đó, bệnh nhân cần dùng thuốc 2 – 3 lần trong ngày đối với dạng thuốc qui ước, nên việc điều trị cho bệnh nhân rối loạn tâm thần gặp nhiều khó khăn. Các bệnh tâm thần là bệnh mãn tính cần điều trị lâu dài, liên tục, tuy nhiên bệnh nhân không có ý thức đầy đủ nên uống thuốc thất thường hoặc tự ý bỏ thuốc. Việc dùng thuốc nhiều lần trong ngày sẽ không đạt được hiệu quả trị liệu cao do bệnh nhân không tuân thủ liệu trình và quên dùng thuốc do triệu chứng lẫn và ảo giác của bệnh tâm thần.

Trong điều trị các bệnh tâm thần, dạng thuốc GPDC kéo dài giúp tăng hiệu quả trị liệu, giảm thiểu hoặc loại bỏ các tác dụng không mong muốn. Độc tính của thuốc cũng được làm giảm do khắc phục được tình trạng dao động nồng độ trong huyết tương hoặc duy trì nồng độ tối thiểu cần thiết [20], [104]. Quetiapin là dược chất thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học. Quetiapin vừa tan kém trong nước khoảng 0,59 mg/mL vừa có độ tan phụ thuộc
không tuyến tính theo sự thay đổi của pH môi trường, sinh khả dụng của thuốc thường dao động nhiều khi dùng thuốc. Do đó, nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng cần được thực hiện trong phát triển dạng thuốc chứa dược chất quetiapin [38], [90].2
Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về dạng thuốc generic của viên nén quetiapin GPKD, nhưng hiện nay tại Việt Nam chưa có công trình tương tự được công bố và dạng thuốc chứa dược chất quetiapin GPKD cũng chưa được sản xuất trong nước. Các tài liệu công bố liên quan đến sinh khả dụng và tương đương sinh học của dạng thuốc chứa dược chất quetiapin cũng chưa từng được công bố tại Việt Nam.
Nhằm đáp ứng mục tiêu nâng cao chất lượng thuốc trong nước và góp phần phát triển thuốc generic tại Việt Nam trong nghiên cứu các dạng bào chế mới, đề tài: “Nghiên cứu bào chế và xác định sinh khả dụng viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài” được thực hiện với các các mục tiêu cụ thể như sau:
1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài ở qui mô phong thí nghiệm, sản phẩm có độ hòa tan tương đương với thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg.
2. Nâng cấp qui mô bào chế lên cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo dõi độ ổn định của sản phẩm.
3. Xác định sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và so sánh với sinh khả dụng của thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg trong hai tình trạng đói và no

Mục lục
Lời cam đoan ………………………………………………………………………………………….ii
Mục lục………………………………………………………………………………………………….iii
Danh mục chữ viết tắt và thuật ngữ Anh – Việt ………………………………………….v
Danh mục các bảng ………………………………………………………………………………viii
Danh mục sơ đồ, các biểu đồ………………………………………………………………….xiii
Danh mục các hình ………………………………………………………………………………..xv
Đặt vấn đề ………………………………………………………………………………………………1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………………3
1.1. Quetiapin…………………………………………………………………………………………..3
1.2. Thuốc giải phóng kéo dài dạng khung matrix đường uống…………………………7
1.3. Các nghiên cứu về bào chế viên nén quetiapin giải phóng kéo dài …………….20
1.4. Các phương pháp về định lượng quetiapin …………………………………………….24
1.5. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học…………………………………..29
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………………..33
2.1. Nguyên vật liệu, trang thiết bị và đối tượng nghiên cứu …………………………..33
2.2. Phương pháp nghiên cứu ……………………………………………………………………37
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………………..69
3.1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng
kéo dài…………………………………………………………………………………………………..69
3.2. Nâng cấp qui mô bào chế lên cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng
và theo dõi độ ổn định ……………………………………………………………………………..96iv
3.3. So sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu với sinh khả dụng của thuốc đối
chiếu Seroquel XR 200 mg trong hai tình trạng đói và no…………………………….114
Chương 4. BÀN LUẬN…………………………………………………………………………132
4.1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng
kéo dài…………………………………………………………………………………………………132
4.2. Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô 20.000 viên, xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và theo
dõi độ ổn định……………………………………………………………………………………….140
4.3. So sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu trong hai tình
trạng đói và no………………………………………………………………………………………143
KẾT LUẬN…………………………………………………………………………………………150
KIẾN NGHỊ………………………………………………………………………………………..152
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CÁC PHỤ LỤC

Danh mục các bảng
Bảng 1.1. Độ tan của quetiapin fumarat theo pH ………………………………………..3
Bảng 1.2. Chỉ định và liều dùng của quetiapin……………………………………………5
Bảng 1.3. Các dạng chế phẩm quetiapin fumarat có trên thị trường Việt Nam …7
Bảng 1.4. Các loại hydroxypropyl methyl cellulose…………………………………..12
Bảng 1.5. Độ nhớt của một số hydroxypropyl methyl cellulose …………………..15
Bảng 1.6. Các phương pháp định lượng quetiapin trong chế phẩm ………………24
Bảng 1.7. Các phương pháp định lượng dược chất quetiapin trong dịch sinh học
…………………………………………………………………………………………………………27
Bảng 1.8. Các hướng dẫn thẩm định quy trình định lượng dược chất trong dịch
sinh học……………………………………………………………………………………………..30
Bảng 2.1. Danh mục nguyên liệu……………………………………………………………33
Bảng 2.2. Danh mục các chất chuẩn ……………………………………………………….34
Bảng 2.3. Danh mục các mẫu huyết tương trắng……………………………………….34
Bảng 2.4. Danh mục các hóa chất và dung môi ………………………………………..34
Bảng 2.5. Danh mục thiết bị ………………………………………………………………….35
Bảng 2.6. Điều kiện thử độ hòa tan…………………………………………………………40
Bảng 2.7. Các thông số kỹ thuật giai đoạn bao phim máy MINI COATER……45
Bảng 2.8. Các thông số kỹ thuật máy bao phim công suất 25 kg/mẻ…………….49
Bảng 2.9. Điều kiện bảo quản và thời điểm lấy mẫu đánh giá độ ổn định ……..50
Bảng 2.10. Điều kiện khối phổ ………………………………………………………………50
Bảng 2.11. Cách chuẩn bị đường chuẩn trong huyết tương…………………………53ix
Bảng 2.12. Cách chuẩn bị mẫu LLOQ trong huyết tương …………………………..53
Bảng 2.13. Cách chuẩn bị mẫu kiểm tra trong huyết tương…………………………53
Bảng 2.14. Cách chuẩn bị mẫu pha loãng trong huyết tương ………………………54
Bảng 2.15. Cách chuẩn bị mẫu độ thích hợp của hệ thống………………………….54
Bảng 2.16. Trình tự dùng thuốc theo giai đoạn …………………………………………65
Bảng 3.1. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình định lượng quetiapin bằng phương
pháp UV…………………………………………………………………………………………….69
Bảng 3.2. Tóm tắt kết quả thẩm định quy trình định lượng quetiapin bằng phương
pháp HPLC ………………………………………………………………………………………..70
Bảng 3.3. Thông tin về thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg……………………..71
Bảng 3.4. Độ giải phóng dược chất của thuốc đối chiếu Seroquel XR 200 mg…71
Bảng 3.5. Động học giải phóng dược chất của thuốc đối chiếu theo các mô hình
…………………………………………………………………………………………………………72
Bảng 3.6. Thành phần các công thức F1 – F5……………………………………………77
Bảng 3.7. Các thông số kỹ thuật bào chế các công thức F1 – F5 ………………….78
Bảng 3.8. Độ giải phóng dược chất các công thức F1 – F5………………………….78
Bảng 3.9. Thành phần các công thức F6 – F8……………………………………………79
Bảng 3.10. Các thông số kỹ thuật bào chế công thức F6 – F8………………………80
Bảng 3.11. Độ giải phóng dược chất các công thức F6 – F8………………………..80
Bảng 3.12. Thành phần các công thức F9 – F11………………………………………..81
Bảng 3.13. Các thông số kỹ thuật bào chế các công thức F9 – F11……………….82
Bảng 3.14. Độ giải phóng dược chất các công thức F9 – F11………………………82
Bảng 3.15. Thành phần công thức cơ bản………………………………………………..83
Bảng 3.16. Thiết kế mô hình các công thức ……………………………………………..84x
Bảng 3.17. Mức khảo sát………………………………………………………………………84
Bảng 3.18. Các thông số kỹ thuật bào chế viên các công thức F12 – F24 ………85
Bảng 3.19. Kết quả thực nghiệm về bào chế và độ giải phóng dược chất các công
thức F12 – F24…………………………………………………………………………………….85
Bảng 3.20. Giá trị R2 hiệu chỉnh và R2 dự đoán của mô hình chọn lọc của công
thức…………………………………………………………………………………………………..86
Bảng 3.21. Thành phần công thức tối ưu F25 …………………………………………..90
Bảng 3.22. Kết quả thực nghiệm và dự đoán bởi phần mềm Design Expert v13..
…………………………………………………………………………………………………………90
Bảng 3.23. Động học giải phóng dược chất của công thức F25 theo các mô hình
…………………………………………………………………………………………………………91
Bảng 3.24. Các mức độ cứng khác nhau………………………………………………….92
Bảng 3.25. Độ giải phóng dược chất ở các mức độ cứng khác nhau …………….93
Bảng 3.26. Kết quả độ giải phóng dược chất viên nén bao phim F25 và thuốc đối
chiếu Seroquel XR ………………………………………………………………………………94
Bảng 3.27. Kết quả độ giải phóng dược chất lô 3.000 viên …………………………96
Bảng 3.28. Kết quả độ cứng và độ mài mòn của lô NC01…………………………101
Bảng 3.29. Kết quả độ đồng đều khối lượng lô NC01………………………………102
Bảng 3.30. Hàm lượng quetiapin lô NC01……………………………………………..102
Bảng 3.31. Độ giải phóng dược chất của lô NC01 …………………………………..103
Bảng 3.32. Công thức bào chế viên nén quetiapin giải phóng kéo dài lô 20.000
viên …………………………………………………………………………………………………103
Bảng 3.33. Các thông số kỹ thuật bào chế lô NC02 và NC03 ……………………106
Bảng 3.34. Hàm lượng thuốc nghiên cứu từ 2 lô NC02 và NC03 ………………107xi
Bảng 3.35. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu từ 2 lô NC02 và NC03
……………………………………………………………………………………………………….107
Bảng 3.36. Độ giải phóng dược chất của viên nén bao phim lô NC01, NC02, NC03
……………………………………………………………………………………………………….108
Bảng 3.37. Tiêu chuẩn độ giải phóng dược chất thuốc nghiên cứu …………….109
Bảng 3.38. Đánh giá theo tiêu chuẩn đã đề xuất thuốc nghiên cứu……………..110
Bảng 3.39. Thông tin 3 lô thuốc dùng để nghiên cứu độ ổn định ……………….111
Bảng 3.40. Tính chất và hàm lượng thuốc nghiên cứu trong điều kiện cấp tốc..
……………………………………………………………………………………………………….111
Bảng 3.41. Độ giải phóng dược chất thuốc nghiên cứu trong điều kiện cấp tốc.
……………………………………………………………………………………………………….112
Bảng 3.42. Tính chất và hàm lượng thuốc nghiên cứu trong điều kiện dài hạn
…………………………………………………………………………………………………….. ..112
Bảng 3.43. Độ giải phóng dược chất thuốc nghiên cứu điều kiện dài hạn ……113
Bảng 3.44. Các thông số của khối phổ để phát hiện quetiapin và chuẩn nội …114
Bảng 3.45. Độ đúng, chính xác của các mẫu thuộc các đường chuẩn………….116
Bảng 3.46. Xác định giới hạn định lượng dưới ……………………………………….117
Bảng 3.47. Kết quả thẩm định độ đúng, độ lặp lại trong ngày và khác ngày…118
Bảng 3.48. Kết quả khảo sát tỷ lệ thu hồi của quetiapin và IS……………………118
Bảng 3.49. Kết quả đánh giá sự ảnh hưởng của nền mẫu ………………………….119
Bảng 3.50. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của quetiapin trong huyết tương…120
Bảng 3.51. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH
1,2…………………………………………………………………………………………………..121
Bảng 3.52. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH
4,5…………………………………………………………………………………………………..12

Bảng 3.53. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH
6,8…………………………………………………………………………………………………..123
Bảng 3.54. Các thông số dược động học trung bình quetiapin của 14 người tình
nguyện dùng thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng đói……………….125
Bảng 3.55. Phân tích phương sai giá trị Cmax, AUC của thuốc nghiên cứu và thuốc
đối chiếu tình trạng đói……………………………………………………………………….125
Bảng 3.56. Số liệu so sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu
tình trạng đói…………………………………………………………………………………….126
Bảng 3.57. So sánh giá trị Tmax của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng
đói…………………………………………………………………………………………………..127
Bảng 3.58. Các thông số dược động học trung bình quetiapin của 14 người tình
nguyện dùng thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng no………………..129
Bảng 3.59. Phân tích phương sai giá trị Cmax, AUC của thuốc nghiên cứu và thuốc
đối chiếu trong tình trạng no………………………………………………………………..129
Bảng 3.60. Số liệu so sánh sinh khả dụng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu
tình trạng no ……………………………………………………………………………………..130
Bảng 3.61. So sánh giá trị Tmax của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu tình trạng
no……………………………………………………………………………………………………131xiii
Danh mục sơ đồ, các biểu đồ
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ bào chế viên nén quetiapin 200 mg giải phóng kéo dài ………….104
Biểu đồ 3.1. Độ giải phóng dược chất của thuốc đối chiếu Seroquel XR…………….72
Biểu đồ 3.2. Động học giải phóng dược chất thuốc đối chiếu Seroquel XR ………..72
Biểu đồ 3.3. Giản đồ quét nhiệt vi sai của lactose …………………………………………..74
Biểu đồ 3.4. Giản đồ quét nhiệt vi sai của lactose và quetiapin …………………………74
Biểu đồ 3.5. Giản đồ quét nhiệt vi sai của hydroxypropyl methyl cellulose ………..75
Biểu đồ 3.6. Giản đồ quét nhiệt vi sai của hydroxypropyl methyl cellulose và
quetiapin………………………………………………………………………………………………….75
Biểu đồ 3.7. Giản đồ quét nhiệt vi sai của quetiapin ……………………………………….76
Biểu đồ 3.8. Giản đồ quét nhiệt vi sai của quetiapin + các tá dược…………………….76
Biểu đồ 3.9. Độ giải phóng dược chất các công thức F1 – F5……………………………79
Biểu đồ 3.10. Độ giải phóng dược chất các công thức F6 – F8 ………………………….80
Biểu đồ 3.11. Độ giải phóng dược chất các công thức F9 – F11 ………………………..82
Biểu đồ 3.12. Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ
giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 1 giờ ……………………………………………..87
Biểu đồ 3.13. Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ
giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 6 giờ ……………………………………………..88
Biểu đồ 3.14. Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ
giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 12 giờ ……………………………………………88
Biểu đồ 3.15. Ảnh hưởng của sự phối hợp HPMC K4M và lactose phun sấy đến độ
giải phóng dược chất quetiapin thời điểm 20 giờ ……………………………………………89
Biểu đồ 3.16. Độ giải phóng dược chất của công thức F25 và Seroquel XR………..91
Biểu đồ 3.17. Động học giải phóng dược chất công thức tối ưu F25 ………………….91xiv
Biểu đồ 3.18. Độ giải phóng dược chất ở các mức độ cứng khác nhau……………….93
Biểu đồ 3.19. Độ giải phóng dược chất viên nén bao phim F25 và Seroquel XR….94
Biểu đồ 3.20. Phân bố kích thước hạt cốm lô NC01………………………………………..98
Biểu đồ 3.21. Biểu đồ kiểm soát khối lượng trung bình �̅ lô NC01 ……………………98
Biểu đồ 3.22. Biểu đồ kiểm soát độ lệch chuẩn s lô NC01……………………………….99
Biểu đồ 3.23. Biểu đồ kiểm soát khối lượng trung bình �̅ lô NC02 ……………………99
Biểu đồ 3.24. Biểu đồ kiểm soát độ lệch chuẩn s lô NC02……………………………..100
Biểu đồ 3.25. Biểu đồ kiểm soát khối lượng trung bình �̅ lô NC03 ………………….100
Biểu đồ 3.26. Biểu đồ kiểm soát độ lệch chuẩn s lô NC03……………………………..101
Biểu đồ 3.27. Độ giải phóng dược chất của viên nén bao phim lô NC01, NC02, NC03
…………………………………………………………………………………………………………….108
Biểu đồ 3.28. Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng……………………………………………115
Biểu đồ 3.29. Sắc ký đồ mẫu huyết tương tự tạo chứa chuẩn quetiapin (2,0 ng/mL)
và chuẩn nội (CBM) ………………………………………………………………………………..115
Biểu đồ 3.30. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH
1,2 ………………………………………………………………………………………………………..121
Biểu đồ 3.31. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH
4,5 ………………………………………………………………………………………………………..122
Biểu đồ 3.32. Độ giải phóng dược chất của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu ở pH
6,8 ………………………………………………………………………………………………………..123
Biểu đồ 3.33. Đường cong trung bình nồng độ quetiapin trong huyết tương của 14
người tình nguyện uống thuốc trong tình trạng đói ……………………………………….124
Biểu đồ 3.34. Đường cong trung bình nồng độ quetiapin trong huyết tương của 14
người tình nguyện uống thuốc trong tình trạng no ………………………………………..128xv
Danh mục các hình
Cấu trúc phân tử của quetiapin fumarat…………………………………………..3
Các dạng tồn tại của quetiapin……………………………………………………….4
Cấu trúc hệ thống khung trơ khuếch tán ………………………………………….8
Cấu trúc hệ thống khung hòa tan – bào mòn …………………………………..11
Cấu trúc phân tử của hydroxypropyl methyl cellulose ……………………..1

Nguồn: https://luanvanyhoc.com

Leave a Comment