NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN, LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG SƠ SINH
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN, LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG SƠ SINH.Đái tháo đường (ĐTĐ) sơ sinh là tình trạng tăng glucose máu xuất hiện trong 6 tháng đầu sau đẻ. Đây là bệnh lý bẩm sinh hiếm gặp với tỷ lệ mới mắc là 1/215000 – 1/500000 trẻ sơ sinh đẻ sống và khoảng 50% biểu hiện bệnh trong 4 tuần đầu sau đẻ. Diễn biến của bệnh có thể là tạm thời và đôi khi tái phát sau đó hoặc vĩnh viễn suốt đời. Nguyên nhân của ĐTĐ sơ sinh là do di truyền, đột biến các gen dẫn đến mất chức năng của tuyến tụy hay đảo tụy, giảm số lượng tế bào beta thứ phát, tăng phá huỷ tế bào beta hoặc rối loạn chức năng tế bào beta của tụy nội tiết gây giảm bài tiết insulin [1].
ĐTĐ ở giai đoạn sơ sinh thường biểu hiện triệu chứng kích thích, nôn, thở nhanh và mất nước. Các triệu chứng điển hình như đái nhiều, uống nhiềukhó nhận biết. Trẻ dễ được chẩn đoán nhầm là viêm dạ dày, nhiễm khuẩn hô hấp và nhiễm khuẩn huyết trước khi được chẩn đoán nhiễm toan xê tôn. Hơn nữa, tăng glucose máu có thể xuất hiện sau co giật do động kinh, các bệnh lý cấp tính gây sốt và nhiễm khuẩn thần kinh trung ương. Tương tự, xê tôn niệu có thể xuất hiện khi trẻ nôn nhiều hoặc nhịn đói kéo dài. Trẻ mắc ĐTĐ sơ sinh thường được chẩn đoán khi đã có biến chứng nhiễm toan xê tôn nặng.
Bệnh ĐTĐ sơ sinh nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời sẽ tử vong hoặc di chứng tâm thần kinh [2].
Nhờ những tiến bộ của sinh học phân tử mà các gen khi có đột biến gây
ĐTĐ sơ sinh đã được phát hiện. Nghiên cứu phân tử trong ĐTĐ sơ sinh có ý nghĩa quan trọng trong thực hành lâm sàng: giúp khẳng định chẩn đoán, quyết định phương pháp điều trị, tiên lượng bệnh đối với bệnh nhân cũng như các thành viên khác trong gia đình và tư vấn di truyền. Đặc biệt, phát hiện đượccác đột biến gen gây ĐTĐ sơ sinh đã làm thay đổi chiến lược điều trị [3]. Những bệnh nhân có đột biến gen ABCC8/KCNJ11 có thể điều trị bằng thuốc uống sulfonylurea thay thế cho tiêm insulin. Điều này góp phần cải thiện chất lượng sống, giảm đau, giảm gánh nặng tâm lý và giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân và gia đình. ĐTĐ sơ sinh tạm thời cần phải được theo dõi chặt chẽ, xác định thời điểm ngừng thuốc điều trị để tránh biến chứng hạ glucose máu,cũng như xác định thời điểm cần sử dụng thuốc điều trị khi bệnh tái phát.
Do đặc thù bệnh hiếm nên rất ít nghiên cứu trên thế giới được tiến hành trên số lượng bệnh nhân đủ lớn được theo dõi tại cùng một trung tâm. Hơn nữa, điều trị bệnh nhân gặp nhiều khó khăn trong kiểm soát glucose máu do đặc thù của lứa tuổi nhỏ. Ở Việt Nam, tại khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền, Bệnh viện Nhi Trung ương, từ năm 2000 đến nay có 39 bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ trước 6 tháng tuổi, 1 bệnh nhân được chẩn đoán khi 12 tháng tuổi chiếm tỷ lệ 9% trong tổng số 447 bệnh nhân ĐTĐ chẩn đoán trước 15 tuổi. Trong thực hành lâm sàng, kiểm soát glucose máu ở những bệnh nhân
nhỏ tuổi này vô cùng phức tạp, và xác định được liều insulin phù hợp là vô cùng khó khăn. Hơn nữa, cho đến nay chưa có nghiên cứu đầy đủ nào vềnguyên nhân ở mức độ phân tử, kiểu gen, kiểu hình và kết quả điều trị ở các
bệnh nhân Việt Nam mắc ĐTĐ sơ sinh. Xuất phát từ những lý do đó, nghiên cứu được tiến hành với các mục tiêu:
1. Xác định đột biến gen ở các bệnh nhân đái tháo đường sơ sinh.
2. Đối chiếu kiểu gen và kiểu hình của các thể đái tháo đường sơ sinh.
3. Đánh giá kết quả điều trị bệnh đái tháo đường sơ sinh
MỤC LỤC NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN, LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG SƠ SINH
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ……………………………………………………………………. 3
1.1. Thuật ngữ, danh pháp và phân loại đái tháo đƣờng sơ sinh …………… 3
1.2. Lịch sử nghiên cứu đái tháo đƣờng sơ sinh ……………………………………. 3
1.2.1. Lịch sử nghiên cứu trên thế giới ……………………………………………… 3
1.2.2. Lịch sử nghiên cứu đái tháo đường sơ sinh ở Việt Nam ……………… 5
1.3. Các gen gây ĐTĐ sơ sinh và cơ chế bệnh sinh ……………………………….. 5
1.3.1. Các gen gây ĐTĐ sơ sinh tạm thời và cơ chế bệnh sinh ……………. 5
1.3.2. Các gen gây ĐTĐ sơ sinh vĩnh viễn và cơ chế bệnh sinh ……………. 8
1.3.3. Một số hội chứng kết hợp với ĐTĐ sơ sinh vĩnh viễn: …………….. 12
1.4. Biểu hiện lâm sàng liên quan đến đột biến gen …………………………….. 13
1.4.1. Lâm sàng của đái tháo đường sơ sinh tạm thời ………………………… 13
1.4.2. Đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn…………………………………………… 17
1.5. Các phƣơng pháp điều trị ĐTĐ sơ sinh ……………………………………….. 24
1.5.1. Nguyên tắc điều trị ………………………………………………………………. 24
1.5.2. Các thuốc điều trị ………………………………………………………………… 24
1.5.3. Điều trị cụ thể ……………………………………………………………………… 28
1.6. Kết quả điều trị …………………………………………………………………………… 35
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ………… 39
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ………………………………………………………………….. 39
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu …………………………………………………………….. 39
2.3. Các chỉ số nghiên cứu …………………………………………………………………. 41
2.3.1. Đặc điểm nhân khẩu học ………………………………………………………. 41
2.3.2. Đặc điểm lâm sàng ………………………………………………………………. 41
2.3.3. Đặc điểm hoá sinh và di truyền phân tử ………………………………….. 41
2.3.4. Điều trị và đánh giá kết quả điều trị ……………………………………….. 41
2.4. Phƣơng pháp thu thập số liệu ……………………………………………………… 42
2.4.1. Phương pháp thu thập số liệu cho mục tiêu 1 ………………………….. 42
2.4.2. Phương pháp thu thập số liệu cho mục tiêu 2 ………………………….. 44
2.4.3. Phương pháp thu thập số liệu cho mục tiêu 3 ………………………….. 47
2.5. Xử lý số liệu ………………………………………………………………………………… 52
2.5.1. Cách mã hóa ……………………………………………………………………….. 52
2.5.2. Xử lý số liệu ……………………………………………………………………….. 52
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu …………………………………………………………… 53
Chƣơng 3. KẾT QUẢ………………………………………………………………………… 54
3.1. Phát hiện đột biến một số gen gây đái tháo đƣờng sơ sinh ……………. 54
3.1.1. Các thể ĐTĐ sơ sinh theo các đột biến gen …………………………….. 55
3.1.2. Đột biến gen ABCC8 ……………………………………………………………. 56
3.1.3. Đột biến gen KCNJ11 ………………………………………………………….. 59
3.1.4. Đột biến gen INS …………………………………………………………………. 60
3.1.5. Bất thường 6q24 ………………………………………………………………….. 61
3.1.6. Các đột biến gen trong các hội chứng hiếm gặp ………………………. 66
3.2. Đối chiếu kiểu gen và kiểu hình của các bệnh nhân ĐTĐ sơ sinh ….. 67
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng và sinh hóa của các thể ĐTĐ sơ sinh …………. 67
3.2.2. Mối liên quan giữa kiểu gen, thể lâm sàng và sinh hóa …………….. 67
3.3. Kết quả điều trị đái tháo đƣờng sơ sinh……………………………………….. 74
3.3.1. Phương pháp điều trị ……………………………………………………………. 74
3.3.2. Kết quả kiểm soát glucose …………………………………………………… 77
3.3.3. Kết quả phát triển tâm thần vận động …………………………………….. 80
3.3.4. Tác dụng không mong muốn khi điều trị ………………………………… 81
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ……………………………………………………………………… 82
4.1. Xác định đột biến gen ở bệnh nhân ĐTĐ sơ sinh …………………………. 82
4.1.1. Đột biến gen ABCC8 ……………………………………………………………. 84
4.1.2. Đột biến gen KCNJ11 ………………………………………………………….. 87
4.1.3. Đột biến gen INS …………………………………………………………………. 88
4.1.4. Đột biến trên nhiễm sắc thể số 6 ……………………………………………. 89
4.1.5. Đột biến gen trong các hội chứng hiếm gặp ……………………………. 92
4.2. Tƣơng quan giữa kiểu gen và kiểu hình của ĐTĐ sơ sinh …………….. 94
4.2.1. Đột biến gen và đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân khi chẩn đoán 94
4.2.2. Đột biến gen ABCC8 và biểu hiện lâm sàng ……………………………. 97
4.2.3. Đột biến gen KCNJ11 và biểu hiện lâm sàng ………………………… 100
4.2.4. Đột biến gen INS và biểu hiện lâm sàng ……………………………….. 102
4.2.5. Đột biến NST số 6 và biểu hiện lâm sàng ……………………………… 104
4.2.6. Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân do đột biến gen trong hội chứng
hiếm gặp ……………………………………………………………………………………. 107
4.3. Kết quả điều trị …………………………………………………………………………. 110
4.3.1. Phương pháp điều trị ………………………………………………………….. 112
4.3.2. Kết quả kiểm soát glucose máu ……………………………………………. 115
4.3.3. Kết quả phát triển tâm thần, vận động ………………………………….. 116
4.3.4. Tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng insulin hoặc
sulfonylureas ……………………………………………………………………………….. 117
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 119
KIẾN NGHỊ ……………………………………………………………………………………. 121
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ VỀ NỘI DUNG LIÊN
QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
VỀ NỘI DUNG LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
1. Ngoc Thi Bich Can, Dung Chi Vu,…Hoan Thi Nguyen et al. Molecular genetics in children with neonatal diabetes at Vietnam National Hospital of Pediatrics. Horm Res Paediatr 2013;80 (suppl 1). P2-d2-893. P278.
2. CTB Ngoc, VC Dung, …NT Hoan et al. Transient neonatal diabetes: a report of three cases. Pediatric Diabetes (2013) 14 (Suppl. 18). P223. Page 137. Travel award.
3. CTB Ngoc, VC Dung, S Flanagan & S Ellard. Neonatal diabetes in Wolcott-Rallison syndrome: a case report. Pediatric Diabetes (2013) 14(Suppl. 18). P226. Page 137.
4. Can Thi Bich Ngoc, Vu Chi Dung,…Nguyen Thi Hoan et al. Molecular genetics and management of Vienamese patients with neonatal diabetes mellitus: a case series report of 16 cases. The 3rdAsian Congress for Inherited Metabolic Diseases. The 55thAnnual Meeting of the JapaneseSociety for Inherited Metabolic Disease. Vol 29.2013. ISSN 0912-0122. ETO prize (oral presentation).
5. Ngoc Can Thi Bich, Dung Vu Chi,…Hoan Nguyen Thi. The Result of Sulphonylureas Treatment in Patients with Neonatal Diabetes Mellitus due to kcnj11/abcc8 gene mutations in Vietnam. Horm Res Paediatr
2014;82(suppl 1). P3-D3-728. P367.
6. Bich Ngoc Can Thi, Dung Vu Chi,…Hoan Nguyen Thi. Neonatal Diabetes Mellitus: Clinical Feature and Outcome. Horm Res Paediatr2015;84(suppl 1). P3-690. P357.
7. Ngoc Can Thi Bich, Dung Vu Chi, Thao Bui Phuong et al. Transient Neonatal Diabetes Mellitus in Hanoi,Vietnam: Clinical Feature and Outcome. Horm Res Paediatr 2016; 86(suppl 1). P1-P255. P225.
8. Ngoc Can Thi Bich, Dung Vu Chi, Thao Bui Phuong et al. IPEX Syndrome Caused by A Novel Mutation in Foxp3 Gene: A Case Report. Horm Res Paediatr 2016; 86(suppl 1). P2-P573. P353.
9. Can Thi Bich Ngoc, Vu Chi Dung,…Nguyen Thi Hoan. Phenotype, genotype of neonatal diabetes mellitus due to insulin gene mutation. International Journal of Pediatric Endocrinology, 2015 (Suppl 1): P12.
10. Ngoc Thi Bich Can, Dung Chi Vu,…Hoan Thi Nguyen. Neonatal diabetes mellitus: genotype, phenotype and outcome. Ann Transl Med 2015;3(S2)- Chen award (oral presentation).
11. Ngoc Thi Bich Can, Dung Chi Vu,…Hoan Thi Nguyễn. Genotype, phenotype of transient neonatal diabetes mellitus. Ann Transl Med 2015;3(S2).
12. Cấn Thị Bích Ngọc và cs. Đột biến gen ABCC8, KCNJ11, INS và ZFP57ở các bệnh nhân tiểu đường sơ sinh. Tạp chí Nhi khoa, tập 3, số 3 &4, 2010, tr286-291
13. Cấn Thị Bích Ngọc và cs. Nhân một trường hợp đái đường do đột biến gen Kir6.2 điều trị thành công với glibenclamide thay thế cho insulin. Tạp chí Y học Việt Nam, tập 397, số đặc biệt, 2012, tr 405 – 411.
14. Cấn Thị Bích Ngọc và cs. Kết quả điều trị bệnh nhân đái tháo đường sơ sinh do đột biến gen KCNJ11 và ABCC8 bằng sulfonylureas. Tạp chí Nghiên cứu Y học, tập 89, số 4, 2014, tr 23-31.
15. Cấn Thị Bích Ngọc và cs. Đái tháo đường sơ sinh: di truyền phân tử và kết quả điều trị. Tạp chí Y học Thực hành, số 945, 2014, trang 203-207, tên bài.
16. Cấn Thị Bích Ngọc và cs. Đái tháo đường sơ sinh tạm thời: biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả điều trị. Tạp chí Nhi khoa, tập 9, số 1, 2016, tr.59-65
Nguồn: https://luanvanyhoc.com