Nghiên cứu thay đổi một số cytokine và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến mụn mủ bằng acitretin

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu thay đổi một số cytokine và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến mụn mủ bằng acitretin.Bệnh vảy nến là bệnh da mạn tính, tiến triển thất thường, gặp ở mọi lứa tuổi, mọi giới, mọi chủng tộc, khắp các châu lục. Bệnh chiếm khoảng 1-3% dân số thế giới tùy theo các quốc gia, chủng tộc [1], [2]. Ở Việt Nam, theo số liệu thống kê tại Bệnh viện Da liễu Trung ương năm 2010, bệnh nhân vảy nến chiếm khoảng 2,2% tổng số bệnh nhân đến khám bệnh [3]. Vảy nến được chia thành 2 thể lâm sàng khác nhau: vảy nến thể thông thường, vảy nến đặc biệt: vảy nến thể mủ, viêm khớp vảy nến, vảy nến thể đỏ da toàn thân.

Vảy nến thể mủ là một thể lâm sàng đặc biệt và ít gặp của vảy nến [1], [2], [4]. Bệnh vảy nến mụn mủ được Von Zumbusch mô tả lần đầu năm 1910, đến nay có nhiều báo cáo ca bệnh nhưng chỉ có vài nghiên cứu có quy mô lớn về vảy nến mụn mủ [4]. Ở Nhật Bản, theo thống kê năm 1996, tỷ lệ vảy nến mụn mủ khoảng 7,46/1.000.000 dân [5]. Theo Takahashi và cộng sự, năm 2011, bệnh ảnh hưởng đến 1,3% bệnh nhân vảy nến [6]. Ở Việt Nam, vảy nến mụn mủ chiếm 1,66% tổng số bệnh nhân vảy nến tại khoa khám bệnh và 14,63% bệnh nhân vảy nến điều trị nội trú tại Bệnh viện Da liễu Trung ương [7]. Bệnh có thể tiên phát tự nhiên hoặc có thể gặp ở những bệnh nhân vảy nến thông thường sau một thời gian điều trị bệnh chuyển sang vảy nến mụn mủ [1].
Sinh bệnh học bệnh vảy nến nói chung và vảy nến mụn mủ vẫn còn nhiều vấn đề chưa rõ, các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng trong huyết thanh bệnh nhân vảy nến có sự ra tăng ý nghĩa các cytokine như IL-2, IL-6, IL-8, IL-
12, IL-17, IL-23… so với người bình thường và hiện nay người ta cho rằng chính các cytokine này tạo ra và duy trì các tổn thương trong bệnh vảy nến. Các cytokine này cũng tăng cao ở những bệnh nhân vảy nến mức độ nặng so với mức độ nhẹ và trung bình [2], [8], [9]. Các nhà khoa học cũng khuyến cáo có thể sử dụng các cytokine này như những marker theo dõi hữu ích bệnh nhân vảy nến2 trong quá trình điều trị [10]. Nhiều nghiên cứu gần đây tập trung vào IL-36 Và IL-1 để giải thích về cơ chế bệnh sinh của vảy nến mụn mủ, còn các cytokine khác như IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, INF-γ có liên quan đến vảy nến mụn mủ không?
Điều trị vảy nến mụn mủ nói riêng còn nhiều nan giải, bệnh chưa điều trị khỏi mà chủ yếu điều trị để nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh, tránh các biến chứng. Acitretin, một retinoid tổng hợp, là chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý của etretinate. Thuốc có tác dụng làm mụn mủ xẹp và khô nhanh trong vòng 48 giờ, nhanh chóng hết mụn mủ [6], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]. Acitretin là thuốc được lựa chọn đầu tiên trong điều trị vảy nến mụn mủ (nếu không có chống chỉ định).
Trên thế giới, có nhiều công trình nghiên cứu về các lĩnh vực khác nhau của bệnh vảy nến như lâm sàng, xác định một số thay đổi miễn dịch trong máu và tại mô tổn thương của vảy nến. Ở Việt Nam, các nghiên cứu hầu hết tập trung vào vảy nến thể thông thường, với vảy nến mụn mủ các nghiên cứu còn hạn chế. Chưa có nghiên cứu nào xác định mối liên quan của các cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, INF-γ) ở bệnh nhân trước và sau điều trị bằng thuốc toàn thân cũng như mối liên hệ lâm sàng và nồng độ các cytokine này.
Xuất phát từ những lí do trên chúng tôi tiến hành đề tài: ”Nghiên cứu thay đổi một số cytokine và hiệu quả điều trị bệnh vảy nến mụn mủ bằng acitretin”.
Mục tiêu:
1. Khảo sát một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến mụn mủ.
2. Xác định mối liên quan của một số cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-α, INF-γ) với đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến mụn mủ trước và sau điều trị.
3. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh vảy nến mụn mủ bằng acitretin

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC VÀ KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ ……………………………………………………………………………………………… 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………………………. 3
1.1. Bệnh vảy nến mụn mủ……………………………………………………………………………… 3
1.1.1. Tình hình bệnh vảy nến mụn mủ ……………………………………………………………. 3
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh vảy nến mụn mủ …………………………………………………. 4
1.1.3. Đặc điểm lâm sàng ………………………………………………………………………………15
1.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng ……………………………………………………………………….. 22
1.1.5. Điều trị vảy nến mụn mủ……………………………………………………………………… 23
1.2. Các cytokine liên quan trong sinh bệnh học bệnh vảy nến mụn mủ. …………….. 29
1.2.1. Interferon-γ (INF-γ) ……………………………………………………………………………. 30
1.2.2. Yếu tố hoại tử khối u (TNF-α: necrosis factor-α) ……………………………………. 30
1.2.3. Interleukin- 17 (IL-17) ………………………………………………………………………… 31
1.2.4. Interleukin -22 (IL-22) ………………………………………………………………………… 31
1.2.5. Interleukin- 1 (IL-1) ……………………………………………………………………………. 32
1.2.6. Interleukin- 2 (IL-2) ……………………………………………………………………………. 32
1.2.7. Interleukin- 4 (IL-4) ……………………………………………………………………………. 33
1.2.8. Interleukin- 6 (IL-6) ……………………………………………………………………………. 33
1.2.9. Interleukin-8 (IL-8) …………………………………………………………………………….. 33
1.2.10. Interleukin- 11 (IL-10) ………………………………………………………………………. 34
1.2.11. Interleukin- 12 (IL-12) ………………………………………………………………………. 34
1.3. Vai trò của acitretin trong điều trị vảy nến mụn mủ toàn thân ………………………….. 35
1.3.1. Đặc tính dược động học ………………………………………………………………………. 35
1.3.2. Cơ chế tác dụng của acitretin ……………………………………………………………….. 351.3.3. Tác dụng không mong muốn ……………………………………………………………….. 37
1.4. Các nghiên cứu về điều trị vảy nến mụn mủ bằng retinoid …………………………. 38
1.4.1. Các nghiên cứu trên thế giới ………………………………………………………………… 38
1.4.2. Các nghiên cứu về vảy nến mụn mủ ở Việt Nam ……………………………………. 39
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ………………….. 40
2.1. Đối tượng và chất liệu nghiên cứu …………………………………………………………… 40
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………………….. 40
Nhóm nghiên cứu (NNC) ……………………………………………………………………………… 40
2.1.2. Chất liệu nghiên cứu …………………………………………………………………………… 41
2.2. Phương pháp nghiên cứu ………………………………………………………………………… 42
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………………………….. 42
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu …………………………………………………………………………….. 43
2.3. Các bước tiến hành ………………………………………………………………………………… 43
2.3.1. Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng trong bệnh vảy nến mụn
mủ……………………………………………………………………………………………………………… 43
2.3.2. Xác định mối liên quan của một số cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10,
IL-17, TNF-α và INF-γ) với đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến mụn mủ toàn thân
trước và sau điều trị……………………………………………………………………………………… 44
2.3.3. Nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh vảy nến mụn mủ bằng acitretin …………… 44
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………………………………………… 55
3.1. Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến mụn mủ …………….. 55
3.1.1. Một số yếu tố liên quan ……………………………………………………………………….. 55
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng ………………………………………………………………………………61
3.2. Mối liên quan của một số cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-
α, INF-γ) với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước và
sau điều trị ………………………………………………………………………………………………….. 64
3.2.1. Đặc điểm của nhóm nghiên cứu và nhóm đối chứng ……………………………….. 643.2.2. Mối liên quan của một số cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17,
TNF-α, INF-γ) với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước
điều trị bằng acitretin …………………………………………………………………………………… 65
3.2.3. Mối liên quan của một số cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17,
TNF-α, INF-γ) với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân sau
điều trị bằng acitretin …………………………………………………………………………………… 79
3.3. Kết quả điều trị……………………………………………………………………………………… 83
3.3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………… 83
3.3.2. Kết quả điều trị…………………………………………………………………………………… 83
3.3.3. Kết quả tác dụng không mong muốn …………………………………………………….. 87
Chương 4 . BÀN LUẬN ……………………………………………………………………………… 88
4.1. Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến mụn mủ …………….. 88
4.1.1. Một số yếu tố liên quan ……………………………………………………………………….. 88
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng vảy nến mụn mủ …………………………………………………….. 98
4.2. Mối liên quan của một số cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNF-
α, INF-γ) với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước và
sau điều trị ………………………………………………………………………………………………… 100
4.2.1. Mối liên quan của một số cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17,
TNF-α, INF-γ) với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân
trước điều trị bằng acitretin …………………………………………………………………………. 101
4.2.2. Mối liên quan của một số cytokine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17,
TNF-α, INF-γ) với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân sau
điều trị bằng acitretin …………………………………………………………………………………. 116
4.3. Hiệu quả điều trị vảy nến mụn mủ toàn thân bằng acitretin ………………………. 119
4.3.1. Kết quả điều trị…………………………………………………………………………………. 119
4.3.2. Kết quả tác dụng không mong muốn …………………………………………………… 122
KẾT LUẬN ……………………………………………………………………………………………… 123
KIẾN NGHỊ…………………………………………………………………………………………….. 12

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Điểm đánh giá mức độ nặng của các triệu chứng da …………………. 49
Bảng 2.2. Điểm đánh giá mức độ nặng của bệnh ……………………………………. 49
Bảng 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi bệnh nhân vảy nến mụn mủ ……………….. 56
Bảng 3.2. Phân bố về tuổi khởi phát của bệnh nhân vảy nến mụn mủ……….. 57
Bảng 3.3. Phân bố trị số trung bình tuổi hiện tại, tuổi khởi phát mụn mủ và
thời gian bị bệnh vảy nến mụn mủ ……………………………………….. 58
Bảng 3.4. Các yếu tố liên quan đến khởi phát vảy nến mụn mủ sau VNTT .. 59
Bảng 3.5. Vảy nến mụn mủ có yếu tố gia đình ……………………………………….. 60
Bảng 3.6. Bệnh kết hợp gặp trong bệnh vảy nến ……………………………………. 60
Bảng 3.7. Phân bố theo giai đoạn bệnh ………………………………………………….. 61
Bảng 3.8. Triệu chứng cơ năng ở VNMM hoạt động ………………………………. 61
Bảng 3.9. Các loại thương tổn cơ bản ở VNMM hoạt động ……………………… 62
Bảng 3.10. Vị trí phân bố thương tổn ……………………………………………………. 62
Bảng 3.11. Các thể lâm sàng vảy nến mụn mủ……………………………………….. 63
Bảng 3.12. Phân bố thể lâm sàng vảy nến mụn mủ giai đoạn hoạt động ……. 63
Bảng 3.13. Đặc điểm của hai nhóm NNC và NĐC …………………………………. 64
Bảng 3.14. So sánh nồng độ các cytokine ở bệnh nhân VNMM toàn thân
trước điều trị bằng acitretin với người khỏe mạnh (NĐC) ……….. 65
Bảng 3.15. Nồng độ các cytokine theo giới tính ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ
trước điều trị bằng acitretin ………………………………………………….. 66
Bảng 3.16. Nồng độ các cytokine ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ có tiền sử vảy
nến (Pso+GGP) và không có tiền sử vảy nến (Pso-GGP) …………. 67
Bảng 3.17. Nồng độ các cytokine theo nhóm tuối khởi phát …………………….. 69
Bảng 3.18. Nồng độ các cytokine theo nhóm tuổi …………………………………… 70
Bảng 3.19. Nồng độ các cytokine theo nhóm tuối ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ
có tiền sử vảy nến thông thường và không có tiền sử vảy nến …….. 71Bảng 3.20. Nồng độ các cytokine theo mức độ bệnh ở bệnh nhân vảy nến mụn
mủ toàn thân có tiền sử vảy nến thông thường và không có tiền sử
vảy nến ……………………………………………………………………………… 72
Bảng 3.21. Nồng độ các cytokine theo mức độ bệnh ở bệnh nhân vảy nến mụn
mủ trước điều trị bằng acitretin ……………………………………………. 73
Bảng 3.22 Tương quan giữa nồng độ cytokin IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10,
IL-17, TNF-α và INF-γ ở bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân
trước điều trị bằng acitretin ………………………………………………….. 78
Bảng 3.23. So sánh nồng độ các cytokine trước và sau điều trị acitretin ……. 79
Bảng 3.24. So sánh nồng độ các cytokine ở bệnh nhân VNMM toàn thân sau
điều trị bằng acitretin (NNC) với người khỏe mạnh (NĐC) …….. 80
Bảng 3.25. Kết quả nồng độ các cytokine theo giới tính ở bệnh nhân vảy nến
mụn mủ toàn thân sau điều trị bằng acitretin ………………………….. 81
Bảng 3.26. Nồng độ các cytokine theo mức độ bệnh ở bệnh nhân vảy nến mụn
mủ toàn thân sau điều trị……………………………………………………… 82
Bảng 3.27. Đặc điểm của nhóm nghiên cứu (NNC) ………………………………… 83
Bảng 3.28. Kết quả điều trị theo tiền sử bệnh vảy nến thông thường …………. 85
Bảng 3.29. Sự thay đổi của các xét nghiệm trước sau điều trị…………………… 87
Bảng 3.30. Các tác dụng không mong muốn ………………………………………….. 87DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố theo giới ……………………………………………………………… 55
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm khởi phát của vảy nến mụn mủ ……………………………. 57
Biểu đồ 3.3. Tương quan giữa nồng độ cytokin IL-2 với số lượng bạch cầu ở bệnh
nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước điều trị bằng acitretin………. 74
Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa nồng độ cytokin IL-4, với số lượng bạch cầu ở bệnh
nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước điều trị bằng acitretin ……….. 74
Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa nồng độ cytokin IL-6 với số lượng bạch cầu ở bệnh
nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước điều trị bằng acitretin………. 75
Biểu đồ 3.6. Tương quan giữa nồng độ cytokin IL-8 với số lượng bạch cầu ở bệnh
nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước điều trị bằng acitretin………. 75
Biểu đồ 3.7. Tương quan giữa nồng độ cytokin IL-10 với số lượng bạch cầu ở bệnh
nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước điều trị bằng acitretin ……….. 76
Biểu đồ 3.8. Tương quan giữa nồng độ cytokin IL-17 với số lượng bạch cầu ở bệnh
nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước điều trị bằng acitretin ……….. 76
Biểu đồ 3.9. Tương quan giữa nồng độ cytokin INF-γ với số lượng bạch cầu ở bệnh
nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước điều trị bằng acitretin ……….. 77
Biểu đồ 3.10. Tương quan giữa nồng độ cytokin TNF-α với số lượng bạch cầu ở
bệnh nhân vảy nến mụn mủ toàn thân trước điều trị bằng acitretin .. 77
Biểu đồ 3.11. Kết quả điều trị chung …………………………………………………….. 83
Biểu đồ 3.12. Kết quả điều trị theo mức độ bệnh ……………………………………. 84
Biểu đồ 3.13. Kết quả điều trị theo giới tính …………………………………………… 84
Biểu đồ 3.14. Kết quả điều trị theo nhóm tuổi ………………………………………… 85
Biểu đồ 3.15. Kết quả điều trị theo thời gian điều trị ………………………………. 8