Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu và bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài

Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu và bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài.Amantadin là hợp chất được công bố có tác dụng ức chế virus cúm từ năm 1964trên phôi gà và chuột do có khả năng cản trở virus xâm nhập vào tế bào chủ [1]. Các kết quả nghiên cứu trong những năm tiếp theo đã cho thấy hợp chất này có khả năng ức chế các chủng virus cúm A khác nhau trên thực nghiệm và trên lâm sàng[2],[3],[4],[5]. Do có khả năng ức chế kênh M2 của virus cúm, nên amantadin được sử dụng để phòng và điều trị bệnh do virus, đặc biệt là virus cúm A. 
Hiện nay, ngoài sử dụng trong bệnh cúm A, thuốccòn được sử dụng nhiều trong điều trị bệnh Parkinson cả khi dùng đơn lẻ và dùng phối hợp với levodopa vì có khả năng cải thiện các rối loạn vận động gây ra bởi levodopa[6]. Ngoài ra, amantadin còn được dùng trong điều trị một số bệnh khác như: herpes, bệnh Creutzfeldt-Jakob,…[7],[8].

Các dạng thuốc của amantadin trên thị trường chủ yếu là dạng bào chế quy ước mà trong điều trị bệnh Parkinson thường phải uống hai hoặc nhiều lần trong một ngày, gây khó khăn cho người cao tuổi. Sử dụng amantadin giải phóng nhanh gặp phải hạn chế là nồng độ thuốc cao thường gây ra các tác dụng không mong muốn như chóng mặt, nhầm lẫn, ảo giác, mất ngủ và ác mộng [9]. Do đó, mục đích chính của việc bào chế dạng thuốc amantadin giải phóng kéo dài (GPKD) là để tránh các tác dụng không mong muốn phụ thuộc liều như trên. Các biệt dược bào chế quy ướcchứa amantadin như: Symetrel, Endantadine, Innoprax-5, Fei Ke, Hao Wa Wa,…Biệt dược GPKD chứa amantadin như: viên nang Gocovri, viên nén Osmolex ER. 
Hiện nay, tuy thuốc đã được sản xuất ở nhiều nước nhưng các phản ứng tổng hợp amantadinvẫn còn phảithực hiện trong điều kiện phản ứng phức tạp[10],[11], hoặc quy trình phải sử dụng các nguyên liệu độc hại, đắt tiền, ít phổ biến [12],[13],[14], hoặc phải trải qua nhiều bước trung gian [15]… Vì vậy, để xây dựng được quy trình tổng hợp hiệu quả với hiệu suất cao, chủ động nguồn nguyên liệu để sản xuất thuốc ứng dụng trong điều trị bệnh Parkinson trong nước, đề tài luận án“Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu và bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài” được tiến hành với các mục tiêu đặt ra như sau:
1.    Xây dựng đượcquy trình tổng hợp amantadin hydroclorid quy mô 200 g/mẻ đạt tiêu chuẩn USP 37.
2.    Bước đầunghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén amantadin hydroclorid200 mg giải phóng kéo dài  trong 12 giờ từ nguyên liệu tổng hợp được.

MụC LụC Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu và bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt và ký hiệu trong luận án
Danh mục bảng
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ    1

Chương 1. TỔNG QUAN    3
1.1. Tổng quan về amantadin hydroclorid

1.1.1. Tính chất lý, hóa học của amantadin hydroclorid
3

1.1.2. Tác dụng dược lý
5

1.2. Tổng quan về các phương pháp tổng hợp amantadin hydroclorid
10

1.2.1. Các phương pháp tổng hợp đi từ adamantan
10

1.2.2. Các phương pháp tổng hợp đi từ dẫn xuất adamantyl halogenid
17

1.2.3. Các phương pháp tổng hợp đi từ các nguyên liệu khác
19

1.2.4. Lựa chọn phương pháp tổng hợp
28

1.3. Một số dạng bào chế amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
29

1.3.1. Dạng bào chế amantadin hydroclorid theo cơ chế bao giải phóng kéo dài
29

1.3.2. Dạng cốt thân nước giải phóng kéo dài
33

1.3.3. Dạng bào chế amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu
37

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    40
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu
40

2.1.1. Nguyên vật liệu
40

2.1.2. Thiết bị và dụng cụ
42

2.2. Phương pháp nghiên cứu
43

2.2.1. Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid quy mô 200 g/mẻ
43

2.2.2. Nghiên cứu kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn USP 37 và đánh giá độ ổn định của nguyên liệu amantadin hydroclorid
54

2.2.3. Phương pháp bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
57

2.2.4. Phương pháp xử lý số liệu
62

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    63
3.1. Kết quả nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid quy mô 200 g/mẻ
63

3.1.1. Kết quả khảo sát, cải tiến quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril, có sử dụng acid nitric, qua ba giai đoạn trên cơ sở công bố của Moiseev I.K.
63

3.1.2. Kết quả nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril, có sử dụng acid nitric, qua hai giai đoạn
82

3.1.3. Kết quả nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril, có sử dụng acid sulfuric, qua hai bước phản ứng
96

3.1.4. Kết quả nâng cấp quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid quy mô phòng thí nghiệm 200 g/mẻ
101

3.2. Kết quả kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn USP 37 và đánh giá độ ổn định của nguyên liệu amantadin hydroclorid
106

3.2.1. Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu amantadin hydroclorid theo tiêu chuẩn USP 37
106

3.2.2. Kết quả đánh giá độ ổn định nguyên liệu amantadin hydroclorid
107

3.3. Kết quả nghiên cứu bước đầu bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
111

3.3.1. Kết quả xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng amantadin hydroclorid
111

3.3.2. Kết quả xây dựng thành phần công thức viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
112

3.3.3. Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
122

Chương 4. BÀN LUẬN    125
4.1. Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid 200 g/mẻ
125

4.1.1. Lựa chọn tổng hợp amantadin hydroclorid dựa trên phương pháp của Moiseev I.K. và cộng sự
125

4.1.2. Cải tiến quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril, có sử dụng acid nitric, qua ba giai đoạn trên cơ sở công bố của Moiseev I.K.
127

4.1.3. Tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril, có sử dụng acid nitric, qua hai giai đoạn
132

4.1.4. Tổng hợp amantadin hydroclorid từ adamantan, acetonitril, có sử dụng acid sulfuric, qua hai giai đoạn
135

4.1.5. Nhận diện, xác định cấu trúc các hợp chất trung gian và sản phẩm amantadin hydroclorid
136

4.1.6. Nâng cấp quy trình tổng hợp amantadin hydroclorid quy mô 200 g/mẻ
140

4.2. Kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn USP 37 và đánh giá độ ổn định của amantadin hydroclorid
141

4.3. Bước đầu bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
142

4.3.1. Lựa chọn dạng bào chế và hàm lượng viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài 200 mg
142

4.3.2. Định lượng amantadin hydroclorid trong nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài
143

4.3.3. Xây dựng và tối ưu hóa công thức bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
144

4.3.4. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài
146

KẾT LUẬN
148

KIẾN NGHỊ
150

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN  

TÀI LIỆU THAM KHẢO  

PHỤ LỤC 

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
1.    Phan Đình Châu, Nguyễn Văn Thịnh, Nguyễn Thị Hồng Thắm, Trần Thị Hiện, Vũ Bình Dương (2015). Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất của adamantan. Phần I: Nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid. Tạp chí Dược học, 55(476):36-40.
2.    Nguyễn Văn Thịnh, Vũ Thị Thanh Hằng, Nguyễn Phương Dung, Vũ Bình Dương, Phan Đình Châu (2016). Nghiên cứu định lượng amantadin hydroclorid bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến. Tạp chí Y Dược học Quân sự, 41(Số chuyên đề Dược):74-79.
3.    Nguyen Van Thinh, Pham Van Hien, Dang Tuan Anh, Vu Binh Duong, Phan Dinh Chau (2017). Simple preparation of amantadinehydrochloride from adamantane. Journal of Military Pharmaco-medicine, 42(7):11-15.
4.    Duong Binh Vu, Thinh Van Nguyen, Son Trung Le, Chau Dinh Phan (2017). An Improved Synthesis of Amantadine Hydrochloride. Organic Process Research & Development, 21:1758-1760.DOI:10.1021/acs.oprd.7b00242
5.    Nguyễn Văn Thịnh, Vũ Thị Thanh Hằng, Nguyễn Thị Lộc, Phan Đình Châu, Vũ Bình Dương (2017). Nghiên cứu bào chế viên nén amantadin hydroclorid giải phóng kéo dài với hệ cốt tá dược thân nước. Tạp chí Dược học, 57(500):81-85.
6.    Thinh Van Nguyen, Hien Pham Van, Duong Binh Vu, Anh Tuan Dang, Vu Khac Tran, Chau Dinh Phan (2018). Microwave method for the synthesis of amantadinehydrochloride. Chiang Mai Journal of Science, 45(6):2482-2486.http://it.science.cmu.ac.th/ejournal/.