Bệnh Mucopolysaccharidosis Iva: Tương quan giữa kiểu Gen và kiểu hình

Báo cáo nhằm xác định đặc đểm các đột biến của gen GALNS, tìm hiểu mối tương quan giữa chức năng protein đột biến, kiểu gen, kiểu hình và nồng độ KS trong máu và nước tiểu của bệnh nhân mắc bệnh Morquio A. Đối tượng: 5 bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh Morquio A, trong đó 2 bệnh nhân thể nặng và 3 bệnh nhân thể nhẹ hơn.

Phương pháp: Sàng lọc đột biến của gen GALNS bằng kỹ thuật PCR; giẩi trình tự trực tiếp gen GALNS. Hoạt độ enzym GALNS được đo bạch cầu máu ngoại vi và fibroblast. Sử dụng kỹ thuật “high sensitive ELISA” để đo nồng độ KS trong máu và nước tiểu. Kết quả: Các bệnh nhân mắc thể nặng không có hoạt độ enzyme GALNS và các bệnh nhân mắc thể nhẹ hơn có hoạt độ enzym GALNS còn 4,7 đến 8,7% so với bình thường. Một đột biến mất đoạn mới (c.405_422+1del19) và một đột biến cắt nối mới (c. 320-1G > T) được phát hiện. 7 đột biến khác nhau được phát hiện ở 5 bệnh nhân. 5 đột biến kết hợp với thể lâm sàng nặng và 1 đột biến kết hợp với thể lâm sàng nhẹ hơn. Các đột biến đều phù hợp với kiểu hình. Nồng độ KS trong máu và nước tiểu của bệnh nhân Morquio A cao hơn so với người bình thường và tăng cao hơn ở thể lâm sàng nặng so với thể nhẹ. Kết luận: Kết hợp việc phân tích đột biến gen, chức năng enzym với đánh giá lâm sàng và nồng độ KS sẽ giúp dự đoán mức độ nặng của bệnh và để đánh giá kết quẩ điều trị bằng liệu pháp thay thế enzym và gen trị liệu trong tương lai.

Bệnh Morquio A hay là Mucopolysaccharidosis (MPS) IVA là một bệnh ứ đọng thể tiêu bào (lysosomal storage disorder) đặc trưng bởi sự thiếu hụt hoạt độ enzym N-acetyl galactosamine 6-sulfate sulfatase (GALNS). Tỷ lệ mới mắc khoảng 1/200 000 trẻ đẻ sống. Thiếu hụt hoạt độ enzym GALNS dẫn đến sự tích tụ glycosaminoglycan (GAG), cụ thể là keratan sulfate (KS) và chondroitin 6-sulfate (C6S) ở thể tiêu bào khắp cơ thể, đặc biệt là ở mô sụn và củng mạc mắt [7]. Triệu chứng chính của bệnh là loạn sản xương nặng bao gồm: lùn, cứng và xoay ngoài của khớp gối, lồng ngực dô, tổn thương các đốt sống có thể gây di lệch đốt sống. Các triệu chứng khác bao gồm: dây chằng lỏng lẻo, đục củng mạc, gan lách to, bộ mặt thô, giảm thính lực và tổn thương van tim.

Bệnh nhân Morquio A không có tổn thương thần kinh trung ương nên phát triển tinh thần bình thường [1,2]. Việc hiểu biết mối tương quan giữa kiểu gen, kiểu hình, chức năng enzyme và marker sinh học có vai trò rất quan trọng giúp chẩn đoán sớm, chính xác nhằm mục đích điều trị sớm [3,4,5,7]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi giả thiết rằng bệnh nhân Morquio A thể nặng sẽ có hoạt độ enzyme thấp, các đột biến của gen GALNS gây tổn thương cấu trúc ba chiều hoặc tổn thương trung tâm hoạt động của phân tử protein, và sẽ có nồng độ KS trong huyết thanh và nước tiểu tăng cao hơn. Các bệnh nhân Morquio A thể nhẹ hơn sẽ có hoạt độ enzyme GALNS cao hơn, các đột biến ít gây tổn thương cấu trúc bốn chiều của protein hơn và không gây tổn thương trung tâm hoạt động và sẽ có mức độ tăng nhẹ hơn của KS trong huyết thanh và nước tiểu. Để trả lời cho các giả thiết trên, nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu:

1.    Tìm hiểu đặc điểm các đột biến của gen GALNS ở các bệnh nhân Morquio A.

2.    Tìm hiểu mối tương quan giữa kiểu hình, kiểu gen, chức năng enzyme, và nồng độ KS trong huyết thanh và nước tiểu của các bệnh