Bước đầu đánh giá hiệu quả của ibuprofen đường uống trong điều trị bệnh còn ống động mạch ở trẻ sơ sinh non tháng, suy hô hấp.

Còn ống động mạch (CÔĐM) là biến chứng hay gặp ở trẻ sơ sinh non tháng, làm tăng nguy cơ xuất huyết trong não thất, viêm ruột hoại tử, bệnh phổi mãn và tử vong. Ibuprofen đường tĩnh mạch bắt đầu được sử dụng điều trị đóng ÔĐM từ năm 2000, đã được chứng minh hiệu quả đóng ống động mạch. Tuy nhiên dạng thuốc đường tĩnh mạch rất đắt tiền và hiện không lưu hành trên thị trường Việt nam, vì vậy nếu Ibuprofen dùng đường uống có cùng hiệu quả và độ an toàn thì sẽ đem lại lợi ích rất lớn so với đường tĩnh mạch.
Mục tiêu: 1. Nghiên cứu hiệu quả của Ibuprofen đường uống trong điều trị đóng ống động mạch ở trẻ sơ sinh non tháng với hội chứng suy hô hấp. 2. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh CÔĐM ở trẻ sơ sin non tháng.
Phương pháp nghiên cứu: 32 trẻ sinh non (tuổi thai: 30.1 ± 1.47 [27-34 tuần]; cân nặng: 1606 ± 268 [1000-2000 g], tuổi đời 78,6 ± 54 giờ [24 giờ – 9 ngày] với đường kính ÔĐM: 2,16 ± 0,56 [1,35
–    3,1mm/kg cân nặng cơ thể] và hội chứng suy hô hấp) được nghiên cứu tiến cứu tại khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi trung ương. Trẻ được điều trị bằng Ibuprofen đường uống với liều đầu 10 mg/kg cân nặng cơ thể và 5 mg/kg ở 2 liều sau, khoảng cách giữa 2 liều là 24 giờ, lần điều trị 2 được chỉ định với liều tương tự nếu thất bại đóng ÔĐM sau lần điều trị 1. Tỉ lệ đóng ÔĐM, dấu hiệu lâm sàng, biến chứng được theo dõi hàng ngày.
Kết quả: Dấu hiệu lâm sàng của CÔĐM ở trẻ sinh non rất ngèo nàn so với siêu âm Doppler tim, chỉ 69% có tiếng thổi, 47% có mạch nẩy. ÔĐM đóng hoàn toàn 22 trẻ (68,6%), ÔĐM không đóng sau 6 liều Ibuprofen: 8 trẻ (25,1%), tái mở ống sau khi đóng ÔĐM 2 trẻ (6,3%). 7 trẻ đóng ống sau 1 liều Ibuprofen, 9 trẻ với 2 liều, 4 trẻ với 3 liều và 4 trẻ với trên 4 liều Ibuprofen. Tỉ lệ sống, ra viện là 81.2% (26 of 32). 6 trẻ tử vong (18.8%) do những nguyên nhân sau: 2 trẻ do biến chứng suy hô hấp nặng trong đó 1 trẻ vẫn tồn tại ÔĐM, 4 trẻ tử vong do nhiễm trùng huyết do Klepsiella pneumonia. Tỉ lệ tử vong cao hơn ở nhóm thất bại điều trị [30% versus 13,6%] (p<0,05).
Kết luận: Cần siêu âm một cách hệ thống cho tất cả trẻ sinh non suy hô hấp muộn nhất là ngày thứ 3 sau đẻ, không phụ thuộc vào có hay không có dấu hiệu lâm sàng của CÔĐM. Ibuprofen đường uống rất hiệu quả và an toàn trong    đóng    ống    động    mạch    ở đẻ non. Tuy nhiên cần    những    nghiên    cứu    so
sánh lớn hơn.
i.    ĐặT VấN Đề
Tồn tại ống động mạch (OĐM) ở trẻ sinh non là một bệnh lý đặc biệt hay gặp do sự chưa trưởng thành về mặt cấu trúc giải phẫu hệ thống tim mạch. (1) Tỉ lệ mắc bệnh: (Ellison et al : 1700 trẻ sơ sinh : < 1000g: 42% ,1000 – 1500g: 30%, 1500 – 1750g: 7%), Tồn tại OĐM tạo ra shunt từ trái (động mạch chủ) sang phải (động mạch phổi), gây tăng lượng máu lên phổi gây phù phổi, tăng cung lượng tim trái, gây thiếu máu các cơ quan nhu não, thận, mạc treo, Indomethacin được dùng đóng OĐM ở trẻ sinh non từ 1976 (1976 Friedman, 1976 Heyman). Nhưng có một số tác dụng không mong muốn: suy thận cấp tạm thời, viêm ruột hoại tử, thủng ruột, giảm tưới máu não(2) Ibuprofen (cùng cơ chế tác dụng chính với Indomethacin: ức chế tổng hợp Prostaglandins) bắt đầu được sử dụng từ năm 1996 bởi Varvarigou (4). Ibuprofen có cơ sở y học chứng cớ về hiệu quả và ít tác dụng phụ (5,6). Ibuprofen đường uống dạng Siro đã có nghiên cứu dược động học ở trẻ sơ sinh non tháng. 2 nghiên cứu so sánh lâm sàng với Indomethacin đường TM của Supannachat 2002 và Chotigeat 2003 cho thấy Ibuprofen đường uống có hiệu quả đóng ống từ 46,6 và 78% thấp hơn so với Indomethacin tĩnh mạch (66,6 và 87%) , và không thấy có tác dụng phụ lên ống tiêu hoá, thận, não (7,8,9). Đây có thể là một biện pháp điều trị có tính hiệu quả và kinh tế cao, là một trong các lựa chọn điều trị xen kẽ với dạng tĩnh mạch đắt tiền, đặc biệt cho trẻ trên 1000 g. Ibuprofen dạng tiêm tĩnh mạch rất đắt và hiện không lưu hành trên thị trường Việt nam. Vì vây chúng tôi làm nghiên cứu I với Mục tiêu:_ 1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và siêu âm tim bệnh còn ống động mạch ở trẻ sơ
sinh non tháng 2. Nghiên cứu hiệu quả đóng ống động mạch Ibuprofen đường uống ở trẻ sơ sinh non tháng suy hô hấp
II. ĐỐI TƯỢNG VA PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu: Tiêu chuẩn chon BN: trẻ đẻ non tuổi thai < 34 tuần, và/ hoặc cân nặng < 2000 g. Tuổi đời: dưới 7 ngày, Suy hô hấp, cần hỗ trợ hô hấp bằng CPAP hay thở máy, ÔĐM chẩn đoán trên SA Doppler tim, đường kính ÔĐM > 1,3 mm/kg cân nặng, OG/Ao >1,3.
Tiêu chuẩn loại trừ: Dị tật bẩm sinh nặng, xuất huyết trong não thất giai đoạn III, IV, Creatinin máu trên 140 ụ,mol/l, Ure máu trên 14 mmol/l, Tiểu cầu < 60 G/l, hội chứng xuất huyết, dịch dạ dầy bẩn, VRHT, nhiễm trùng máu, tăng bilirubin máu cần phải thay máu,
Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, tại khoa sơ sinh bệnh viện nhi trung ương từ 2004
–    2005
Can thiệp điều trị: Ibuprofen đường uống (Nurofen) : dạng dịch treo cho trẻ em, 100mg/5 ml. Lọ 150 ml. Cách pha: 1ml siro pha với 4 ml nước cất, tương đương 1 ml = 10 mg. Bơm thuốc qua sonde dạ dầy. Lần 1: Ibuprofen: 10 mg/kg , 3 liều cách nhau 24 giờ. Lần 2: khi ống ĐM không đóng sau lần 1 hoặc tái mở ống. Lần dùng 2 cách lần 1 tối thiểu 24 giờ. Liều như lần 1
Đánh giá: Mọi bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu sẽ được hỏi bệnh sử, khám xét lâm sàng, xét nghiệm theo mẫu thống nhất:
1.    Lâm sàng: trước điều trị, hàng ngày sau điều trị.
Hỏi bệnh sử, lý do đẻ non, ngạt sau đẻ …
–    Dấu hiệu chung: cân nặng, cao, vòng đầu, tinh thần
–    Hô hấp: nhịp thở, thông số máy thở: mode, áp lực trung bình đường thở, FiO2.
–    Tim    mạch:    thổi tâm thu, hay    thổi    liên    tục,    mạch    nẩy,    HA trung bình    giảm,    thấy mỏm    tim    đập ở
ngực, suy tim, nhịp tim nhanh, gan to trên 3 cm dưới bờ sườn, chẩy máu phổi.
–    Theo dõi tác dụng không mong muốn: lượng nước tiểu 24 giờ bằng, thiểu vô niệu, dịch dạ dầy, tình trạng bụng, dấu hiệu nhiễm trùng, vàng da, hội chứng xuất huyết.
2.    Cận lâm sàng:
Siêu âm tim mach: Máy siêu âm Doppler màu nhãn hiệu NEMIO 30, CP 770 DW của hãng Misubishi sản xuất tại nhật bản với loại đầu dò: 5MHz, 7,5MHz. Các hình ảnh siêu âm tim được ghi đồng thời trên điện tâm đồ và được chụp ảnh hay ghi video.
Siêu âm tim: trước mỗi lần dùng thuốc cho tới khi đóng ÔĐM.
Đo đường kính ống động mạch, chênh áp tối đa qua ống động mạch: tại mặt cắt cạnh trên ức ở cùng độ phóng đại, đường kính ống được đo tại nơi ÔĐM nhỏ nhất, trên 2D, Doppler màu, kết quả ghi nhận là kết quả trung bình của tối thiểu 3 lần đo khác nhau.
Ảnh hưởng của Shunt trái phải qua ÔĐM: ĐK nhĩ trái, gốc ĐMC, ĐK thất trái cuối tâm trương, ĐK thất phải, Ước tính lưu lượng Shunt: shunt được coi là lớn khi Qp/Qs>1,4; Ước tính áp lực tâm thu động mạch phổi: dựa vào phổ hở 3 lá và mức độ chênh áp tối đa qua ÔĐM; Đo tốc độ dòng máu tâm trương và tốc độ trung bình dòng máu tại nhánh trái ĐM phổi, Tốc độ dòng máu tâm trương tại ĐM chủ xuống giảm, bằng không hoặc đảo ngược. Áp lực ĐM phổi tâm thu. Sinh hoá, huyết học: Công thức máu, Khí máu, X quang tim phổi (Trước điều trị và khi kết thúc điều trị) Ure, creatinin máu, ĐGĐ: trước điều trị và hàng ngày.
Siêu âm Doppler qua thóp : Đánh giá XHNMN theo phân loại của Papille và cộng sự: [17] Xác định ổ thiếu máu và nhồi máu não Phân tích kết quả:
Thành công: a) Đóng ÔĐM hoàn toàn: Siêu âm tim: hết dòng chảy qua ÔĐM.
b) Đóng từng phần: Siêu âm Doppler tim: Đường kính ÔĐM giảm với chiều shunt từ trái qua phải
không đáng kể. Kiểm tra lại bằng một siêu âm Doppler sau 24 giờ.
Thất bại: a)Không đóng ÔĐM: đường kính ÔĐM không đổi hoặc tăng lên.
b) Tái mở ống: xuất hiện lại dòng chảy qua ÔĐM sau khi siêu âm lần trước đã thấy đóng hoàn toàn. Xử lý số liệu: Sử dụng T test để phân tích kết quả những lần đo đường kính ÔĐM: trước và sau 24 giờ sau khi dùng thuốc. Sử dụng «ANOVA-test » để phân tích kết quả những lần đo đường kính ÔĐM tại từng thời điểm: trước khi điều trị, sau khi đóng ÔĐM bằng Ibuprofen. Test T-student so