Bước đầu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab(actemra) phối hợp với methotrexat trong điều trị Viêm khớp dạng thấp

Luận văn Bước đầu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab(actemra) phối hợp với methotrexat trong điều trị Viêm khớp dạng thấp.Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là tình trạng viêm mạn tính của các khớp được đặc trưng bởi viêm nhiều khớp đối xứng, thường kèm theo dấu hiệu cứng khớp buổi sáng và sự có mặt của yếu tố dạng thấp trong huyết thanh[1]. Tình trạng viêm mạn tính của các khớp có sự góp mặt của rất nhiều yếu tố, trong đó interleukin-6 là một cytokine đa chức năng có tác động lên nhiều tế bào: tế bào gan, xương, lympho B, lympho T…IL-6 đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của VKDT và có liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh, các triệu chứng lâm sàng và mức độ phá hủy khớp trên hình ảnh xquang [2]

Mục đích điều trị của bệnh là nhằm kiểm soát quá trình viêm khớp để phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu tối đa các triệu chứng.
Tránh các biến chứng của bệnh và của thuốc điều trị. Trong điều trị VKDT thì methotrexat vẫn là thuốc cơ bản được sử dụng trong hầu hết các phác đồ nhằm mục đích khống chế quá trình viêm và hủy khớp [1]. Tuy nhiên, rất nhiều bệnh nhân được điều trị cơ bản nhưng bệnh vẫn tiến triển dẫn đến hủy khớp và tàn phế. Chính vì vậy, sự ra đời của các thuốc là những tác nhân sinh học đã mở ra một bước mới cho điều trị VKDT. Thông qua vai trò của Interleukin-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT đã dẫn tới sự ra đời của tocilizumab (kháng thể đơn dòng kháng thụ thể interleukin-6 ở người được nhân hóa tái tổ hợp)
Trên thế giới, tocilizumab đã được sử dụng ở Châu âu tháng 1 năm 2009 với biệt dược là RoACTEMRA để điều trị bệnh nhân bị bệnh VKDT không đáp ứng hoặc đáp ứng không hoàn toàn với điều trị trước đó bằng DMARDs hoặc thuốc kháng TNF-alpha. Có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới về hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab trong điều trị bệnh VKDT, các nghiên cứu này đều kết hợp với methotrexat, trong đó: nghiên cứu LITHE thực hiện trên bệnh nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với MTX [2]. Nghiên cứu RADIATE tiến hành ở bệnh nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với thuốc kháng TNF-alpha [3]. Nghiên cứu TOWARD tiến hành trên những bệnh nhân VKDT đang trong đợt tiến triển, không đáp ứng với điều trị trước đó bằng DMARDs [4]. Các nghiên cứu trên đều cho thấy hiệu quả trong kiểm soát đợt tiến triển của bệnh và cải thiện chức năng vận động cũng như hạn chế phá hủy khớp trong nhóm bệnh nhân điều trị kết hợp tocilizumab với MTX.
Tại Việt Nam, tocilizumab ( với biệt dược duy nhất là actemra ) đã có mặt từ tháng 4-2011 và từ tháng 10-2011 đến nay được sử dụng tại khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch mai. Cho đến nay chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab trong điều trị VKDT. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “ Bước đầu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab(actemra) phối hợp với methotrexat trong điều trị Viêm khớp dạng thấp” với các mục tiêu sau:
1. Bước đầu đánh giá hiệu quả của tocilizumab ( actemra) phối hợp
với methotrexat trong điều trị VKDT tại khoa Cơ xương khớp Bệnh viện
Bạch Mai sau 12 tuần điều trị
2. Nhận xét tính an toàn của tocilizumab(actemra) phối hợp với
methotrexat trong điều trị Viêm khớp dạng thấp
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) 3
1.1.1 Lịch sử bệnh VKDT[1]: 3
1.1.2. Dịch tễ học bệnh VKDT: 3
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT 3
1.2. Triệu chứng học bệnh VKDT 5
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng 5
1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng 6
1.3. Chẩn đoán bệnh VKDT 8
1.3.1. Chẩn đoán xác định 8
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn 10
1.3.3. Chẩn đoán đợt tiến triển 10
1.4. Điều trị bệnh VKDT 12
1.4.1. Nguyên tắc điều trị 12
1.4.2. Điều trị triệu chứng 12
1.4.3. Điều trị cơ bản 13
1.4.4. Các liệu pháp mới trong điều trị VKDT 15
1.5. Interleukin 6 và thuốc ức chế Interleukin 6 (IL-6) 17
1.5.1. Đại cương về IL-6 17
1.5.2. Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT 18
1.5.3. Thuốc ức chế IL-6: Tocilizumab-Actemra 20
1.5.4. Hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab qua các nghiên cứu 24
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27
2.1. Đối tượng nghiên cứu: 27 
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: 27
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân: 27
2.1.3 Cỡ mẫu 28
2.2 Phương pháp nghiên cứu: 28
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: 28
2.2.2 Các chỉ số trong nghiên cứu : 29
2.3 Xử lý số liệu: 33
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu: 33
2.5. Sơ đồ nghiên cứu: 34
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35
3.1 Đặc điểm chung của 2 nhóm bệnh nhân: 35
3.1.1 Đặc điểm về tuổi: 35
3.1.2 Đặc điểm về giới: 36
3.1.3. Đặc điểm về giai đoạn bệnh 36
3.1.4. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh: 37
3.2. Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầunghiên cứu: . 37
3.3. Hiệu quả điều trị của Tocilizumab phối hợp với Methotrexat: 38
3.3.1 Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS : 38
3.3.2. Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng: 39
3.3.3. Hiệu quả điều trị qua số khớp đau: 40
3.3.4. Hiệu quả điều trị qua số khớp sưng: 41
3.3.5. Hiệu quả điều trị theo chỉ số Ritchie : 42
3.3.6. Hiệu quả điều trị qua thang điểm HAQ : 43
3.3.7. Hiệu quả điều trị qua các chỉ số viêm: 44
3.3.8. Hiệu quả điều trị qua DAS28 sử dụng CRP 46
3.3.9. Hiệu quả điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 12 tuần điều trị :… 47
3.3.10. Hiệu quả điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình: …. 47 
3.3.11. Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều các thuốc đã điều trị 48
3.4. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bênh: 49
3.4.1. Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP tại thời điểm 12 tuần … 49
3.4.2. Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28-CRP 49
3.4.3. Đánh giá lui bệnh theo ACR tại thời điểm 12 tuần 50
3.5. Các chỉ số đánh giá tính an toàn của Tocilizumab phối hợp với
Methotrexat: 51
3.4.1. Xét nghiệm đánh giá chức năng gan, sau 12 tuần điều trị 51
3.4.2. Xét nghiệm đánh giá chức năng thận sau 12 tuần điều trị 51
3.4.3. Xét nghiệm bạch cầu trung tính sau 12 tuần điều trị 52
3.4.4. Các tác dụng không mong muốn sau 12 tuần điều trị 52
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 54
4.1. Đặc điểm chung của 2 nhóm bệnh nhân 54
4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới của 2 nhóm bệnh nhân: 54
4.1.2. Đặc điểm về giai đoạn bệnh của 2 nhóm bệnh nhân: 55
4.1.3. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh: 55
4.2. Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu: .. 56
4.3. Hiệu quả điều trị của Tocilizumab phối hợp với Methotrexat 57
4.3.1. Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS: 57
4.3.2. Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng: 58
4.3.3. Hiệu quả điều trị qua số khớp đau 59
4.3.4. Hiệu quả điều trị qua số khớp sưng 60
4.3.5. Hiệu quả điều trị theo chỉ số Ritchie 60
4.3.6. Hiệu quả điều trị qua thang điểm HAQ-DI 61
4.3.7. Hiệu quả điều trị qua các chỉ số viêm: 62
4.3.8. Hiệu quả điều trị qua DAS28 sử dụng CRP: 64
4.3.9. Hiệu quả điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 12 tuần điều trị 65 
4.3.10. Hiệu quả điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình 66
4.3.11. Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều các thuốc đã điều trị: 67
4.4. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh: 68
4.4.1. Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP tại thời điểm 12 tuần: .. 68
4.4.2. Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS28-CRP: 69
4.4.3. Đánh giá lui bệnh theo ACR tại thời điểm 12 tuần: 70
4.5. Nhận xét tính an toàn của Tocilizumab phối hợp với Methotrexat trong
điều trị VKDT: 72
4.5.1. Lâm sàng: 72
4.5.2. Cận lâm sàng: 74
KẾT LUẬN 76
KIẾN NGHỊ 77
TÀI LIỆU THAM KHẢO

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Nguyễn Thị Ngọc Lan.(2010). Bệnh học cơ xương khớp nội khoa , NXB Giáo dục Việt Nam. Hà Nội.

2. Kremer J M, Blanco R, Brzosko M et al.(2011) Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate: results from the double-blind treatment phase of a randomized placebo-controlled trial of tocilizumab safety and prevention of structural joint damage at one year. Arthritis Rheum, 63(3), p. 609-21.

3. Emery P, Keystone E, Tony H P et al.(2008). IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis, . 67(11): p. 1516-23.

4. Genovese M C, James D, McKay et al.(2008). Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum. 58(10): p. 2968-80.

5. Nguyễn Thị Hiền.(2001). Nghiên cứu mô hình bệnh tật tại khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai trong 10 năm ( 1991-2001), Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.

6.Silverman, G.J. and D.A. Carson.(2003). Roles of B cells in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther . 5 Suppl 4: p. S1-6.

7.Trần Ngọc Ân.(2001). Chẩn đoán và điều trị y học hiện đại. NXB Y học, Hà Nội.

8. Bệnh học Nội khoa tập 1 (Bài giảng dành cho đối tượng sau đại học). 2009: NXB Y học. p. 381 – 394.

9. Wolfe, F. and K. Michaud, (2006).Anemia and renal function in patients with rheumatoid arthritis. JRheumatol. 33(8): p. 1516-22.

10. Trần Thị Minh Hoa,(1999). Protein C phản ứng (CRP) trong một số bệnh lý xương khớp. Tạp chi thông tin Y dược . Bộ Y tế – Viện thông tin thư viện y học trung ương, p. 11, 25 – 28.

11. Đỗ Thị Thanh Thủy (2000), Bước đầu nghiên cứu nồng độ Protein C phản ứng trong huyết thanh bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.

12. Nguyễn Thị Thanh Mai,(2006). Nghiên cứu kháng thể kháng Cyclic Citrullinatedpeptide (anti – CCP) trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp, trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.

13.Oligino, T.J. and S.A. Dalrymple, (2003).Targeting B cells for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 5 Suppl 4: p. S7-11.

14. Lê Thị Hải Hà.(2006).Nghiên cứu tổn thương khớp cổ tay trong bệnh VKDT trên lâm sàng, Xquang quy ước và cộng hưởng từ, trường Đại học Y Hà Nội,Hà Nội.

15. Arnett F C, Edworthy S M, Bloch D A et al.(1988). The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 31(3): p. 315-24.

16. Lê Thị Liễu.(2008). Nghiên cứu các giai đoạn tiến triển của bệnh VKDT qua lâm sàng và siêu âm khớp cổ tay, Trường Đại Học Y Hà Nội, Hà Nội.

17. Lại Thùy Dương,(2012). Nghiên cứu đặc điểm siêu âm, siêu âm doppler năng lượng khớp gối và các yếu tố liên quan ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.

18.Aletaha D, Neogi T, Silman A J et al.(2010). 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis, 69(9): p. 1580-8.

19.Schneider, M. and K. Kruger.(2013), Rheumatoid arthritis-early diagnosis and disease management. Dtsch Arztebl Int. 110(27-28): p. 477-84. 20.Nguyễn Thị Thanh Huyền,(2012). Nghiên cứu áp dụng tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010 trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp, Trường Đại Học Y Hà Nội, Hà Nội.

21.Steinbrocker O, T.C., Batterman RC,(1949). Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. JAMA, (140): p. 659-662.

22. Fransen, J. and P.L. van Riel,(2009). The Disease Activity Score and the EULAR response criteria. Rheum Dis Clin North Am. 35(4): p. 745-57, vii- viii.

23. Wewers, M.E. and N.K. Lowe,(1990). A critical review of visual analogue scales in the measurement of clinical phenomena. Res Nurs Health. 13(4): p. 227-36.

24. Emery P, Breedveld FC, Dougados M et al,(2002). Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis, 61(4): p. 290-297.

25. Gaffo, A., K.G. Saag, and J.R. Curtis,(2006) Treatment of rheumatoid arthritis. Am JHealth Syst Pharm, 63(24): p. 2451-65.

26. Bùi Việt Quý,(2009). Đánh giá hiệu quả của liệu pháp corticoid đường tĩnh mạch trong điều trị đợt tiến triển bệnh VKDT, trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.

27. Nguyễn Thị Ngọc Lan,(1998). Nghiên cứu sử dụng Methotrexat liều nhỏ điều trị VKDT, trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.

28. ĐỖ Thị Thu Hương,(2012). Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của etanercept phối hợp với methotrexat trong điều trị viêm khớp dạng thấp, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.

29. Bredemeier, M., F.K. de Oliveira, and C.M. Rocha,(2013). Low- versus high-dose rituximab for rheumatoid arthritis: A systematic review and meta¬analysis. Arthritis Care Res (Hoboken)

30.Olsen, N.J. and C.M. Stein,(2004). New Drugs for Rheumatoid Arthritis. New England Journal of Medicine, 350(21): p. 2167-2179.

31.So A, De Smedt T, Revaz S et al.(2007). A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout. Arthritis Res Ther, 9(2): p. R28.

32. Nakamura, T. and T. Matsubara,(2013). [Abatacept]. Nihon Rinsho, 71(7): p. 1232-7.

33. Brezinschek H.P, Brickmann K, Yazdani-Biuki B, Dorner T et

al(2006), Treatment of rheumatoid arthritis in the 21st century: targeting B- lymphocytes. Wien Med Wochenschr, 156(1-2): p. 61-7.

34.Imagama, T. and T. Taguchi,(2013). [Efficacy and adverse reactions of the TNFalpha inhibitor infliximab in rheumatoid arthritis]. Nihon Rinsho, 71(7): p. 1209-13.

35 Kasama, T(2013), [Adalimumab]. Nihon Rinsho, 71(7): p. 1218-24.

36.Scheller J, Chalaris A, Schmidt-Arras D et al.(2011), The pro- and anti¬inflammatory properties of the cytokine interleukin-6. Biochim Biophys Acta, 1813(5): p. 878-88.

37.Simpson R.J, Hammacher A, Smith D K et al., Interleukin-6: structure- function relationships. Protein Sci, 6(5): p. 929-55.

38.Dayer, J.M. and E. Choy,(2010). Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford), 49(1): p. 15-24.

39.Houssiau F.A, Devogelaer J P, Van damme J et al.(1988), Interleukin-6 in synovial fluid and serum of patients with rheumatoid arthritis and other inflammatory arthritides. Arthritis Rheum, 31(6): p. 784-8.

40.Swaak A.J, van Rooyen A, Nieuwenhuis E et al.(1988), Interleukin-6 (IL-6) in synovial fluid and serum of patients with rheumatic diseases. Scand J Rheumatol, 17(6): p. 469-74.

41. Kishimoto, T.(2006), Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine. Arthritis Res Ther, 8 Suppl 2: p. S2.

42. Dasgupta B, Corkill M, Kirkham B et al.(1992), Serial estimation of interleukin 6 as a measure of systemic disease in rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 19(1): p. 22-5.

43. Hirano, T.(1998), Interleukin 6 and its receptor: ten years later. Int Rev Immunol, 16(3-4): p. 249-84.

44. Kotake S, Sato K, Kim K J et al.(1996). Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptors in the synovial fluids from rheumatoid arthritis patients are responsible for osteoclast-like cell formation. J Bone Miner Res, 11(1): p. 88-95.

45. Tamura T, Udagawa N, Takahashi N et al.(1993), Soluble interleukin-6 receptor triggers osteoclast formation by interleukin 6. Proc Natl Acad Sci U S A, 90(24): p. 11924-8.

46. Axmann R, Bohm C, Kronke G et al.(2009), Inhibition of interleukin-6 receptor directly blocks osteoclast formation in vitro and in vivo. Arthritis Rheum, 60(9): p. 2747-56.

47. Đặng Hồng Hoa,(2012). Ức chế thụ thể interleukin-6: Hướng tiếp cận mới trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp. Tạp chíy học việt nam 397: p. 30-

48. Administration, U.S.F.a.D. Actemra mediation guide. 2013; Available from: fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM197463.pdf.

49. Nguyễn Mai Hồng,(2012). Bước đầu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Actemra( Tocilizumab) trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp. Tạp chí y học việt nam, 397: p. 108-117.

50. Jones, G., et al.(2010), Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis, 69(1): p. 88-96.

51.Smolen, J.S., et al.2008), Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double¬blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet, 371(9617): p. 987-97.

52. CALCULATOR, D.V.D. DAS28-Disease Activity Score Calculator for

Rheumatoid Arthritis. 2013; Available from: http://www.4s-

dawn.com/DAS28/DAS28.html.

53. B. Bruce, J.F.F.(2005), The Health Assessment Questionnaire (HAQ). Clin Exp Rheumatol, 23(39): p. S14-S18.

54. Felson, D.T., et al.(1995), American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 38(6): p. 727-35.

55. Pincus, T.(2008), Limitations of a quantitative swollen and tender joint count to assess and monitor patients with rheumatoid arthritis. Bull NYUHosp Jt Dis, 66(3): p. 216-23.

56.Sokka, T., et al.2006), Changes in Health Assessment Questionnaire disability scores over five years in patients with rheumatoid arthritis compared with the general population. Arthritis Rheum, 54(10): p. 3113-8.

57. Ciliberto, G., et al.(1987), Inducible and tissue-specific expression of human C-reactive protein in transgenic mice. EMBO J, 6(13): p. 4017-22.

58. Wolfe, F.1997), Comparative usefulness of C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 24(8): p. 1477-85.

59. Prevoo, M.L., et al.(1995), Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 38(1): p. 44-8.

60. Matsui, T., et al.(2007), Disease Activity Score 28 (DAS28) using C- reactive protein underestimates disease activity and overestimates EULAR response criteria compared with DAS28 using erythrocyte sedimentation rate in a large observational cohort of rheumatoid arthritis patients in Japan. Ann Rheum Dis, 66(9): p. 1221-6.

61. Hoàng Trung Dũng,(2011). Nghiên cứu áp dụng DAS28-CRP trong xác định mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.