Các cơ quan của hệ miễn dịch

Các mô lymphô

Mô lymphô được phân loại thành cơ quan lymphô trung ương (hay cơ quan lymphô sơ cấp) là nơi mà tế bào lymphô lần đầu tiên thể hiện thụ thể kháng nguyên và trưởng thành về mặt chức năng và cơ quan lymphô ngoại biên (hay cơ quan lymphô thứ cấp) là nơi xảy ra đáp ứng của tế bào lymphô với kháng nguyên lạ. Cơ quan lymphô trung ương của động vật có vú bao gồm tuỷ xương, nơi sản xuất ra toàn bộ tế bào lymphô, và tuyến ức, nơi tế bào T trưởng thành và đạt đến giai đoạn phát triển chức năng đầy đủ. Cơ quan và mô lymphô ngoại biên bao gồm hạch bạch huyết, lách, hệ thống miễn dịch da và hệ thống miễn dịch niêm mạc. Ngoài ra, người ta còn tìm thấy một số tế bào lymphô trong các mô liên kết và tất cả các cơ quan trừ hệ thần kinh trung ương.

Tuỷ xương

Ở người trưởng thành, tuỷ xương là nơi sản sinh tất cả các tế bào máu lưu động kể cả tế bào lymphô non. Tuỷ xương cũng là nơi trưởng thành của tế bào B. Trong quá trình phát triển bào thai, sự sản xuất tế bào máu, gọi là quá trình tạo máu, xuất hiện đầu tiên trong các đảo máu của túi phôi và trong nhu mô cạnh động mạch chủ và sau đó thì tại gan và lách. Chức năng này được chuyển giao dần dần cho tuỷ xương và đặc biệt là các xương dẹt sao cho đến tuổi dậy thì thì chức năng tạo máu chủ yếu xảy ra ở xương ức, đốt sống, xương chậu và xương sườn. Tuỷ đỏ là loại tuỷ của các xương này được tìm thấy trong một cấu tạo lưới dạng mô xốp nằm giữa các bè dài. Khoảng không giữa các cấu tạo này được làm đầy bởi tế bào mỡ, nguyên bào sợi, và tế bào tiền thân của tế bào máu. Những tế bào tiền thân này sẽ phát triển đến trưởng thành và đi ra khỏi tuỷ qua một hệ thống dày đặc các xoang mạch để vào hệ tuần hoàn. Khi tuỷ xương bị tổn thương, hoặc khi có các nhu cầu tạo nhiều tế bào máu mới thì gan và lách cũng được huy động để làm chức năng tạo máu.

Tất cả tế bào máu đều xuất phát từ một loại tế bào gọi là tế bào mầm, những tế bào này rồi sẽ phân hoá để tạo ra nhiều dòng tế bào máu khác nhau (bao gồm dòng tuỷ, dòng đại nguyên hồng cầu, dòng hạt, dòng lymphô) (Hình 2.1). Tế bào mầm không có các dấu ấn của tế bào biệt hoá và thay vào đó là 2 protein màng có tên là CD34 và kháng nguyên-1 của tế bào mầm (Sca-1). Những dấu ấn này dùng để nhận diện và làm giàu tế bào mầm từ các hỗ n dịch tuỷ xương để dùng cho ghép tuỷ. Sự tăng sinh và trưởng thành của tế bào máu tiền thân trong tuỷ xương được kích thích bởi các cytokin. Có nhiều cytokin có tên gọi là y ếu tố kích thích colony (colony-stimulating factor) vì ban đầu người ta khảo sát chúng qua chức năng kích thích sự phát triển của nhiều colony dòng bạch cầu và dòng hồng cầu trong tuỷ xương. Các cytokin tạo máu được sản xuất bởi tế bào đệm và đại thực bào trong tuỷ xương tạo nên mộ t môi trường tạo máu thuận lợi. Chúng cũng được sản xuất bởi tế bào T được kháng nguyên kích thích hoặc các đại thực bào bị cytokin hay vi sinh vật kích thích tạo nên một cơ chế bổ sung cho các bạch cầu đã bị tiêu hao do phản ứng miễn dịch hoặc viêm.

Hình 2.1. Sơ đồ của hoạt động tạo máu

Sự phát triển của các dòng tế bào máu được tóm tắt trong “cây tạo máu” này.

Ngoài các tế bào mầm và các thế hệ tế bào tiếp theo do chúng sinh ra, tuỷ xương còn chứ a nhiều Z tương bào sản xuất kháng thể. Những tương bào này được tạo ra trong mô lymphô ngoại biên (do sự kích thích của kháng nguyên lên tế bào B) và di chuyển vào tuỷ xương, chúng sẽ sống ở đây và sản xuất kháng thể trong nhiều năm

Tuyến ức

Tuyến ức là nơi trưởng thành của tế bào T. Tuyến ức là một cơ quan có hai thuỳ nằm ở trung thất trước. Mỗi thuỳ được phân chia thành nhiều tiểu thuỳ ngăn cách nhau bởi các vách sợi và mỗi tiểu thuỳ có vùng vỏ bên ngoài và vùng tuỷ bên trong (Hình 2.2). Vùng tuỷ chứa dày đặc tế bào T lymphô và vùng tuỷ thì ít tế bào h ơn nhưng cũng chủ y ếu là tế bào lymphô. Rải rác trong tuyến ức là các tế bào biểu mô không phải lymphô (đó là những tế bào có nhiều bào tương), đại thực bào có ngu ồn gốc tu ỷ xương và tế bào hình sao. Một số tế bào hình sao trong tuyến ức có mang các dấu ấn như CD8α là dấu ấn đặc trưng của tế bào lymphô nên được gọi là tế bào hình sao dạng lymphô để phân biệt với tế bào hình sao dạng tuỷ đã trình bày ở phần trên. Ở vùng tuỷ có những cấu trúc gọi là tiểu thể Hassall được cấu tạo bởi những vòng xoắn tế bào biểu mô mà có lẽ là vết tích của các tế bào thoái hoá. Tuyến ức được cung cấp mạch máu rất dồi dào và cả những mạch đi dẫn đến hệ thống bạch mạch vùng trung thất. Tuyến ức được hình thành trong quá trình lõm vào của ngoại bì (ectoderm) trong thời kỳ bào thai để tạo nên cổ và ngực. Trong một dòng chuột trụi lông đặc biệt, một đột biến gen đã làm cho chúng mất khả năng biệt hoá các tế bào biểu mô là tế bào cần thiết để hình thành tuyến ức và các nang tạo lông. Kết quả là chuột này không có tế bào T và không có lông. Ở người, những trẻ có hội chứng DiGeorge cũng không có tế bào T do đột biến ở gen cần thiết cho sự hình thành tuyến ức.

Hình 2.2. Hình thái tuyến ức

A.Hình ảnh kính hiển vi quang học của một thuỳ tuyến ức cho thấy có vùng tuỷ và vùng vỏ. Tế bào bất thuốc nhuộm xanh gọi là tế bào tuyến ức là lymphô bào T đang trưởng thành .

B.Sơ đồ tuyến ức cho thấy thuỳ được chia thành nhiều tiểu thuỳ ngăn cách bởi các bè sợi.

Tế bào lymphô trong tuyến ức, còn được gọi là tế bào tuyến ức, là tế bào T ở các giai đoạn phát triển khác nhau. Nói chung, hầu hết tế bào T non đều đi vào vỏ tuyến ức qua hệ thống mạch máu. Sự trưởng thành xảy ra trong vùng vỏ, và khi tế bào tuyến ức trưởng thành chúng sẽ di cư qua vùng tuỷ, do đó vùng tuỷ chứa chủ yếu là tế bào T đã trưởng thành. Chỉ có tế bào T trưởng thành mới đi ra khỏi tuyến ức để vào máu và mô lymphô ngoại biên.

Hạch bạch huyết và hệ thống bạch mạch

Hạch bạch huyết là những cơ quan nhỏ dạng nốt của mô lymphô được tìm thấy dọc theo hệ thống bạch mạch ở khắp cơ thể. Một hạch bạch huyết có vùng vỏ bên ngoài và vùng tuỷ bên trong. Mỗi hạch được bao bọc bởi một nang sợi có nhiều mạch bạch huyết đến xuyên qua để đưa bạch huyết vào vùng dưới vỏ tức vào các xoang nằm sát mặt ngoài của hạch. Bạch mạch thấm qua vùng vỏ để vào vùng tuỷ và rời hạch qua các bạch mạch đi ở vùng rốn hạch. Bên dưới những tiểu mao mạch của lớp vỏ là những đám tế bào tập trung dày đặc được gọi là nang. Một số nang có ở giữa một trung tâm mầm bắt thuốc nhộm nhạt hơn. Những nang không có trung tâm mầm được gọi là nang sơ cấp, còn những nang có trung tâm mầm được gọi là nang thứ cấp. Vùng vỏ xung quanh nang được tổ chức thành những khoảng không gian hình dãi chứa tế bào lymphô, tế bào hình sao và thực bào đơn nhân; những tế bào này được bố trí xung quanh những xoang bạch mạch và máu. Tế bào lymphô và tế bào trình diện kháng nguyên trong những khoảng không gian này thường nằm cạnh nhau nhưng không tạo nên những cầu nối liên bào và điều này cần thiết để tế bào lymphô có thể di chuyển và lưu thông trong máu, hệ bạch mạch hoặc các mô. Bên dưới vùng vỏ là vùng tuỷ được cấu tạo bởi những dãi tuỷ dẫn đến những xoang tuỷ. Những dãi này chứa đại thực bào và tương bào. Máu được dẫn vào hạch qua một động mạch đến đi vào rốn hạch rồi chia nhánh nhỏ dần thành các mao mạch đến vùng vỏ ngoài. Máu đi khỏi hạch qua một tĩnh mạch duy nhất ở vùng rốn.

Các loại tế bào lymphô khác nhau được bố trí ở những vùng riêng biệt trong hạch bạch huyết (Hình 2.3). Các nang là vùng của tế bào B. Nang sơ cấp chứa chủ yếu là tế bào B trưởng thành và còn nguyên vẹn. Các trung tâm mầm được tạo ra khi có đáp ứng kháng nguyên. Đó là nơi xảy ra tăng sinh tế bào B, lựa chọn tế bào B để sản xuất kháng nguyên có tính đặc hiệu cao, và sản xuất ra tế bào B nhớ. Các sợi tua bào tương của tế bào hình sao vùng nang đan xen vào nhau để tạo ra một cấu trúc hình lưới dày đặc trong trung tâm mầm. Tế bào lymphô T được bố trí chủ yếu ở bên dưới và giữa các nang, trong vùng vỏ. Đa số (khoảng 70%) tế bào T là tế bào T giúp đỡ CD4+, trộn lẫn với một số rải rác tế bào CD8+. Tế bào hình sao cũng tập trung ở vùng tế bào T trong hạch bạch huyết.

Sự chia tách về mặt giải phẫu của các loại tế bào lymphô trong hạch bạch huyết là quá trình phụ thuộc vào cytokin (Hình 2.3). Tế bào lymphô T và B nguyên vẹn được đưa vào hạch qua động mạch. Những tế bào này rời tuần hoàn và đi vào vùng đệm của hạch qua một loại mạch máu đặc biệt gọi là tiểu tĩnh mạch giàu nội mô nằm ở vùng vỏ. Tế bào T nguyên vẹn có mang một thụ thể dành cho một cytokin hấp dẫn hoá học gọi là chemokin; thụ thể này có tên là CCR7. CCR7 chỉ nhận diện những chemokin được sản xuất trong vùng tế bào T của hạch bạch huyết, và những chemokin này có chức năng thu hút tế bào T nguyên vẹn vào vùng tế bào T này. Tế bào hình sao cũng mang CCR7, và đó là lý do vì sao chúng di cư vào cùng một nơi với tế bào T nguyên vẹn trong hạch. Tế bào B nguyên vẹn mang thụ thể của một chemokin khác là CXCR5 có chức năng nhận diện một chemokin chỉ được sản xuất trong nang. Vì thế mà tế bào B được thu hút vào nang là vùng của tế bào B trong hạch bạch huyết. Có một chemokin khác có tên là lymphotoxin có khả năng kích thích sự sản xuất chemokin ở các vùng khác nhau trong hạch, nhất là vùng nang. Người ta đã xác định chức năng của các cytokin khác nhau nhờ vào các thí nghiệm trên chuột.

Hình 2.3. Sự chia tách các vùng của tế bào B và T trong hạch

A.Sơ đồ về các đường xâm nhập của tế bào T và B vào hạch bạch huyết.

B.Trong tiêu bản này ca hạch bạch huyết, tế bào B trong các nang được nhuộm xanh, còn tế bào T ở vùng vỏ cận nang thì nhuộm đỏ (theo phương pháp nhuộm miễn dịch huỳnh quang).

Sự phân cách về mặt giải phẫu của t ế bào T và B là nhằm đảm bảo cho mỗi tế bào được tiếp xúc trực tiếp v ới tế bào trình diện kháng nguyên thích hợp (ví dụ tế bào T thì tiếp xúc với tế bào hình sao còn tế bào B thì với tế bào hình sao vùng nang). Hơn nữa, sự phân cách chính xác này giúp cho các quần thể t ế bào T và B được giữ riêng rẽ nhau cho đến khi cần tương tác để thực hiện chức năng. Sau khi được kháng nguyên kích thích, tế bào T và B mất sự ngăn cách về mặt giải phẫu và di chuyển về phía nhau. Tế bào T hoạt hoá cu ối cùng rồi có thể đi ra khỏi hạch để vào tuần hoàn, trong khi đó tế bào B tiến vào các trung tâm mầm hoặc vùng tuỷ, từ đó chúng sẽ tiết ra kháng thể.

Hình 2.4. Hệ thống bạch mạch

Hình bên phải là sơ đồ hệ thống bạch mạch và các hạch bạch huyết chủ yếu. Hình bên trái minh hoạ cách kháng nguyên được bắt giữ và chuyển đến hạch bạch huyết để tạo ra đáp ứng miễn dịch.

Kháng nguyên được vận chuyển đến hạch chủ yếu qua hệ thống bạch mạch. Hệ bạch mạch đảm trách chức năng thu thập và vận chuyển kháng nguyên từ nơi xâm nhập đến hạch bạch huyết (Hình 2.4). Da, biểu mô và những cơ quan có nhu mô chứa rất nhiều mao mạch bạch huyết là nơi để hấp thụ và vận chuyển dịch gian bào (thoát ra từ bào tương) đi khỏi các nơi này. Dịch gian bào được hấp thụ vào được gọi là bạch huyết, nó sẽ di chuyển dần qua các mao mạch lớn hơn để cuối cùng đổ vào một mạch bạch huyết lớn nhất gọi là ống ngực. Bạch huyết từ ống ngực được đổ vào tĩnh mạch chủ trên để trở lại hệ tuần hoàn. Mỗi ngày có nhiều lít bạch huyết được đổ vào hệ tuần hoàn, do đó tắc hệ bạch mạch sẽ nhanh chóng dẫn đến phù ở các mô.

Vi sinh vật thường xâm nhập vào cơ thể qua da, đường tiêu hoá và hô hấp. Tất cả các mô này đều được bao phủ bởi một lớp biểu mô chứa nhiều tế bào hình sao. Tế bào hình sao bắt giữ kháng nguyên vi sinh vật và di chuyển vào bạch mạch. Các hạch bạch huyết được bố trí dọc theo hệ bạch mạch và hoạt động như những cơ quan lọc mẫu vật trong bạch huyết trước khi bạch huyết đổ vào hệ tuần hoàn. Như vậy khi kháng nguyên bị bắt giữ nó sẽ được chuyển đến hạch bạch huyết. Những kháng nguyên không phải là tế bào cũng có thể được vận chuyển trong bạch mạch. Mạch bạch huyết đưa bạch huyết đến hạch được gọi là bạch mạch đến, còn bạch mạch dẫn bạch huyết ra khỏi hạch được gọi là bạch mạch đi. Bởi vì các hạch bạch huyết tạo thành chuỗi dọc theo bạch mạch nên một mạch đi của hạch này có thể là mạch đến của hạch kia.

Khi bạch huyết đi vào một hạch bạch huyết qua hệ thống bạch mạch, nó sẽ thấm vào vùng đệm của hạch. Các tế bào hình sao mang kháng nguyên sẽ đi vào vùng tế bào T và ở lại vùng này. Các kháng nguyên hoà tan đến theo bạch mạch có thể được tế bào hình sao hoặc đại thực bào hiện diện trong vùng đệm của hạch thu thập. Kết quả là kháng nguyên được tập trung với đậm độ cao hơn ở hạch đủ để trình diện cho tế bào T đặc hiệu.

Lách

Hình 2.5. Hình thái học của lách

A.Sơ đồ cấu tạo của lách với các vùng tế bào T và B tạo nên nhu mô trắng.

B.Hình ảnh kính hiển vi quang học của tiêu bản lách với động mạch có bè sợi và nang lymphô.

C.Hình ảnh nhuộm hoá miễn dịch của tiêu bản lách. Vùng tế bào T màu đỏ và tế bào B màu xanh.

Lách là vị trí chủ yếu của đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên đến từ máu. Lách là một cơ quan nặng 150gam ở người lớn, nằm trong ổ bụng, vùng hạ sườn trái. Lách được tưới máu bởi một động mạch duy nhất là động mạch lách. Khi đi vào lách động mạch chia nhiều nhánh nhỏ dần; các nhành này được bao bọc và nâng đỡ bởi các bè sợi (Hình 2.5). Các tiểu động mạch nhỏ được bao bọc bởi tế bào lymphô, đó là vùng tế bào T của lách. Do vị trí giải phẫu của nó, các nhà hình thái học gọi vùng này tấm lymphô quanh tiểu động mạch. Các nang lymphô (một số có trung tâm mầm) được gắn liền với vùng tế bào T giống như trong hạch. Nang lymphô là vùng tế bào B. Các nang này được bao bọc bởi một vòng tế bào lymphô và đại thực bào gọi là vùng viền. Những mô dày đặc tế bào lymphô này tạo nên mô lách trắng. Các tiểu động mạch cuối cùng đổ vào các xoang mạch nằm rải rác trong lách. Các xoang này chứa chủ yếu là hồng cầu, đại thực bào, tế bào hình sao, một ít tế bào lymphô và tương bào. Các xoang này tạo nên mô tuỷ đỏ của lách. Từ các xoang máu sẽ đổ về tĩnh mạch lách sau đó đi khỏi lách qua hệ thống tuần hoàn cửa.

Các loại tế bào lymphô được phân bố tách biệt trong lách giống như trong hạch và cơ chế của sự tách biệt này giống nhau ở cả hai cơ quan (Hình 2.3). Kháng nguyên và tế bào lymphô đi vào lách qua các xoang mạch máu. Khi chemokin được sản xuất thì tế bào T được thu hút đến vùng tế bào T nằm bên cạnh các tiểu động mạch, còn tế bào B thì đi vào các nang.

Lách là một cơ quan lọc máu quan trọng. Các đại thực bào trong mô lách đỏ chịu trách nhiệm làm sạch các vi sinh vật và vật lạ khác có trong máu; đồng thời lách là nơi chủ yếu để thực hiện việc thực bào các vi sinh vật đã được gắn kháng thể (tức là đã opsonin hoá). Những cá thể mất lách rất dễ bị nhiễm trùng đối với các vi khuẩn có vỏ bọc như phế cầu, màng não cầu vì những vi khuẩn này thường được loại bỏ nhờ sự opsonin hóa và thực bào và khi mất lách thì chức năng này không thực hiện được.

Hệ thống miễn dịch da

Da có chứa một hệ thống miễn dịch được chuyên môn hoá bao gồm tế bào lymphô và tế bào trình diện kháng nguyên. Da là cơ quan rộng nhất trong cơ thể tạo nên hàng rào vật lý quan trọng nhất ngăn cách cơ thể với vi sinh vật và các vật lạ của môi trường bên ngoài. Da còn là một bộ phận tích cực của hệ thống bảo vệ cơ thể có khả năng tạo ra phản ứng viêm và đáp ứng miễn dịch tại chỗ. Nhiều kháng nguyên lạ đã đi vào cơ thể qua đường da, do đó da cũng là nơi khởi động nhiều đáp ứng miễn dịch toàn thân khác.

Quần thể tế bào chính trong lớp biểu mô là tế bào s ừng (keratinocyte), tế bào h ắc tố (melanocyte), tế bào Langerhans biểu mô và tế bào T trong biểu mô (intraepithelial T cell) (Hình 2.6). Tế bào sừng và tế bào hắc tố hình như không có vai trò quan trọng trong miễn dịch thu được, mặc dù tế bào sừng có thể sản xuất nhiều cytokin đóng góp cho phản ứng miễn dịch bẩm sinh và phản ứng viêm ở da. Tế bào Langerhanx nằm ở phía trên lớp màng căn bản của biểu mô, đây là những tế bào hình sao chưa trưởng thành của hệ thống miễn dịch da. Tế bào Langerhans tạo nên một mạng lưới gần như liên tục cho phép bắt giữ hầu như toàn bộ những kháng nguyên nào xâm nhập vào cơ thể qua da. Khi bị kích thích bởi các cytokin tiền viêm, tế bào Langerhans sẽ co các sợi tua của mình lại, mất tính kết dính với t ế bào biểu mô và di chuyển vào lớp bì. Sau đó chúng theo đường bạch mạch trở về nhà của chúng là các hạch bạch huyết, quá trình này được kích thích bởi các chemokin chỉ tác động đặc hiệu lên tế bào Langerhans.

Hình 2.6. Các thành phần tế bào của hệ thống miễn dịch da

Thành phần chủ yếu của hệ thống miễn dịch da trong sơ đồ này là tế bào sừng, Langerhans, và lymphôtrong biểu mô, tất cả đều nằm trong lớp biểu mô;và các tế bào còn lại bao gồm tế bào T và đại thực bào thì nằm trong lớp bì.

Tế bào lymphô trong biểu mô chiếm chỉ 2% tế bào lymphô liên quan đến da (số tế bào lymphô còn lại nằm ở lớp bì), và chúng đa số là tế bào T CD8+. Tế bào T trong biểu mô có thể mang một bộ thụ thể kháng nguyên có tính hạn chế cao hơn tế bào lymphô T ở đa số các mô ngoài da. Ở chuột nhắt (và một số loài khác), nhiều tế bào lymphô trong biểu mô là tế bào T mang một loại thụ thể kháng nguyên tạo bởi chuỗi γ và δ thay vì chuỗi α và β thông thường như ở tế bào T CD4+ và CD8+.

Lớp bì có chứa tế bào lymphô T (cả CD4+ và CD8+), chủ yếu ở xung quanh các mạch máu, và rải rác trong lớp bì là đại thực bào. Điều này cũng tương tự như các mô liên kết ở các cơ quan khác. Tế bào T thường mang các dấu ấn kiểu hình đặc trưng cho tế bào nhớ hoặc tế bào hoạt hoá. Người ta cũng chưa rõ đây là những tế bào thường xuyên cư trú trong lớp bì hay chỉ ở lại thoáng qua khi dòng máu và bạch mạch mang chúng đến đây. Nhiều tế bào T lớp bì còn mang một epitop hydrat các-bon có tên là kháng nguyên-1 lymphô bào da, kháng nguyên này có tham gia vào quá trình di chuyển đặc hiệu của tế bào về da.

Hệ thống miễn dịch niêm mạc

Trong lớp niêm mạc của hệ tiêu hoá và hô hấp có tụ tập của nhiều tế bào lymphô và và tế bào trình diện kháng nguyên có vai trò khởi động đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên đường tiêu hoá (ăn vào) và hô hấp (hít vào). Cũng giống như da, lớp biểu mô niêm mạc là hàng rào quan trọng ngăn cản sự xâm nhập của vi sinh vật. Những hiểu biết của chúng ta về miễn dịch niêm mạc dựa chủ yếu vào những nghiên cứu ở đường tiêu hoá, còn những hiểu biết về miễn dịch niêm mạc hô hấp thì rất ít mặc dù đây cũng là đường xâm nhập rất thường xuyên của vi sinh vật. Tuy nhiên, hình như các khía cạnh của đáp ứng miễn dịch giống nhau ở cả hai mô lymphô niêm mạc này.

Hình 2.7. Hệ thống miễn dịch niêm mạc

A.Sơ đồ các thành phần tế bào của hệ thống miễn dịch niêm mạc.

B.Hình ảnh kính hiển vi quang học của mô lymphô niêm mạc ở ruột thừa người. Người ta tìm thấy những đám tế bào lymphô giống nhau nằm rải rác dọc theo đường tiêu hoá và đường hô hấp.

Trong niêm mạc của đường tiêu hoá, rất nhiều tế bào lymphô tập trung ở ba khu vực: trong lớp biểu mô, phân tán rộng rãi ở các lamina propria, và ở những tấm Peyer (tức là những lamina propria được tổ chức lại) (Hình 2.7). Tế bào tại mỗi khu vực có đặc điểm kiểu hình và chức năng khác nhau. Đa số lymphô trong biểu mô là tế bào T. Ở người, phần lớn những tế bào này là CD8+. Ở chuột nhắt, khoảng 50% tế bào lymphô trong biểu mô mang thụ thể tế bào T (TCR) dạng γδ, tương tự như lymphô bào trong biểu mô ở da. Ở người chỉ 10% tế bào lymphô trong biểu mô là γδ, nhưng tỉ lệ này vẫn còn cao hơn tỉ lệ t ế bào γδ trong các mô khác. Tế bào lymphô trong biểu mô mang TCR αβ và γδ có tính đa dạng về thụ thể kháng nguyên rất thấp. Tất các những phát hi ện v ừa đề c ập đều phù hợp với ý kiến cho rằng lymphô bào trong biểu mô rất hạn chế về tính đặc hiệu, khác với hầu hết với các tế bào T khác.

Các lamina propria trong đường tiêu hoá chứa nhiều loại tế bào khác nhau, bao g ồm lymphô T, mà đa số là CD4+, có kiểu hình của tế bào hoạt hoá. Người ta nhận thấy rằng đầu tiên tế bào T đi ra khỏi ruột non để nhận diện và đáp ứng với kháng nguyên trong hạch mạc treo rồi quay trở lại ruột non và tập trung ở lamina propria. Điều này cũng giống như nguồn g ốc giả định của tế bào T trong lớp bì của da. Lamina propria còn chứa nhiều tế bào B hoạt hoá và tương bào cũng như đại thực bào, tế bào hình sao, tế bào ái toan và dưỡng bào (tế bào mast).

Bên cạnh những tế bào lymphô nằm rải rác khắp nơi trong niêm mạc ruột, hệ thống miễn dịch niêm mạc còn chứa những mô lymphô được tổ chức hoá, mà nổi bật nhất là các tấm Peyer của ruột non. Cũng giống như các nang lymphô ở lách và hạch, vùng trung tâm của những nang niêm mạc này là vùng giàu tế bào B. Các tấm Peyer còn chứa một lượng nhỏ tế bào T CD4+, chủ yếu là nằm ở vùng liên nang. Ở chuột nhắt trưởng thành, 50% – 70% lymphô bào của tấm Peyer là tế bào B, và 10% – 30% là tế bào T. Có một số tế bào biểu mô nằm phủ lên tấm Peyer, đó là những tế bào M (màng) được chuyên môn hoá. Tế bào M không có vi mao, bắt giữ vật lạ một cách chủ động và vận chuyển các đại phân tử từ lòng ruột non vào mô dưới biểu mô. Các tế bào M này đóng vai trò quan trọng trong việc đưa kháng nguyên đến cho các tấm Peyer. (Lưu ý rằng tế bào M không có chức năng giống như tế bào trình diện kháng nguyên). Các nang giống như tấm Peyer hiện diện rất nhiều trong ruột thừa, còn trong đường tiêu hoá và hô hấp thì ít thôi. Hạch hạnh nhân ở cổ cũng là các cấu tạo nang lymphô niêm mạc tương tự như tấm Peyer.

Đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên đường miệng có một s ố điểm khác biệt cơ bản với đáp ứng đối với kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể theo các đường khác. Hai điểm khác biệt nổi bật là: mức sản xuất kháng thể IgA rất cao trong mô niêm mạc, và miễn dịch đường miệng đối với kháng nguyên protein có xu hướng tạo ra dung nạp tế bào T hơn là hoạt hoá tế bào T.

Các con đường và cơ chế tái tuần hoàn và homing của tế bào lymphô

Tế bào lymphô liên tục di chuyển trong máu và bạch mạch, từ mô lymphô ngoại biên (thứ cấp) này đến mô lymphô ngoại biên khác và đến địa điểm viêm ở ngoại biên (Hình 2.8). Sự di chuyển của t ế bào lymphô giữa các vị trí này được gọi là sự tái tuần hoàn lymphô bào, và hiện tượng những tiểu quần thể lymphô đặc biệt được chọn l ọc đi vào những mô nhất định mà không đi vào các mô khác được gọi là hiện tượng homing (về nhà) của tế bào lymphô. Hiện tượng tái tuần hoàn giúp cho lymphô bào thực hiện những chức năng quan trọng của mình trong đáp ứng miễn dịch thu được. Trước hết, nó giúp cho một tế bào lymphô có thể tìm ra kháng nguyên tương ứng của mình dù kháng nguyên đó ở bất cứ nơi nào trong cơ thể. Thứ hai, nó đảm bảo cho một tiểu quần thể lymphô có thể được đưa đến mộ t vi môi trường thích hợp trong mô để tạo ra đáp ứng miễn dịch chứ không đưa đến một nơi mà chúng không tạo được hiệu quả nào cả. Ví dụ, con đường tái tuần hoàn của tế bào lymphô nguyên vẹn khác với con đường của tế bào hiệu quả và tế bào nhớ, và sự khác biệt này rất quan trọng cho từng giai đoạn khác nhau của đáp ứng miễn dịch. Nói một cách cụ thể, tế bào lymphô nguyên vẹn tái tuần hoàn qua các cơ quan lymphô ngoại biên, tế bào lymphô hiệu quả thì di chuyển đến các mô ngoại biên nơi có nhiễm trùng và viêm. Những điều được nói ở đây liên quan chủ yếu đến tế bào T vì những hiểu biết về tái tuần hoàn tế bào B còn rất hạn chế.

Sự tái tuần hoàn và di chuyển của lymphô bào đến những mô nhất định được trung gian bởi các phân tử kết dính hiện diện trên tế bào lymphô, tế bào nội mô và gian chất ngoại bào, cũng như trung gian của các chemokin trong lớp tế bào nội mô và trong các mô. Sự kết dính hoặc không của tế bào lymphô với tế bào nội mô nằm ở các tiểu tĩnh mạch sau mao mạch trong một mô nào đó sẽ quyết định tế bào lymphô có đi vào mô đó hay không. Sự kết dính và tách rời các thành phần gian chất ngoại bào trong một mô sẽ quyết định t ế bào lymphô ở lại bao lâu trong vùng ngoại bào đó trước khi vào bạch mạch để vào máu. Các phân tử kết dính trên bề mặt lymphô bào được gọi là thụ thể homing (homing receptor), còn đầu kết nối tương ứng (ligand) của chúng trên tế bào nội mô được gọi là addressin. Thụ thể homing trên tế bào lymphô bao gồm ba họ phân tử: selectin, integrin và siêu họ (superfamily) Ig. Những thụ thể homing này hoàn toàn khác với thụ thể kháng nguyên, và quy trình tái tuần hoàn độc lập với kháng nguyên. Vai trò duy nhất của nhận diện kháng nguyên trong tái tuần hoàn lymphô bào là làm tăng ái lực (affinity) của integrin trên lymphô bào đối với các đầu nối tương ứng của chúng dẫn đến sự duy trì của các tế bào đó tại nơi hiện diện của kháng nguyên.

Tái tuần hoàn lymphô bào nguyên vẹn qua các cơ quan ngoại biên

Tế bào T nguyên vẹn có xu hướng homing và tái tuần hoàn qua các cơ quan lymphô ngoại biên để ở đó chúng sẽ nhận dạng và đáp ứng với kháng nguyên. Luồng tế bào lymphô di chuyển qua hạch rất lớn; người ta ước tính mỗi ngày có khoảng 25×10⁹ tế bào đi qua hạch (tức trung bình một lymphô bào đi qua mỗi hạch một lần trong ngày). Kháng nguyên được tập trung trong hạch và lách, ở đó chúng được trình diện bởi tế bào trình diện kháng nguyên hoặc tế bào hình sao trưởng thành để kích thích đáp ứng từ các tế bào T nguyên vẹn. Như vậy việc di chuyển của tế bào lymphô nguyên vẹn ngang qua các hạch lymphô và lách là nhằm tăng cơ hội tối đa cho việc tìm gặp kháng nguyên tương ứng và khởi động đáp ứng miễn dịch thu được.

Hình 2.8. Các con đường tái tuần hoàn của lymphô bào T

Tế bào T nguyên vẹn có xu hướng rời mạch máu để vào hạch ở khu vực tiểu tĩnh mạch giàu nội mô. Tế bào hình sao mang kháng nguyên sẽ đi vào hạch qua đường bạch huyết. Nếu tế bào T nhận diện kháng nguyên, chúng được hoạt hoá và trở về máu qua bạch mạch, về ống ngực, tĩnh mạch chủ trên và vào tim để trở lại tuần hoàn động mạch.

Hình 2.9. Tiểu tĩnh mạch giàu nội mô

A.Hình ảnh kính hiển vi quang học của tiểu tĩnh mạch giàu nội mô trong hạch bạch huyết.

B.Thể hiện của đầu liên kết L-selectin trên tiểu tĩnh mạch giàu nội mô.

C.Hình ảnh tế bào lymphô gắn một cách chọn lọc vào tế bào nội mô của tiểu tĩnh mạch giàu nội mô.

D.Hình ảnh kính hiển vi điện tử (quét) của tế bào lymphô gắn vào tiểu tĩnh mạch giàu nộimô.

Khi đi vào hạch, tế bào lymphô nguyên vẹn sẽ rời hệ tuần hoàn ở một vùng mạch máu có cấu tạo giải phẫu đặc biệt gọi là tiểu tĩnh mạch giàu nội mô (high endothelial venule) (Hình 2.9) . Tiểu tĩnh mạch giàu nội mô còn có thể gặp trong mô lymphô niêm mạc (tại tấm Peyer của ruột) nhưng không có trong lách. Tế bào T nguyên vẹn di chuyển từ hệ tuần hoàn vào vùng đệm của hạch trải qua một chuỗi nhiều bước tương tác giữa tế bào và tế bào nội mô trong tiểu tĩnh mạch giàu nội mô. Chuỗi tương tác này, cũng giống như trong quá trình di chuyển của bạch cầu vào các mô ngoại biên, bao gồm ban đầu là bước tương tác ái lực thấp qua trung gian của selectin, và sau đó là bước tăng cường ái lực integrin của t ế bào T do chemokin làm trung gian, và cuối cùng là bước dính chặt tế bào T vào tiểu tĩnh mạ ch giàu nội mô qua trung gian của integrin. Tế bào lymphô nguyên vẹn mang một thụ thể homing thuộ c họ selectin có tên là L-selectin (CD62L). Các tiểu tĩnh mạch giàu nội mô có chứa những glycosaminoglycan sulfat được gọi bằng tên chung là “addressin hạch ngoại biên” (peripheral node addressin, PNAd); đây là những đầu liên kết (ligand) của L-selectin. Các gốc đường liên kết với L-selectin có thể được gắn với nhiều sialomucin khác nhau trên tế bào nội mô của nhiều mô khác nhau. Ví dụ, trên tiểu tĩnh mạch giàu nội mô của hạch bạch huyết, PNAd có thể làm cho bộc lộ nhờ hai sialomucin gọi là GlyCAM- 1 (phân tử kết dính tế bào số 1 mang glycan) và CD34. Trong các tấm Peyer của đường tiêu hoá, đầu kết nố i L-selectin là một phân tử có tên là MadCAM-1 (phân tử kết dính tế bào số 1 mang addressin niêm mạc). Như vậy, những phân tử khác nhau mang đầu liên kết đường đối với L-selectin có thể đóng vai trò quan trọng trong việc tụ tập tế bào T nguyên vẹn đến lớp nội mô của những mô khác nhau. Sự liên kết của L-selectin vào đầu liên kết của nó là một tương tác có ái lực yếu và dễ đứt do lực cắt của dòng huyết động. Kết quả là các tế bào T dính vào tiểu tĩnh mạch giàu nội mô với lực dính lỏng lẻo trong một vài giây, rồi lại tách ra, dính vào và lăn trên bề mặt nội mô. Trong lúc đó, các chemokin được sản xuất trong hạch có thể xuất hiện trên bề mặt của tế bào nội mô gắn glycosaminoglycan. Tế bào T lăn trên lớp nội mô có thể gặp các chemokin này và gia tăng lực kết dính, có thể co dãn thành dạng vận động và trườn qua khe hở giữa các tế bào nội mô để vào vùng đệm của hạch. Tế bào lymphô đi khỏi tiểu tĩnh mạch giàu nội mô nhờ vào độ chênh nồng độ chemokin. Như đã đề cập tr ướ c đây, tế bào T nguyên vẹn có mang thụ thể CCR7 và di chuyển vào vùng tế bào T là vùng sản xuất ra chemokin có ái tính với CCR7; còn tế bào B mang CXCR5 nên di chuyển vào vùng nang là nơi sản xuất chemokin liên kết với CXCR5. Vai trò quan trọng của L-selectin và chemokin trong hiện tượng homing của tế bào lymphô về các mô lymphô thứ cấp đã được nhiều tác giả chứng minh bằng thực nghiệm.

Hiện nay, người ta còn ít biết về bản chất của thụ thể homing hay addressin tham gia vào quá trình tái tuần hoàn tế bào lymphô ngang qua lách, mặc dù đã biết rằng tỉ lệ của lượng lymphô bào qua lách trong 24 giờ bằng một nửa tổng số tế bào lymphô. Phân tử MadCAM -1 trên bề mặt tế bào nội mô nằm ở các xoang mạch xung quanh vùng tế bào T của lách hình như có liên quan đến hiện tượng homing của tế bào T nguyên vẹn. Lách không có các tiểu tĩnh mạch giàu nội mô có thể nhận ra bằng hình thái học, và có lẽ hiện tượng homing của lymphô bào về lách không có tính chọn lọc như các lymphô bào homing về hạch.

Tế bào nguyên vẹn đi vào hạch có thể được hoạt hoá bởi những kháng nguyên được vận chuyển đến hạch. Sau một vài giờ tiếp xúc với kháng nguyên ở ngoại biên, lượng máu đến mạch có thể được huy động tăng lên hơn 20 lần nhằm làm tăng số lượng tế bào lymphô nguyên vẹn đến vị trí có kháng nguyên. Đồng thời, lúc này lượng máu ra khỏi hạch giảm đi. Những thay đổi này là do một phản ứng viêm chống lại vi sinh vật hay chống lại tá chất đi cùng kháng nguyên. Tế bào T nguyên vẹn đi vào vùng tế bào T của hạch sẽ rà soát toàn bộ tế bào hình sao trong vùng này để tìm ra kháng nguyên và nhận diện chúng. Khi đã nhận diện kháng nguyên, tế bào T chịu sự tăng sinh để phát triển clôn, rồi biệt hoá thành tế bào hiệu quả hoặc tế bào nhớ để sau đó bước vào các con đường tái tuần hoàn khác nhau. Nếu tế bào T không nhận diện kháng nguyên chúng sẽ đi ra khỏi hạch theo bạch mạch đi để vào hệ tuần hoàn và rồi homing tại một hạch khác.

Sự di cư của lymphô bào hiệu quả và lymphô bào nhớ đến nơi có viêm

Tế bào T hiệu quả và T nhớ đi ra khỏi hạch và có xu hướng muốn di cư đến các mô ngoại biên nơi có nhiễm trùng; tại đó chúng sẽ làm nhiệm vụ loại bỏ vi sinh vật, đó là giai đoạn hiệu quả đáp ứng miễn dịch thu được. Sự biệt hoá của tế bào T nguyên vẹn thành tế bào hiệu quả trong cơ quan lymphô ngoại biên kéo theo sự thay đổi của nhiều phân tử kết dính. Sự thể hiện của L-selectin giảm xuống, nhưng số lượng một số integrin, các đầu liên kết của E- và P-selectin và CD44 thì gia tăng. Sự biệt hoá của tế bào T hiệu quả cũng gây ra mất thụ thể chemokin CCR7. Do đó, tế bào hiệu quả không còn được giữ lại trong hạch nữa, chúng sẽ theo bạch mạch đi để vào hệ tuần hoàn. Tại vị trí nhiễm trùng, phản ứng miễn dịch bẩm sinh sản xuất ra nhiều cytokin. Một số cytokin này tác động lên nội mô mạch máu tại chỗ để kích thích thể hiện các đầu liên kết đối với integrin và E- cũng như P-selectin. Đồng thời chúng cũng kích thích tiết một số chemokin tác động lên tế bào T. Những chemokin này làm tăng ái lực liên kết của integrin trên tế bào T vào các đầu liên kết của nó. Nhờ vậy, tế bào T bám chặt vào tế bào nội mô và chui ra khỏi thành mạch để đến vị trí nhiễm trùng. Bởi vì các integrin và CD44 cũng liên kết với các protein của cơ chất ngoại bào nên tế bào T hiệu quả được lưu giữ lại tại các nơi này. Do đó tế bào hiệu quả có thể thực hiện chức năng loại bỏ nhiễm trùng của chúng.

Tế bào T nhớ rất đa dạng về cách thức thể hiện các phân tử kết dính và xu hướng di cư đến những mô khác nhau. Một số tế bào nhớ di chuyển đến mô da và niêm mạc; một số phân tử kết dính đóng vai trò quan trọng trong quá trình này. Ví dụ, một số tế bào nhớ mang integrin (α₄β₆) là phân tử có thể tương tác với addressin MadCAM của tế bào nội mô niêm mạc và nhờ thế đã kích thích quá trình homing của tế bào T nhớ về mô lymphô niêm mạc. Tế bào T nhớ trong biểu mô đường tiêu hoá mang một integrin khác (α_Eβ₇) là phân tử có thể kết nối với phân tử E-cadherin trên tế bào biểu mô, và cho phép tế bào T lưu lại như những lymphô bào trong biểu mô. Những tế bào T nhớ khác có xu hướng di cư về da mang một đầu kết nối cacbon hyđrat có tên là CLA -1 (cutaneous lymphocyte antigen- 1) có khả năng kết nối với E-selectin. Lại còn những tế bào nhớ khác mang L-selectin và CCR7, và những tế bào này có xu hướng di chuyển đến hạch bạch huyết, ở đó chúng có thể mở rộng clôn nhanh chóng nếu gặp kháng nguyên thích hợp.

Tái tuần hoàn của lymphô bào B

Về nguyên tắc, sự di chuyển của tế bào lymphô B đến các mô khác nhau cũng giống như sự di chuyển của tế bào T và được điều hoà bởi cơ chế phân tử tương tự. Tế bào B nguyên vẹn di chuyển đến hạch, cụ thể là đến các nang nhờ vào sử dụng các thụ thể L -selectin và chemokin CXCR5. Khi được hoạt hoá, tế bào B mất đi phân tử bề mặt CXCR5 và đi khỏi nang để vào vùng tế bào T của cơ quan lymphô. Tế bào T hoạt hoá có mang các integrin và dùng chúng để di chuyển đến các mô ngoại biên. Một số tương bào sản xuất kháng thể di chuyển vào tuỷ xương; phân tử nào tham gia vào việc này thì chưa rõ. Các tế bào tiết kháng thể khác ở lại trong cơ quan lymphô và kháng thể do chúng sản xuất sẽ đi vào tuần hoàn để tìm kháng nguyên trong khắp cơ thể.