Các kiểu đột biến gene và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên hệ đến đột biến gene trên bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại

Các kiểu đột biến gene và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên hệ đến đột biến gene trên bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại.Bệnh cơ tim phì đại là bệnh tim di truyền thường gặp, với tần suất ước tính 1:500 trong dân số chung [99], [147]. Bệnh lý này là nguyên nhân hàng đầu gây đột tử ở vận động viên trẻ tuổi, thanh thiếu niên và người lớn trẻ [79] và đôi khi đột tử là biểu hiện đầu tiên của bệnh. Ngoài ra, những hậu quả nặng nề do bệnh cơ tim phì đại gây ra như suy tim, đột tử, rung nhĩ, và đột quỵ cũng đã được báo cáo [84], [109]. Vì vậy, việc chẩn đoán bệnh sớm đặc biệt là ở giai đoạn chưa biểu hiện bệnh thực sự cần thiết.

Bệnh cơ tim phì đại được gây ra do đột biến các gene mã hóa nhiều protein thuộc sarcomere và các protein liên quan đến hoạt động co cơ. Tính di truyền đã được chứng minh trong bệnh cơ tim phì đại [175], [176]. Bệnh cơ tim phì đại là bệnh lý di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, vì thế cơ hội di truyền đột biến gây bệnh cho con cái nếu một trong hai cha mẹ mắc bệnh là50%. Từ đột biến gây bệnh được xác định ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại, qua tầm soát di truyền gia đình, người thân trực hệ hàng thứ nhất có thể được phát hiện mang cùng đột biến gây bệnh với bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại.
Những người thân mang đột biến gây bệnh này có thể có biểu hiện dày thành tim hay chưa. Hay nói cách khác, chẩn đoán phân tử giúp họ được chẩn đoán bệnh sớm thậm chí ngay cả khi chưa biểu hiện bệnh. Từ đó, việc phân tầng nguy cơ được áp dụng, giúp ngăn ngừa biến chứng, làm thay đổi bệnh sử tự nhiên của bệnh. Những nghiên cứu can thiệp sớm ở giai đoạn hình thành phôi, cho đến sử dụng thuốc ở giai đoạn tim còn bình thường trên mô hình động vật và trên người đang được tiến hành [57].
Năm 1990, Geisterfer-Lowrance AA và cộng sự lần đầu tiên phân tích trình tự gene cho thấy đột biến trên gene chuỗi nặng ß-myosin gây bệnh cơ2 tim phì đại [45]. Đến nay, hơn 1400 đột biến đã được xác định trên 18 gene với khoảng 30-60% đột biến trên gene chuỗi nặng ß-myosin (cardiac β-myosin heavy chain – MYH7) hay protein C gắn myosin (cardiac myosin binding protein C – MYBPC3) [134], [135]. Cho đến thời điểm hiện tại, dữ liệu từ các nghiên cứu được thực hiện ở Châu Âu, châu Mỹ cho thấy tỷ lệ bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene MYH7 chiếm tỷ lệ ưu thế hơn MYBPC3 [53], [103], [135]. Trong khi đó, báo cáo từ nghiên cứu được tiến
hành tại Trung Quốc và Nhật Bản biểu lộ đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3 xảy ra với tỷ lệ cao hơn đột biến trên gene MYH7 [68], [74].
Việc xác định tỷ lệ các kiểu đột biến gây bệnh đóng vai trò quan trọng vì điều đó liên quan đến vấn đề tiên lượng ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại.Những đột biến gây bệnh đầu tiên được phát hiện ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại đã gây sự chú ý đến mối liên hệ kiểu gene và hậu quả lâm sàng ở những bệnh nhân này [145]. Kiểu đột biến gây bệnh được kỳ vọng sẽ là một trong những yếu tố giúp phân tầng nguy cơ, cũng như góp phần đưa ra quyết định điều trị. Trong suốt nhiều thập kỷ qua, các nghiên cứu được tiến hành đánh giá mối liên hệ kiểu gene và kết cục lâm sàng đã được báo cáo có nhữngđiểm mâu thuẫn với nhau [47], [72], [120], [145], [170], [177], [178]. Chẳnghạn như trong báo cáo của Wang [177], Marsiglia [103], đột biến gây bệnh trên gene MYH7 liên hệ đến khởi phát bệnh sớm, thành tim dày nặng, đột tửnhiều; trong khi đó, đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3 liên hệ với khởiphát bệnh trễ, ít đột tử. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của Li [72] trên 558 bệnhnhân bệnh cơ tim phì đại, biến cố lâm sàng của bệnh nhân mang đột biến gâybệnh trên gene MYH7 và MYBPC3 là như nhau. Đột biến gây bệnh trên geneTNNT2 được cảnh báo có liên quan đến tỷ lệ đột tử cao ở người bệnh cơ timphì đại trẻ tuổi trong nghiên cứu của Fujita [42]. Ngược với kết luận của Fujita, Coppini cho rằng đột biến gây bệnh liên quan sợi mỏng (TNNT2,3TNNI3, TPM1, ACTC) không liên hệ với biến chứng như đột biến của sợi dày (MYH7, MYBPC3) [30]. Từ kết quả của các nghiên cứu mà đại diện lànhững nghiên cứu đã được đề cập, chúng tôi cho rằng cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu để làm sáng tỏ mối liên hệ trên. Tại Việt Nam, vào năm2014, chỉ có một báo cáo phát hiện đột biến Arg403Glu tại exon 13 trên gene
MYH7 ở một bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại gần ngất [1]. Chưa có báo cáo trong dân số Việt Nam liên quan đến tỷ lệ đột biến gây bệnh cũng như các kiểu đột biến gây bệnh và biểu hiện triệu chứng ở nhóm bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại được công bố. Chúng tôi muốn tiến hành nghiên cứu để góp phần  làm rõ những vấn đề này. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu xác định “Các kiểu đột biến gene và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên hệ đến đột biến gene trên bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại”.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định tỷ lệ các kiểu đột biến gene gây bệnh ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại.
2. Xác định các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng liên hệ đến đột biến gene gây bệnh ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định tỷ lệ các kiểu đột biến gene gây bệnh ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại.
2. Xác định các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng liên hệ đến đột biến gene gây bệnh ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại

MỤC LỤC
Mục Trang
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………… i
MỤC LỤC………………………………………………………………………………………….. ii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT …………………………………………………. vii
BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT…………………………………. x
DANH MỤC CÁC BẢNG ………………………………………………………………….. xi
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ…………………………………………………………….xiii
DANH MỤC CÁC HÌNH …………………………………………………………………. xiv
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ………………………………………………………………… xv
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ………………………………………………………………… 4
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN………………………………………………………………… 5
1.1. Tổng quan về bệnh cơ tim phì đại………………………………………………. 5
1.1.1. Định nghĩa và lịch sử……………………………………………………………… 5
1.1.2. Mô học …………………………………………………………………………………. 6
1.1.3. Nguyên nhân …………………………………………………………………………. 8
1.1.4. Sinh lý bệnh ………………………………………………………………………….. 9
1.1.5. Biểu biện lâm sàng……………………………………………………………….. 11
1.1.6. Chẩn đoán …………………………………………………………………………… 13
1.1.7. Diễn tiến tự nhiên ………………………………………………………………… 19
1.1.8. Điều trị ……………………………………………………………………………….. 23
1.1.9. Phòng ngừa đột tử………………………………………………………………… 24
1.2. Vai trò của di truyền học trong bệnh cơ tim phì đại ………………….. 24
1.2.1. Bệnh cơ tim phì đại là bệnh lý của các protein liên quan đến sự
co cơ………………………………………………………………………………….. 25iii
1.2.2. Kiểu phì đại cơ tim do đột biến gene không liên quan đến các
protein của hoạt động co cơ………………………………………………….. 29
1.2.3. Xét nghiệm di truyền trong chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại ……….. 30
1.2.4. Các phương pháp giải trình tự DNA các gene liên quan trong
bệnh cơ tim phì đại………………………………………………………………. 35
1.2.5. Phương pháp giải trình tự thế hệ mới ……………………………………… 36
1.3. Tình hình nghiên cứu liên quan đến đề tài………………………………… 37
1.3.1. Ngoài nước………………………………………………………………………….. 37
1.3.2. Trong nước………………………………………………………………………….. 39
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…….. 42
2.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………. 42
2.1.1. Dân số chọn mẫu………………………………………………………………….. 42
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn mẫu……………………………………………………………. 42
2.2. Phương pháp nghiên cứu …………………………………………………………. 42
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………… 42
2.2.2. Kỹ thuật chọn mẫu……………………………………………………………….. 42
2.2.3. Cỡ mẫu……………………………………………………………………………….. 42
2.2.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu…………………………………………… 43
2.3. Phương pháp thu thập số liệu…………………………………………………… 43
2.3.1. Phương tiện nghiên cứu ………………………………………………………… 43
2.3.2. Các bước tiến hành nghiên cứu ……………………………………………… 43
2.4. Phương pháp xử lý và phân tích số liệu…………………………………….. 52
2.4.1. Định nghĩa các biến số………………………………………………………….. 52
2.4.2. Xử lý và phân tích số liệu ……………………………………………………… 62
2.5. Vấn đề đạo đức nghiên cứu………………………………………………………. 62
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………. 64
3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ……………………………………….. 64
3.1.1. Đặc điểm nhân trắc học ………………………………………………………… 64
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………………….. 65iv
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng …………………………………………………………. 67
3.1.4. Yếu tố nguy cơ…………………………………………………………………….. 73
3.1.5. Đặc điểm nhóm bệnh nhân có phình mỏm thất trái…………………… 73
3.2. Các kiểu đột biến gene……………………………………………………………… 76
3.2.1. Tỷ lệ các kiểu đột biến gây bệnh ……………………………………………. 76
3.2.2. Phổ đột biến gây bệnh…………………………………………………………… 79
3.2.3. Trường hợp mang hai đột biến ………………………………………………. 83
3.2.4. Đôt biến mới ……………………………………………………………………….. 83
3.3. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa các kiểu đột biến
gây bệnh………………………………………………………………………………….. 86
3.3.1. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa BCTPĐ
gia đình với BCTPĐ mắc phải………………………………………………. 86
3.3.2. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa kiểu gene (+)
và kiểu gene (–)…………………………………………………………………… 88
3.3.3. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến
gây bệnh trên gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2
với kiểu gene (-)………………………………………………………………….. 91
3.3.4. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến
gây bệnh trên gene MYBPC3 và MYH7………………………………….. 93
3.4. Mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng với các kiểu
đột biến gây bệnh…………………………………………………………………….. 95
3.4.1. Phân tích đơn biến ……………………………………………………………….. 95
3.4.2. Phân tích đa biến………………………………………………………………….. 97
3.5. Một số trường hợp đặc biệt………………………………………………………. 97
3.5.1. Nghẽn đường ra thất phải ……………………………………………………… 97
3.5.2. Bệnh nhân mang cả hai đột biến gây bệnh ………………………………. 98
3.5.3. Bệnh nhân mang đột biến gây bệnh mới …………………………………. 98v
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN………………………………………………………………… 101
4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ……………………………………… 101
4.1.1. Đặc điểm nhân trắc học ………………………………………………………. 101
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………………… 102
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ……………………………………………………….. 105
4.1.4. Đặc điểm XQuang ngực thẳng …………………………………………….. 105
4.1.5. Yếu tố nguy cơ…………………………………………………………………… 109
4.1.6. Đặc điểm nhóm bệnh nhân có phình mỏm thất trái…………………. 110
4.2. Các kiểu đột biến gene……………………………………………………………. 111
4.2.1. Tỷ lệ các kiểu đột biến và phổ đột biến gây bệnh …………………… 111
4.2.2. Phổ đột biến gây bệnh…………………………………………………………. 113
4.3. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa các kiểu đột biến
gây bệnh………………………………………………………………………………… 114
4.3.1. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa BCTPĐ
gia đình với BCTPĐ mắc phải…………………………………………….. 114
4.3.2. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa kiểu gene (+)
và kiểu gene (–)…………………………………………………………………. 115
4.3.3. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến
gây bệnh trên gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2
với kiểu gene (-)………………………………………………………………… 117
4.3.4. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến
gây bệnh trên gene MYBPC3 và MYH7………………………………… 118
4.4. Mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng với các kiểu
đột biến gây bệnh…………………………………………………………………… 120
4.4.1. Mối liên hệ giữa tiền căn gia đình BCTPĐ và kiểu gene (+)……. 120
4.4.2. Mối liên hệ giữa nguy cơ đột tử 5 năm cao và kiểu gene (+)……. 120
4.4.3. Mối liên hệ giữa nhịp nhanh thất không kéo dài và
kiểu gene (+) …………………………………………………………………….. 121vi
4.4.4. Mối liên hệ giữa BCTPĐ thể thất trái phì đại không đồng tâm
và kiểu gene (+) ………………………………………………………………… 121
4.4.5. Mối liên hệ giữa phình mỏm thất trái và đột biến gây bệnh trên
gene MYH7……………………………………………………………………….. 122
4.5. Một số trường hợp đặc biệt…………………………………………………….. 122
4.5.1. Nghẽn đường ra thất phải ……………………………………………………. 122
4.5.2. Bệnh nhân mang cả hai đột biến gây bệnh …………………………….. 124
4.5.3. Bệnh nhân mang đột biến gây bệnh mới ……………………………….. 125
4.6. Hạn chế của đề tài………………………………………………………………….. 127
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 128
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 130
CÁC C NG T ÌNH Đ  C NG  Ố LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC  ẢNG
Bảng số Tên bảng Trang
Bảng 1.1. Gene liên quan đến bệnh cơ tim phì đại ………………………………….. 26
Bảng 1.2. Các nghiên cứu liên quan đến mối liên hệ kiểu hình – kiểu gene
trong BCTPĐ………………………………………………………………………. 41
Bảng 2.1. Thông tin các gene liên quan đến BCTPĐ được giải trình tự bằng
phương pháp NGS trong đề tài………………………………………………. 46
Bảng 2.2. Định nghĩa và phân loại biến số …………………………………………….. 52
Bảng 3.1. Đặc điểm nhân trắc học ………………………………………………………… 64
Bảng 3.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân BCTPĐ …………………………….. 65
Bảng 3.3. Bệnh lý đi kèm BCTPĐ………………………………………………………… 66
Bảng 3.4. Đặc điểm XQ ngực thẳng ……………………………………………………… 67
Bảng 3.5. Đặc điểm điện tâm đồ…………………………………………………………… 68
Bảng 3.6. Đặc điểm điện tâm đồ liên tục 48 giờ……………………………………… 69
Bảng 3.7. Kích thước nhĩ trái……………………………………………………………….. 69
Bảng 3.8. Tắc nghẽn trong tim……………………………………………………………… 71
Bảng 3.9. Đánh giá chức năng tâm trương …………………………………………….. 71
Bảng 3.10. Các thể của bệnh cơ tim phì đại……………………………………………. 72
Bảng 3.11. Các yếu tố nguy cơ đột tử ở bệnh nhân BCTPĐ …………………….. 73
Bảng 3.12. Đặc điểm nhân trắc và lâm sàng bệnh nhân BCTPĐ
có phình mỏm thất trái ……………………………………………………….. 74
Bảng 3.13. Đặc điểm siêu âm tim và yếu tố nguy cơ của bệnh nhân BCTPĐ
có phình mỏm thất trái ……………………………………………………….. 75
Bảng 3.14. Phân bố đột biến gây bệnh trên các gene ………………………………. 77
Bảng 3.15. Phân bố đột biến ở BCTPĐ gia đình và mắc phải…………………… 79
Bảng 3.16. Phân bố đột biến gây bệnh trên các gene ………………………………. 81xii
Bảng 3.17. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa BCTPĐ
gia đình với BCTPĐ mắc phải …………………………………………….. 87
Bảng 3.18. So sánh yếu tố lâm sàng giữa kiểu gene (+) và kiểu gene (-) …… 89
Bảng 3.19. So sánh đặc điểm siêu âm tim giữa kiểu gene (+) và
kiểu gene (-)………………………………………………………………………. 90
Bảng 3.20. So sánh các yếu tố nguy cơ giữa kiểu gene (+) và kiểu gene (-).. 91
Bảng 3.21. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến
gây bệnh trên gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2 với
kiểu gene (-)………………………………………………………………………. 92
Bảng 3.22. So sánh các yếu tố lâm sàng và cận lâm sàng giữa đột biến gây
bệnh trên gene MYBPC3 và MYH7………………………………………. 94
Bảng 3.23. Phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố liên hệ với
đột biến gene …………………………………………………………………….. 95
Bảng 3.24. Sự liên hệ giữa phình mỏm thất trái và đột biến gây bệnh
trên gene MYH7…………………………………………………………………. 96
Bảng 3.25. Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố liên hệ với
đột biến gene …………………………………………………………………….. 97
Bảng 4.1. So sánh tuổi chẩn đoán của bệnh nhân qua các nghiên cứu……… 101
Bảng 4.2. So sánh kích thước nhĩ trái và bề dày thành thất trái giữa
các nghiên cứu…………………………………………………………………. 106
Bảng 4.3. So sánh tỷ lệ tắc nghẽn trong tim giữa các nghiên cứu……………. 107
Bảng 4.4. So sánh tỷ lệ các thể bệnh cơ tim phì đại giữa các nghiên cứu…. 108
Bảng 4.5. So sánh tỷ lệ các yếu tố nguy cơ đột tử giữa các nghiên cứu……. 109
Bảng 4.6. So sánh tỷ lệ kiểu đột biến và phổ đột biến gây bệnh phổ biến
giữa các nghiên cứu………………………………………………………….. 11