ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG, TÌNH TRẠNG MIỄN DỊCH VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI VIÊM PHỔI TÁI NHIỄM Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG, TÌNH TRẠNG MIỄN DỊCH VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN TỚI VIÊM PHỔI TÁI NHIỄM Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG.Viêm phổi (VP) là một bệnh phổ biến trên thế giới và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở trẻ dưới 5 tuổi. Hàng năm có khoảng 156 triệu trường hợp mắc mới, trong đó chủ yếu ở các nước đang phát triển, số lượng bệnh nhi tử vong do viêm phổi là 1,9 triệu trường hợp [1].
Viêm phổi tái nhiễm là viêm phổi xảy ra trên một cá thể ít nhất 2 lần trong vòng 1 năm hoặc có bất kỳ 3 đợt VP và hình ảnh X quang tim phổi giữa các lần hoàn toàn bình thường [2], [3]. Viêm phổi tái nhiễm chiếm tỷ lệ 7-11,4% trong số bệnh nhân viêm phổi nhập viện [4], [5],[6], [7], [8]. Đây là một bệnh lý phức tạp, diện mạo lâm sàng đa dạng, phụ thuộc vào các nguyên nhân gây bệnh trực tiếp ở các đợt tái nhiễm cũng như các tổn thương cơ bản của hệ thống hô hấp và bệnh lý nền của bệnh nhân, tỷ lệ tử vong, tỷ lệ biến chứng phụ thuộc vào các nhóm nguyên nhân.
Hiện nay, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu áp dụng thành tựu khoa học kỹ thuật tiên tiến vào thăm dò, chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa bệnh lý VP tái nhiễm như chụp X Quang, nuôi cấy vi khuẩn, nội soi, chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, đánh giá về tình trạng miễn dịch của bệnh nhân, test mồ hôi…, từ đó giúp xác định hầu hết các nguyên nhân gây bệnh.
VP tái nhiễm được xác định đến 80% các nguyên nhân [6], [9] bao gồm: VP do hít, suy giảm miễn dịch, tim bẩm sinh, hen phế quản, luồng trào ngược dạ dày thực quản, bất thường hệ hô hấp… Tỷ lệ các nguyên nhân này dao động tùy từng nghiên cứu và địa dư khác nhau [5], [10]. Để giải quyết dứt điểm tình trạng VP tái nhiễm cần xác định được nguyên nhân cũng như một số yếu tố nguy cơ và tác nhân gây bệnh trực tiếp của các đợt tái nhiễm.
Hệ miễn dịch đóng vai trò quan trọng giúp cho cơ thểchống lại các tác nhân xâm nhập từ bên ngoài. Miễn dịch bao gồm miễn dịch tự nhiên, miễn dịch đặc hiệu. Khi hệ thống này suy yếu khiến cơ thể dễ bị nhiễm trùng đặc biệt là nhiễm trùng tái nhiễm. Trong nhiễm trùng tái nhiễm, viêm phổi tái nhiễm chiếm tỷ lệ lớn và đây là một trong những dấu hiệu chỉ điểm gợi ý suy giảm miễn dịch bẩm sinh ở trẻ em và là nhóm bệnh mới được phát hiện gần đây tại Việt Nam.
Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, tỷ lệ trẻ em bị mắc VP tái nhiễm không nhỏ, bệnh thường diễn biến nặng, tỉ lệ tử vong và biến chứng còn cao, các phương pháp điều trị chủ yếu dựa vào kinh nghiệm và sử dụng kháng sinh bao vây. Từ năm 2000, đã có một vài nghiên cứu về nguyên nhân VP tái nhiễm bằng phương pháp nội soi phế quảnnhằm xác định tình trạng dị dạng đường hô hấp. Tuy nhiên, để đánh giá toàn diện về viêm phổi tái nhiễm không chỉ có những nguyên nhân dị dạng đường hô hấp mà còn có nguyên nhân suy giảm miễn dịch đặc biệt là các miễn dịch dịch thể. Các miễn dịch này thường khó phát hiện và đòi hỏi phải làm ở trung tâm xét nghiệm lớn.
Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về suy giảm miễn dịch trong viêm phổi tái nhiễm. Câu hỏi nghiên cứu của chúng tôi đặt ra là: Những bệnh nhân viêm phổi tái nhiễm có tình trạng miễn dịch như thế nào? Chính vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài này với 3 mục tiêu cụ thể sau:
1. Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh viêm phổi tái nhiễm ở trẻ em từ 2 tháng đến 60 tháng tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 1/5/2016-30/4/2018.
2. Mô tả tình trạng miễn dịch của bệnh nhi dưới 60 tháng mắc viêm phổi tái nhiễm.
3. Phân tích một số yếu tố liên quan đến viêm phổi tái nhiễm ở trẻ em
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Một số khái niệm, định nghĩa viêm phổi, viêm phổi tái nhiễm 3
1.2. Dịch tễ học viêm phổi tái nhiễm 3
1.3. Nguyên nhân 5
1.3.1. Nguyên nhân vi sinh vật 5
1.3.2. Nguyên nhân tại hệ hô hấp 6
1.3.3. Nguyên nhân ngoài hệ hô hấp 9
1.4. Chẩn đoán 10
1.4.1. Tiền sử 11
1.4.2. Dấu hiệu lâm sàng của đợt viêm phổi 12
1.4.3. Điều trị viêm phổi tái nhiễm 17
1.5. Miễn dịch trong viêm phổi tái nhiễm 18
1.5.1. Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu 18
1.5.2. Đáp ứng của miễn dịch đặc hiệu 23
1.6. Một số yếu tố nguy cơ liên quan đến viêm phổi tái nhiễm: 29
1.6.1. Yếu tố bản thân 29
1.6.2. Yếu tố môi trường sống 32
1.7. Một số các nghiên cứu về viêm phổi tái nhiễm 34
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37
2.1. Đối tượng nghiên cứu 37
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 37
2.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm phổi và viêm phổi tái nhiễm 37
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ 38
2.1.4. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 39
2.2. Phương pháp nghiên cứu 39
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu áp dụng cho mục tiêu 1 và 2 39
2.2.2. Thiết kế nghiên cứu cho mục tiêu 3 40
2.2.3. Phương pháp chọn mẫu 40
2.2.4. Các biến số/chỉ số nghiên cứu 41
2.2.5. Kỹ thuật thu thập thông tin 54
2.2.6. Xử lý số liệu 55
2.2.7. Kỹ thuật khắc phục sai số và nhiễu 55
2.2.8. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu 56
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58
3.1. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của trẻ bị viêm phổi tái nhiễm 58
3.1.1. Một số đặc điểm dịch tễ của đối tượng nghiên cứu 58
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của viêm phổi tái nhiễm 60
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng của viêm phổi tái nhiễm 61
3.1.4. Một số yếu tố liên quan trong nhóm VP tái nhiễm 65
3.2. Tình trạng miễn dịch của trẻ viêm phổi tái nhiễm 70
3.3. Một số yếu tố liên quan tới viêm phổi tái nhiễm 82
3.3.1. Một số yếu tố liên quan đến bố, mẹ của trẻ 82
3.3.2. Yếu tố liên quan đến bản thân trẻ 84
3.3.3. So sánh các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng giữa VP tái nhiễm và VP lần đầu 86
3.3.4. Phân tích hồi quy đa biến 88
Chương 4: BÀN LUẬN 91
4.1. Một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của viêm phổi tái nhiễm ở trẻ dưới 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương 91
4.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 91
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng của viêm phổi tái nhiễm 94
4.1.3. Một số các biểu hiện lâm sàng ngoài phổi 95
4.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng của viêm phổi tái nhiễm 96
4.2. Mô tả tình trạng miễn dịch của bệnh nhân VP tái nhiễm 101
4.3. Một số yếu tố liên quan đến viêm phổi tái nhiễm 112
4.3.1. Các yếu tố liên quan tới người chăm sóc và môi trường sống của trẻ 112
4.3.2. Các yếu tố liên quan tới bản thân trẻ 114
4.3.3. Các yếu tố liên quan về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 118
4.3.4. Phân tích hồi quy đa biến 120
KẾT LUẬN 122
KIẾN NGHỊ 124
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 125
TÍNH MỚI CỦA ĐỀ TÀI 126
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐLIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh XQ định hướng nguyên nhânviêm phổi ở trẻ em 5
Bảng 1.2: Một số điểm chính trong khai thác tiền sử bệnh nhân 11
Bảng 1.3: Phân loại mức độ nặng của VP theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới năm 2013 15
Bảng 2.1: Biến số nghiên cứu mục tiêu 1 41
Bảng 2.2: Biến số nghiên cứu mục tiêu 2 47
Bảng 3.1: Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 58
Bảng 3.2: Phân bố số đợt tái nhiễm viêm phổi theo nhóm tuổi 60
Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng của viêm phổi tái nhiễm theo nhóm tuổi 60
Bảng 3.4: Các biểu hiệu lâm sàng ngoài hệ hô hấp 61
Bảng 3.5: Kết quả công thức máu ngoại vi và CRP 61
Bảng 3.6: Phân bố căn nguyên virus trong dịch tỵ hầu 63
Bảng 3.7: Phân bố tỉ lệ bệnh nhân bị đồng nhiễm virus, vi khuẩn 64
Bảng 3.8: Đặc điểm X quang tim phổi 64
Bảng 3.9: Kết quả điều trị viêm phổi tái nhiễm tại thời điểm nghiên cứu 65
Bảng 3.10: Mối liên quan giữa gia đình, địa dư với số lần viêm phổi 65
Bảng 3.11: Mối liên quan bản thân trẻ với số lần viêm phổi 67
Bảng 3.12: Phân tích hồi quy đa biến các yếu tố liên quan đến số lầnviêm phổi 69
Bảng 3.13: Số lượng bạch cầu ở máu ngoại vi 70
Bảng 3.14: Số lượng và thành phần TB lympho dưới nhóm 71
Bảng 3.15: Nồng độ trung bình của kháng thể trong huyết thanh (g/l) 72
Bảng 3.16: Giá trị của kháng thể trong huyết thanh so với lứa tuổi 73
Bảng 3.17: Phân bố IgA, IgM, IgG theo mức độ CD19 74
Bảng 3.18: Phân bố IgG dưới nhóm theo mức độ tế bào CD19 74
Bảng 3.19: Mối liên quan giữa số lượng tế bào miễn dịch và số đợt tái nhiễm 75
Bảng 3.20: Mối liên quan giữa nồng độ kháng thể miễn dịch và số đợttái nhiễm 75
Bảng 3.21: Mối liên quan giữa số lượng tế bào miễn dịch và mức độ suyhô hấp của viêm phổi 76
Bảng 3.22: Mối liên quan giữa nồng độ các kháng thể dịch thể và mức độ suy hô hấp của trẻ 78
Bảng 3.23: Liên quan giữa viêm phổi tái nhiễm có SGMDTP và kết quả điều trị 80
Bảng 3.24: Đặc điểm lâm sàng của nhóm suy giảm miễn dịch và nhóm không suy giảm miễn dịch 80
Bảng 3.25: Các bệnh kèm theo ở trẻ có suy giảm miễn dịch 81
Bảng 3.26: Đặc điểm cận lâm sàng nhóm suy giảm miễn dịch với nhóm không suy giảm MD 81
Bảng 3.27: Một số yếu tố liên quan tới bố/mẹ/người chăm sóc trẻ 82
Bảng 3.28: Một số yếu tố liên quan đến môi trường sống của trẻ 83
Bảng 3.29: Mối liên quan với tuổi, giới 84
Bảng 3.30: Mối liên quan ở giai đoạn chu sinh của trẻ 84
Bảng 3.31: Liên quan tiền sử của trẻ 85
Bảng 3.32: Bệnh kèm theo của trẻ 85
Bảng 3.33: So sánh đặc điểm về lâm sàng của 2 nhóm VP tái nhiễm vàVP lần đầu 86
Bảng 3.34: So sánh đặc điểm cận lâm sàng 87
Bảng 3.35: So sánh đặc điểm X quang tim phổi 87
Bảng 3.36: Phân tích hồi quy đa biến một số yếu tố nguy cơ liên quan tới viêm phổi tái nhiễm 88
Bảng 4.1: So sánh nghiên cứu của chúng tôi với các tác giả khác 91
DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ
Hình 1.1. Các tế bào miễn dịch tại phổi 20
Hình 1.2: Miễn dịch không dặc hiệu trong viêm phổi giai đoạn sớm 22
Hình 1.3. Sơ đồ biệt hóa của tế bào máu 25
Hình 1.4. Cấu trúc cơ bản của một đơn vị globulin 26
Hình 1.5. Nồng độ kháng thể theo tuổi 26
Hình 2.1. Sơ đồ ủ mẫu 50
Hình 2.2. Nguyên lý máy xác định tế bào TBNK 51
Hình 2.3. Kết quả T,B,NK bình thường 51
Hình 2.4. Giảm CD19 52
Hình 3.1. Phân bố VP tái nhiễm theo tháng trong năm 59
Hình 3.2. Kết quả xét nghiệm vi sinh vật 62
Hình 3.3. Phân bố căn nguyên vi khuẩn gây viêm phổi 63
Hình 3.4. Mức độ giảm BC hạt trung tính của bệnh nhân VP tái nhiễm 70
Hình 3.5. Mức độ giảm BC lympho của bệnh nhân VP tái nhiễm 71
Hình 3.6. Phân bố trẻ SHH trong số trẻ giảm của các markermiễn dịch tế bào 77
Hình 3.7. Phân bố tỷ lệ SGMDBS trong VP tái nhiễm 79
Hình 3.8. Phân bố tỉ lệ các bệnh SGMDBS trong VP tái nhiễm 79
Sơ đồ 2.1. Lưu đồ nghiên cứu 57
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Phạm Ngọc Toàn, Lê Thị Minh Hương, Lê Thanh Hải (2017). Đặc điểm viêm phổi tái nhiễm ở trẻ dưới 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Y học cộng đồng, Viện sức khỏe cộng đồng, số 41 tháng 11+12/2017, 37-40.
2. Phạm Ngọc Toàn, Lê Thị Minh Hương, Lê Thanh Hải (2018). Một số yếu tố liên quan tới viêm phổi tái nhiễm ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Tạp chí Y học Việt Nam, số 1&2, 107-111.
3. Phạm Ngọc Toàn, Lê Thị Minh Hương, Lê Thanh Hải (2018). Tình trạng miễn dịch của trẻ dưới 5 tuổi mắc Viêm phổi tái nhiễm tại Bệnh viện Nhi Trung ương. Tạp chí Y học Việt Nam, tập 472, số 2, 191-194.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Rudan I., Boschi-Pinto C., Biloglav Z. et al (2008). Epidemiology and etiology of childhood pneumonia. Bulletin of the World Health Organization, 86, 408-416B.
2. Çiftçi E., Güneş M., Köksal Y. et al (2003). Underlying causes of recurrent pneumonia in Turkish children in a university hospital. Journal of tropical pediatrics, 49(4), 212-215.
3. Thomas J.S. and Theodore C.S. (2011). Community-Acquired Pneumonia. Nelson Textbook of Pediatrics 19th Edition(Respiratory System), 1474-1478.
4. Lodha R., Puranik M., Natchu U.C.M. et al (2002). Recurrent pneumonia in children: clinical profile and underlying causes. Acta pædiatrica, 91(11), 1170-1173.
5. Hoving M.P. and Brand P.L. (2013). Causes of recurrent pneumonia in children in a general hospital. Journal of paediatrics and child health, 49(3), E208-E212.
6. Özdemir O., Sari S., Bakirtaş A. et al (2010). Underlying diseases of recurrent pneumonia in Turkish children. Turkish Journal of Medical Sciences, 40(1), 25-30.
7. Patria F., Longhi B., Tagliabue C. et al (2013). Clinical profile of recurrent community-acquired pneumonia in children. BMC pulmonary medicine, 13(1), 60.
8. Patria M.F. and Esposito S. (2013). Recurrent lower respiratory tract infections in children: a practical approach to diagnosis. Paediatric respiratory reviews, 14(1), 53-60.
9. Saad K., Mohamed S.A. and Metwalley K.A. (2013). Recurrent/persistent pneumonia among children in Upper Egypt. Mediterranean journal of hematology and infectious diseases, 5(1).
10. Tural-Kara T., Özdemir H., Yıldız N. et al (2018). Underlying Diseases and Causative Microorganisms of Recurrent Pneumonia in Children: A 13-Year Study in a University Hospital. Journal of tropical pediatrics.
11. Bộ Y tế (2014). Quyết định ban hành hướng dẫn xử trí Viêm phổi cộng đồng ở Trẻ em. Hà Nội.
12. Robert M.K., Bonita F.S., Nina F.S. et al (2011). Nelson Textbook of Pediatrics 19th Edition.
13. Montella S., Corcione A. and Santamaria F. (2017). Recurrent pneumonia in children: a reasoned diagnostic approach and a single centre experience. International journal of molecular sciences, 18(2), 296.
14. William J.B. (2017). Pneumonia in children: Epidemiology, pathogenesis, and etiology. UpToDate®.
15. Brand P.L., Hoving M.P. and de Groot E.P. (2012). Evaluating the child with recurrent lower respiratory tract infections. Paediatric respiratory reviews, 13(3), 135-138.
16. Owayed A.F., Campbell D.M. and Wang E.E. (2000). Underlying causes of recurrent pneumonia in children. Archives of pediatrics & adolescent medicine, 154(2), 190-194.
17. William J.B. (2017). Community-acquired pneumonia in children: Clinical features and diagnosis. ©2017 UpToDate, Topic 5986 Version 40.0.
18. Nguyễn Thị Mai Hoàn (2014). Đặc điểm dị dạng bẩm sinh đường thở ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi trung ương trong 2 năm (2012-2013). Tạp chí Y-dược học quân sự, Số phụ trương 2014, 103-107.
19. Casals T., De-Gracia J., Gallego M. et al (2004). Bronchiectasis in adult patients: an expression of heterozygosity for CFTR gene mutations? Clinical genetics, 65(6), 490-495.
20. Southern K.W., Mérelle M.M., Dankert-Roelse J.E. et al (2009). Newborn screening for cystic fibrosis. The Cochrane database of systematic reviews, 1.
21. Salih A.M., Alfaki M. and Alam-Elhuda D.M. (2016). Airway foreign bodies: A critical review for a common pediatric emergency. World journal of emergency medicine, 7(1), 5.
22. Fadel E.R. (2017). Airway foreign bodies in children. UpToDate®, Topic 6382 Version 17.0.
23. Woodsford M.A., Spencer D.A. and Cant A.J. (2011). Immune deficiency and the lung. Paediatrics and Child Health, 21(5), 213-218.
24. Yousif T.I. and Elnazir B. (2015). Approach to a child with recurrent pneumonia. Sudanese journal of paediatrics, 15(2), 71-77.
25. Belessis Y., Doyle K. and Jaffe A. (2008). Investigation of the child with recurrent pneumonia. Medicine Today, 9(6), 16-26.
26. Couriel J. (2002). Assessment of the child with recurrent chest infections. British Medical Bulletin, 61(1), 115-132.
27. World Health Organization (2013). Pneumonia. Pocket book of hospital care for children: guidelines for management of common childhood illnesses-2nd ed 80-88.
28. Bradley J.S., Byington C.L., Shah S.S. et al (2011). The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America. Clinical infectious diseases, 53(7), e25-e76.
29. Neuman M.I., Monuteaux M.C., Scully K.J. et al (2011). Prediction of pneumonia in a pediatric emergency department. Pediatrics, peds-2010, 128(2), e1-e8.
30. Elemraid M.A., Muller M., Spencer D.A. et al (2014). Accuracy of the interpretation of chest radiographs for the diagnosis of paediatric pneumonia. PLoS One, 9(8), e106051.
31. Gokdemir Y., Cakir E., Kut A. et al (2013). Bronchoscopic evaluation of unexplained recurrent and persistent pneumonia in children. Journal of paediatrics and child health, 49(3), E204-E207.
32. Đào Minh Tuấn, Nguyễn Thi Mai Hoàn, Phạm Thu Hiền và cộng sự (2009). Đánh giá kết quả nội soi phế quản ở trẻ em dưới 2 tháng tuổi tại bệnh viện Nhi trung ương. Tạp chí YHTH, 3(650), 71-73.
33. Eddens T. and Kolls J.K. (2012). Host defenses against bacterial lower respiratory tract infection. Current opinion in immunology, 24(4), 424-430.
34. Martin T.R. and Frevert C.W. (2005). Innate immunity in the lungs. Proceedings of the American Thoracic Society, 2(5), 403-411.
35. Lambert L. and Culley F.J. (2017). Innate Immunity to Respiratory Infection in Early Life. Frontiers in immunology, 8(1570).
36. Curtis J.L. (2005). Cell-mediated adaptive immune defense of the lungs. Proceedings of the American Thoracic Society, 2(5), 412-416.
37. Twigg III H.L. (2005). Humoral immune defense (antibodies) recent advances. Proceedings of the American Thoracic Society, 2(5), 417-421.
38. Vidarsson G., Dekkers G. and Rispens T. (2014). IgG subclasses and allotypes: from structure to effector functions. Frontiers in immunology, 5(520).
39. Finocchi A., Angelini F., Chini L. et al (2002). Evaluation of the relevance of humoral immunodeficiencies in a pediatric population affected by recurrent infections. Pediatric allergy and immunology, 13(6), 443-447.
40. Atkinson A.P.M., Cedzynski M., Szemraj J. et al (2004). L-ficolin in children with recurrent respiratory infections. Clinical & Experimental Immunology, 138(3), 517-520.
41. Bossuyt X., Moens L., Van Hoeyveld E. et al (2007). Coexistence of (partial) immune defects and risk of recurrent respiratory infections. Clinical Chemistry, 53(1), 124-130.
42. De Martino M. and Ballotti S. (2007). The child with recurrent respiratory infections: normal or not? Pediatric Allergy and Immunology, 18, 13-18.
43. Jesenak M., Ciljakova M., Rennerova Z. et al (2011). Recurrent respiratory infections in children–definition, diagnostic approach, treatment and prevention. In Bronchitis. InTech.
44. O’reilly M.A., Marr S.H., Yee M. et al (2008). Neonatal hyperoxia enhances the inflammatory response in adult mice infected with influenza A virus. American journal of respiratory and critical care medicine, 177(10), 1103-1110.
45. Walter E.C., Ehlenbach W.J., Hotchkin D.L. et al (2009). Low birth weight and respiratory disease in adulthood: a population-based case-control study. American journal of respiratory and critical care medicine, 180(2), 176-180.
46. Dellepiane R.M., Pavesi P., Patria M.F. et al (2009). Atopy in preschool Italian children with recurrent respiratory infections. La Pediatria medica e chirurgica: Medical and surgical pediatrics, 31(4), 161-164.
47. Bartlett N.W., Walton R.P., Edwards M.R. et al (2008). Mouse models of rhinovirus-induced disease and exacerbation of allergic airway inflammation. Nature medicine, 14(2), 199.
48. Bossios A., Gourgiotis D., Skevaki C.L. et al (2008). Rhinovirus infection and house dust mite exposure synergize in inducing bronchial epithelial cell interleukin-8 release. Clinical & Experimental Allergy, 38(10), 1615-1626.
49. Nguyen T.K.P., Tran T.H., Roberts C.L. et al (2017). Risk factors for child pneumonia-focus on the Western Pacific Region. Paediatric respiratory reviews, 21, 95-101.
50. Jones G., Steketee R.W., Black R.E. et al (2003). How many child deaths can we prevent this year? The lancet, 362(9377), 65-71.
51. World Health Organization. (2015). Workshop on Validation of Early Essential Newborn Care Progress, Manila, Philippines, 12-13 August 2015: report. Manila: WHO Regional Office for the Western Pacific.
52. Cheraghi M. and Salvi S. (2009). Environmental tobacco smoke (ETS) and respiratory health in children. European journal of pediatrics, 168(8), 897-905.
53. Suzuki M., Thiem V.D., Yanai H. et al (2009). Association of environmental tobacco smoking exposure with an increased risk of hospital admissions for pneumonia in children under 5 years of age in Vietnam. Thorax, 64(6), 484-489.
54. Martin W.J., Glass R.I., Balbus J.M. et al (2011). A major environmental cause of death. Science, 334(6053), 180-181.
55. Po J.Y., FitzGerald J.M. and Carlsten C. (2011). Respiratory disease associated with solid biomass fuel exposure in rural women and children: systematic review and meta-analysis. Thorax, 66(3), 232-239.
56. Nguyen T., Lurie M., Gomez M. et al (2010). The National Asthma Survey—New York State: association of the home environment with current asthma status. Public Health Reports, 125(6), 877-887.
57. Searing D.A. and Rabinovitch N. (2011). Environmental pollution and lung effects in children. Current opinion in pediatrics, 23(3), 314-318.
58. Orazzo F., Nespoli L., Ito K. et al (2009). Air pollution, aeroallergens, and emergency room visits for acute respiratory diseases and gastroenteric disorders among young children in six Italian cities. Environmental health perspectives, 117(11), 1780.
59. Farrag M.A. and Almajhdi F.N. (2016). Human respiratory syncytial virus: role of innate immunity in clearance and disease progression. Viral immunology, 29(1), 11-26.
60. Tô Văn Hải (2004). Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và yếu tố liên quan tới viêm phế quản phổi ở trẻ em từ 1 đến 60 tháng tuổi. Tạp chí Y học Việt Nam, 5(298), 56-64.
61. Đào Minh Tuấn (1997). Bước đầu chẩn đoán nguyên nhân bệnh viêm phế quản phổi tái nhiễm ở trẻ em qua nội soi phế quản. Tạp chí YHTH số 10(340+341)/1997, ISSN 0866-7241, 34-46.
62. Phạm Thu Hiền, Đào Minh Tuấn and Phùng Đăng Việt (2009). Nghiên cứu thành phần dịch rửa phế quản ở bệnh nhân VPQP tái nhiễm tại khoa hô hấp bệnh viện Nhi trung ương. Tạp chí YHTH, Số 4(656).
63. Mubarak A., Muhammad S., Masud Iqbal B. et al (2014). Cause of recurrent pneumonia among children. JSZMC, 5(2), 591-596.
64. De Schutter I., De Wachter E., Crokaert F. et al (2011). Microbiology of bronchoalveolar lavage fluid in children with acute nonresponding or recurrent community-acquired pneumonia: identification of nontypeable Haemophilus influenzae as a major pathogen. Clinical infectious diseases, 52(12), 1437-1444.
65. Paşaoĝlu I., Doĝan R., Demircin M. et al (1991). Bronchoscopic removal of foreign bodies in children: retrospective analysis of 822 cases. The Thoracic and cardiovascular surgeon, 39(02), 95-98.
66. Çelebi S., Hacımustafaoğlu M., Albayrak Y. et al (2010). Çocuklarda tekrarlayan pnömoni (Recurrent Pneumonia in Children). Çocuk Enf Derg, 4(56-59).
67. Đào Minh Tuấn. (2002). Viêm phế quản phổi tái nhiễm ở trẻ em: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và một số nguyên nhân qua nội soi phế quản. Luận án tiến sỹ, Đại học Y Hà nội.
68. Ủy ban thường vụ quốc hội (2016). Nghị quyết về tiêu chuẩn của đơn vị hành chính và phân loại đơn vị hành chính. Nghị quyết số: 1211/2016/UBTVQH13.
69. Thủ tướng chính phủ (2015). Quyết định về việc ban hành chuẩn nghèo tiếp cận đa chiều áp dụng cho giai đoạn 2016-2020, Số 59/2015/QĐ-TTg, Hà nội.
70. Ambrose A., Richard J.L. and Mike E. (2018). Appropriateness of clinical severity classification of new WHO childhood pneumonia guidance: a multi-hospital, retrospective, cohort study. Lancet Glob Health, 6, e74-83.
71. World Health Organization. (2009). The WHO Child grow standards. www.who.int, pp 11.
72. Lê Nam Trà (2009). Đặc điểm sự tạo máu và máu ngoại biên trẻ em, tr. 27.
73. Bệnh viện Nhi Trung ương. Khoa Vi sinh (2017). Quy trình nuôi cấy và định danh hệ thống tự động (dịch tỵ hầu/dịch nội khí quản/dịch rửa phế quản). QTXN.VS.007.V1.0.
74. Tiraje C. and Begüm Ş.K. (2015). Approach to the patient with neutropenia in childhood. Turk Pediatri Ars, 50, 136-144.
75. Francisco A.B. and Richard S. (2017). Laboratory evaluation of the immune system. UpToDate®, Topic 3903 Version 18.0.
76. Çapanoğlu M., Zorlu P., Sarı E. et al (2017). The Etiology of Recurrent Pneumonia with Onset During Infancy, and the Effect of Risk Factors on Age at First Episode and Episode Frequency. Turkish Journal of Pediatric Disease, 11(4), 243-247.
77. Tổng cục thống kê (2017). Tổng tỉ suất sinh theo thành thị và nông thôn.
78. Treleaven E., Pham T.N., Le D.N. et al (2017). Referral patterns, delays, and equity in access to advanced paediatric emergency care in Vietnam. International journal for equity in health, 16(1), 215.
79. Nguyễn Văn Thường (2008). Đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị suy hô hấp cấp ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung Ương. Luận văn thạc sỹ y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
80. Sonego M., Pellegrin M.C., Becker G. et al (2015). Risk factors for mortality from acute lower respiratory infections (ALRI) in children under five years of age in low and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis of observational studies. PloS one, 10(1), e0116380.
81. Jackson S., Mathews K.H., Pulanic D. et al (2013). Risk factors for severe acute lower respiratory infections in children–a systematic review and meta-analysis. Croatian medical journal, 54(2), 110-121.
82. Đào Minh Tuấn, Nguyễn Thi Mai Hoàn, Phạm Thu Hiền và cộng sự (2010). Nghiên cứu nguyên nhân, dịch tễ học lâm sàng viêm phổi nặng ở trẻ em dưới 5 tuổi tại khoa Hô hấp Bệnh viện Nhi trung ương năm 2008. Tạp chí Y học thực hành, 730(8), 64-65.
83. Nguyễn Tiến Dũng, Hoàng Kim Huyền và Phan Quỳnh Lan (2000). Nghiên cứu dịch tễ học và sử dụng kháng sinh trong điều trị viêm phổi ở trẻ em dưới 5 tuổi tại khoa Nhi bệnh viện Bạch mai. Công trình NCKH BV Bạch Mai (1999-2000), 343-352.
84. Huỳnh Văn Tường, Phan Hữu Nguyệt Diễm và Trần Anh Tuấn (2012). Đặc điểm lâm sàng và vi sinh của viêm phổi cộng đồng nặng ở trẻ từ 2-59 tháng tuổi. Y Học TP, Hồ Chí Minh, 16(1).
85. Đào Minh Tuấn, Nguyễn Thị Mai Hoàn, Phạm Thu Hiền và cộng sự (2011). Đặc điểm lâm sàng và nguyên nhân của trẻ Viêm phổi do vi khuẩn tại khoa hô hấp bệnh viện Nhi trung ương trong 5 năm (từ 2006-2010). Y học thực hành, 756(3), 126-129.
86. Bolursaz M.R., Lotfian F., Ghaffaripour H.A. et al (2017). Underlying causes of persistent and recurrent pneumonia in children at a pulmonary referral hospital in Tehran, Iran. Archives of Iranian medicine, 20(5), 266-269.
87. Lê Văn Tráng (2012). Nghiên cứu tình trạng kháng kháng sinh trong viêm phổi do vi khuẩn ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa. Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa cấp II. Đại Học Y Hà Nội.
88. Đào Minh Tuấn (2011). Nghiên cứu biểu hiện lâm sàng và căn nguyên viêm phổi thùy ở trẻ em. Tạp chí Y dược học quân sự, Học viện Quân y, 5, 201 – 206.
89. Hồ Sỹ Công (2011). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi do vi khuẩn ở trẻ em dưới 5 tuổi tại khoa Nhi Bệnh viện Bạch Mai. Luận án tốt nghiệp thạc sỹ y học.
90. Bùi Bình Bảo Sơn (2007). Nghiên cứu nồng độ hs- CRP ở bệnh nhi viêm phổi từ 2 đến 5 tuổi tại bệnh viện Trung Ương Huế. Tạp chí y học thực hành, số 6/2007, 55, 6(55).
91. Phạm Thu Hiền (2008). Nghiên cứu nguyên nhân, lâm sàng, dịch tễ học viêm phổi nặng ở trẻ em dưới 5 tuổi tại khoa hô hấp bệnh viện Nhi trung ương năm 2008. Tạp chí Y học thực hành, 666(6), 102-103.
92. Ngô Thị Tuyết Lan (2009). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị bệnh viêm phế quản phổi do vi khuẩn Gram âm ở trẻ em từ 2 tháng đến 5 tuổi. Luận văn bác sĩ chuyên khoa cấp II.
93. Lê Vũ Anh (2015). Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phản ứng đáp ứng viêm trong viêm phổi do vi khuẩn ở trẻ em. Luận văn bác sĩ nội trú, đại học Y Hà nội.
94. Rhedin S., Lindstrand A., Hjelmgren A. et al (2015). Respiratory viruses associated with community-acquired pneumonia in children: matched case–control study. Thorax, 70(thoraxjnl-2015), 847-853.
95. Bénet T., Sylla M., Messaoudi M. et al (2015). Etiology and factors associated with pneumonia in children under 5 years of age in Mali: a prospective case-control study. PLoS One, 10(12), e0145447.
96. Radin J.M., Hawksworth A.W., Kammerer P.E. et al (2014). Epidemiology of pathogen-specific respiratory infections among three US populations. PLoS One, 9(12), e114871.
97. Aftab S., Ejaz I., Waqar U. et al (2017). Risk Factors For Childhood Pneumonia In North Eastern Pakistan: A Case-Control Study. Malaysian Journal of Paediatrics and Child Health, 22, 26-34.
98. Adam K.A.R. (1991). Persistent or recurrent pneumonia in Saudi children seen at King Khalid University Hospital, Riyadh: clinical profile and some predisposing factors. Annals of tropical paediatrics, 11(2), 129-135.
99. Brodszki N., Jönsson G., Skattum L. et al (2014). Primary immunodeficiency in infection-prone children in southern Sweden: occurrence, clinical characteristics and immunological findings. BMC immunology, 15(1), 31.
100. Costa-Carvalho B.T., Grumach A.S., Franco J.L. et al (2014). Attending to Warning Signs of Primary Immunodeficiency Diseases Across the Range of Clinical Practice. Journal of clinical immunology, 34(1), 10-22.
101. Kendirli T., İkincioğulları A., Doğu F. et al (2008). Peripheral blood lymphocyte subsets in children with frequent upper respiratory tract infections. Turkish Journal of Pediatrics, 50(1).
102. Nguyễn Thị Diệu Thúy, Nguyễn Thị Bình và Tạ Anh Tuấn (2015). Thay đổi Cytokin trong máu ngoại vi ở trẻ viêm phổi thở máy. Tạp chí nghiên cứu y học, 98(6), 9-16.
103. Monton C. and Torres A. (1998). Lung inflammatory response in pneumonia. Monaldi archives for chest disease= Archivio Monaldi per le malattie del torace, 53(1), 56-63.
104. Zhao Y.L., Liu Z.J. and Wang Y.C. (2011). Risk factors for recurrent pneumonia in children: a case-control study. Zhongguo dang dai er ke za zhi= Chinese journal of contemporary pediatrics, 13(12), 962-965.
105. Cunningham-Rundles C. (2001). Physiology of IgA and IgA deficiency. Journal of clinical immunology, 21(5), 303–309.
106. Kowalczyk D. and Pituch-Noworolska A. (1995). Incidence of humoral immunodeficiency in children with recurrent infections. Przeglad lekarski, 52(10), 492-495.
107. Gross S., Blaiss M.S. and Herrod H.G. (1992). Role of immunoglobulin subclasses and specific antibody determinations in the evaluation of recurrent infection in children. The Journal of pediatrics, 121(4), 516-522.
108. Kanoh T., Mizumoto T., Yasuda N. et al (1986). Selective IgA Deficiency in Japanese Blood Donors: Frequency and Statistical Analysis 1. Vox sanguinis, 50(2), 81-86.
109. Ozkan H., Atlihan F., Genel F. et al (2005). IgA and/or IgG subclass deficiency in children with recurrent respiratory infections and its relationship with chronic pulmonary damage. J Investig Allergol Clin Immunol, 15(1), 69-74.
110. Nualanong V., Wiriya H., Orathai J. et al (2011). Immunoglobulin G (IgG) subclass deficiency in Thai children Pacific Journal of Allergy and Immunology, 29(4), 332-337.
111. Mari C., Bolíbar I., Vendrell M. et al (2013). Serum immunoglobulins in the infected and convalescent phases in community-acquired pneumonia. Respiratory medicine, 107(12), 2038-2045.
112. De Gracia J.A., Rodrigo M.J., Morell F. et al (1996). IgG subclass deficiencies associated with bronchiectasis. American journal of respiratory and critical care medicine, 153(2), 650-655.
113. Hill S.L., Mitchell J.L., Burnett D. et al (1998). IgG subclasses in the serum and sputum from patients with bronchiectasis. Thorax, 53(6), 463-468.
114. De Baets F., Kint J., Pauwels R. et al (1992). IgG subclass deficiency in children with recurrent bronchitis. European journal of pediatrics, 151(4), 274-278.
115. Alan P.K. (2017). IgG subclass deficiency. UpToDate®, Topic 3906 Version 14.0.
116. Bộ môn Miễn dịch-sinh lý bệnh (2015). Thiểu năng miễn dịch, Giáo trình sau đại học miễn dịch-sinh lý bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội, 70-92.
117. Banerji A., Greenberg D., White L.F. et al (2009). Risk factors and viruses associated with hospitalization due to lower respiratory tract infections in Canadian Inuit children: a case-control study. The Pediatric infectious disease journal, 28(8), 697-701.
118. Macedo S.E.C., Menezes A.M.B., Albernaz E. et al (2007). Risk factors for acute respiratory disease hospitalization in children under one year of age. Revista de saúde pública, 41(3), 351-358.
119. Wang L. and Pinkerton K.E. (2008). Detrimental effects of tobacco smoke exposure during development on postnatal lung function and asthma. Birth Defects Research Part C: Embryo Today: Reviews, 84(1), 54-60.
120. Klement E., Talkington D.F., Wasserzug O. et al (2006). Identification of risk factors for infection in an outbreak of Mycoplasma pneumoniae respiratory tract disease. Clinical infectious diseases, 43(10), 1239-1245.
121. Murray E.L., Brondi L., Kleinbaum D. et al (2012). Cooking fuel type, household ventilation, and the risk of acute lower respiratory illness in urban Bangladeshi children: a longitudinal study. Indoor Air., 22, 132-9.
122. Harerimana J.M., Nyirazinyoye L., Thomson D.R. et al (2016). Social, economic and environmental risk factors for acute lower respiratory infections among children under five years of age in Rwanda. Archives of Public Health, 74(1), 19.
123. Magid R.A. (2018). Diagnosis of Pediatric Pneumonia -A Review. Int. J. Adv. Multidiscip. Res, 5(1), 27-31.
124. World Health Organization (2014). Pollution, Household Air. Health Fact sheet N 292.
125. Gothankar J., Doke P., Dhumale G. et al (2018). Reported incidence and risk factors of childhood pneumonia in India: a community-based cross-sectional study. BMC Public Health, 18(1), 1111.
126. Shah N., Ramankutty V., Premila P.G. et al (1994). Risk factors for severe pneumonia in children in south Kerala: a hospital-based case-control study. Journal of tropical pediatrics, 40(4), 201-206.
127. Fishbein A.B. and Fuleihan R.L. (2012). The hygiene hypothesis revisited: does exposure to infectious agents protect us from allergy? Current opinion in pediatrics, 24(1), 98-102.
128. Grais R.F., Dubray C., Gerstl S. et al (2007). Unacceptably high mortality related to measles epidemics in Niger, Nigeria, and Chad. PLoS medicine, 4(1), e16.
129. Ahmad I., Shaheen N. and Khan S. (2011). Risk factors for pneumonia among hospitalized children between 2 months to 5 years. J Med Sci, 19(2), 89-94.
130. Wayse V., Yousafzai A., Mogale K. et al (2004). Association of subclinical vitamin D deficiency with severe acute lower respiratory infection in Indian children under 5 y. European journal of clinical nutrition, 58(4), 563.
131. Esposito S. and Lelii M. (2015). Vitamin D and respiratory tract infections in childhood. BMC infectious diseases, 15(1), 487.
132. Zittermann A. and Gummert J.F. (2010). Nonclassical vitamin D actions. Nutrients, 2(4), 408-425.
133. Zuo X.F., Li J.X. and Zhou W.D. (2014). The nutrient status of Chinese infants with pneumonia. Biomedical Research, 25(3), 317-320
134. Schlaudecker E.P., Steinhoff M.C. and Moore S.R. (2011). Interactions of diarrhea, pneumonia, and malnutrition in childhood: recent evidence from developing countries. Current opinion in infectious diseases, 24(5), 496.
135. World Health Organization (2014). a wealth of information on global public health. World health statistics 2014.
136. Rabie T. and Curtis V. (2006). Handwashing and risk of respiratory infections: a quantitative systematic review. Tropical medicine & international health, 11(3), 258-267.
137. Cabezuelo G.H., Vidal S.M., Abeledo A.G. et al (2005). Underlying causes of recurrent pneumonia. In Anales de pediatria (Barcelona, Spain: 2003), 63(5), 409-412.
138. Everard M.L. (2012). ‘Recurrent lower respiratory tract infections’–going around in circles, respiratory medicine style. Paediatric respiratory reviews, 13(3), 139-143.
139. Passalacqua G., Ciprandi G. and Canonica G.W. (2001). The nose-lung interaction in allergic rhinitis and asthma: united airways disease. Current opinion in allergy and clinical immunology, 1(1), 7-13.
140. Bisgaard H. and Szefler S. (2007). Prevalence of asthma-like symptoms in young children. Pediatric pulmonology, 42(8), 723-728.