ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN C-KITVÀ GEN PDGFRA TRONG U MÔ ĐỆM TIÊU HÓA

 U mô đệm tiêu hóa (GISTs) là loại u trung mô thườnggặp nhất của đường tiêu hóa [34]. Hầu hết GISTs đều có những đột biến tăng chứcnăng của gen  c-kithoặc gen  PDGFRA, các đột biến này rất có giá trị trong tiên lượng cũng như trong chỉ định điều trị với thuốc ức chế chuyên biệt trên những thụ thể tyrosine kinase  (TK) của ABL, KIT và PDGFRA, imatinib mesylate [18, 24]. 1. Cấu trúc và chức năng gen c-kitvà gen PDGFRAGen  c-kitvà gen  PDGFRAnằm trên NST 4q12, mã hóa ra những glycoprotein xuyên màng thuộc gia đình thụ thể tyrosine kinase loại III. Gia đình protein này có các phân tử đặc biệt gồm một domain ngoài màng (EC) với 5 cấu trúc  dạng vòng giống phân tử immunoglobulin miễn dịch và domain bào tương với hai thành phần, một vùng cận màng (JM) và một domain tyrosin kinase (TK). Domain TK lại chia thành hai vùng nhỏ, vùng gắn adenosine triphosphate (ATP) (TK1) và vùng phosphotransferase (TK2), hai vùng này ngăn cách nhau bởi sự chèn vào của vùng kinase ái nước (KI). Domain ngoài màng (EC) và domain bào tương gắn với nhau bởi vùng xuyên màng [34, 41]. Bình thường gen  c-kitvà  PDGFRA bị kích hoạt bởi các ligand của chúng, các yếu tố tế bào gốc và PDGFs. Khi các ligand gắn vào thụ thể của domain EC gây phản ứng nhị trùng của thụ thể và hoạt hóa quá trình phosphoryl hóa của tyrosines ở domain TK nằm trong bào tương. Quá trình này kích hoạt dòng thác phosphorylhóa của các tyrosine còn lại thông qua chuỗi các phân tử truyền tín hiệu và hoạt hóa các đường dẫn truyền tín hiệu như: hệ thống dẫn truyền tín hiệu Ras/MAP kinase, Rac/Rho-JNK, PI3K/AKT và SFK/STAT. Hoạt động của KIT-TK được điều hòa bởi chính domain JM của nó, nó sẽức chế hoạt động của KIT kinase khi không có các KIT ligand. Sự hoạt hóa KIT ảnh hưởng đến quá trình điều hòa các chức năng quan trọng của tế bào như: tăng sinh tế bào, chết tế bào theo chương trình hóa, hóa hướng động và kết dính tế bào, đồng thời là yếu tố  quan trọng cho sự duy trì, phát triển và biệt hóa của một số dòng tế bào. Các dòng tế bào này bao gồm các tế bào của hệ tạo máu, dưỡng bào, hắc bào, giao tử và tế bào mô đệm kẽ củaCajal, một loại tế bào điều nhịp của nhu động của ống tiêu hóa và điều hòa dẫn truyền thần kinh tự động [44]. Tuy nhiên, tình trạng kháng thuốc thường liên quan đến những trường hợp đột biến gen c-kitvà gen PDGFRAthứ phát 2. Đột biến gen c-kitvà gen PDGFRAtrong GISTs: Có hai loại: (1) Đột biến nguyên phát, đột biến xảyra trước khi bệnh nhân được điều trị ức chế TK, liên quan đến bệnh sinh của GISTs; (2) Đột biến thứ phát, xảy ra trong suốt quá trình điều trị ức chế TK, gây đề kháng với imatinib[11]. Dựa vào vị trí, những đột biến này được chia thành hai loại chính: đột biến của domain điều hòa thụ thể (EC và JM) và đột biến của domain men (TK1 và TK2) [32]. Trong GISTs, hầu hết các đột biến gen c-kitxảy ra ở domain JM (exon 11), tiếp theo là domain EC (exon 9)