Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng Alagille tại bệnh viện Nhi Đồng 1

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng Alagille tại bệnh viện Nhi Đồng 1.Hội chứng Alagille (ALGS) là một rối loạn tính trội nhiễm sắc thể thường, ảnh hưởng nhiều hệ thống cơ quan khác nhau, chủ yếu bao gồm gan,tim, mắt, cột sống và khuôn mặt [72], [129]. Bệnh được Daniel Alagille mô tả lần đầu năm 1969 [5], sau đó được Watson và Miller mô tả bổ sung năm 1973 [132]. Năm 1975, Alagille đã mô tả đầy đủ nhất các biểu hiện lâm sàng của hội chứng [6]. Từ đó, các tác giả đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh bao gồm thiểu sản đường mật trong gan kết hợp biểu hiện ít nhất ba triệu chứng lâm sàng chính.

Bệnh rất hiếm gặp, tỷ lệ mắc bệnh là 1:70.000 trẻ sơ sinh [30]. Năm 1997, đột biến gen JAGGED1 (JAG1) thuộc nhiễm sắc thể 20 đã được phát hiện là nguyên nhân chính gây ra ALGS [86], [102]. Năm 2006, tỷ lệ nhỏ đột biến gen NOTCH2 (
Việc chẩn đoán sớm ALGS là rất quan trọng vì bệnh thường biểu hiện đa dạng, triệu chứng tương tự với các bệnh lý khác, đặc biệt là teo đường mật, nhất là giai đoạn sơ sinh. Hậu quả là trẻ thường bị chẩn đoán nhầm và phải chịu các can thiệp không cần thiết, làm ảnh hưởng nặng nề đến tiên lượng của bệnh như phẫu thuật Kasai [42], [76], [85]. Điều trị chủ yếu là điều trị nâng đỡ, điều trị triệu chứng cùng với chế độ dinh dưỡng hợp lý cho thấy có cải thiện chất lượng cuộc sống đáng kể. Tiên lượng bệnh chủ yếu dựa vào bệnh lý gan và tim. Trong khi các tổn thương tim thường gây tử vong sớm thì các bệnh lý gan góp phần quyết định tử vong muộn [73].2
Hiện tại, trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu ALGS về biểu hiện lâm sàng cũng như đặc điểm di truyền học. Kết quả cho thấy biểu hiện ALGS rất đa dạng, phong phú, nhiều mức độ khác nhau và phát hiện nhiều kiểu gen đột biến mới. Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào về ALGS được thực hiện ngoại trừ nghiên cứu của Lin C. Henry và Hoàng Lê Phúc về phân tích đột biến và đánh giá kiểu hình nét mặt của trẻ ALGS Việt Nam [89]. Tuy nhiên, hạn chế của nghiên cứu là mẫu nhỏ chưa mang tính đại diện cho dân số ViệtNam, và chủ yếu tập trung phân tích đột biến gen và kiểu hình nét mặt. Kết quả không cho thấy giá trị kiểu hình nét mặt trong chẩn đoán ALGS với độ đặc hiệu thấp hơn nhiều so với các báo cáo trên thế giới.
Tại khoa Tiêu hóa, bệnh viện Nhi đồng 1, hiện tại chẩn đoán ALGS chủ yếu dựa vào lâm sàng, thường chẩn đoán nhầm với teo đường mật làm ảnh hưởng chất lượng cuộc sống bệnh nhân. Ngoài ra, do không theo dõi bệnh nhân đầy đủ nên chưa tiên lượng được biểu hiện bệnh gan về sau. Từ những thách thức đó cũng như từ những kết quả và hạn chế của nghiên cứu Lin C. Henry và Hoàng Lê Phúc trước đây về trẻ ALGS Việt Nam như hạn chế về cỡ mẫu và giá trị của kiểu hình nét mặt trong chẩn đoán bệnh, chúng tôi tiếp tục tiến hành nghiên cứu “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng Alagille tại bệnh viện Nhi Đồng 1” nhằm hỗ trợ chẩn đoán chính xác ALGS, hỗ trợ điều trị bệnh hiệu quả hơn. Bên cạnh đó, cùng với việc theo dõi diễn tiến bệnh, chúng tôi mong muốn sẽ phát hiện các yếu tố quan trọng góp phần tiên lượng bệnh gan về sau, để từ đó có kế hoạch chăm sóc, theo dõi sớm hơn nhằm cải thiện tích cực chất lượng cuộc sống cho trẻ ALGS.3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định tỷ lệ các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng Alagille.
2. Xác định tỷ lệ các đặc điểm đột biến gen JAG1 và NOTCH2 của trẻmắc hội chứng Alagille.
3. Xác định mối liên quan giữa kiểu gen với kiểu hình của trẻ mắc hội chứng Alagille.
4. Xác định các yếu tố liên quan diễn tiến bệnh gan của trẻ mắc hội chứng Alagille

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan …………………………………………………………………………………………….i
Mục lục ……………………………………………………………………………………………………ii
Danh mục các từ viết tắt……………………………………………………………………………iv
Danh mục đối chiếu các thuật ngữ Anh Việt……………………………………………….iv
Danh mục các bảng………………………………………………………………………………….vii
Danh mục các hình ảnh, biểu đồ, lưu đồ……………………………………………………..ix
MỞ ĐẦU…………………………………………………………………………………………………1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………..4
1.1. Lịch sử hội chứng Alagille……………………………………………………………………4
1.2. Sinh bệnh học ………………………………………………………………………………………6
1.3. Biểu hiện lâm sàng……………………………………………………………………………..10
1.4. Cận lâm sàng ……………………………………………………………………………………..17
1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán…………………………………………………………………………22
1.6. Điều trị……………………………………………………………………………………………….24
1.7. Tiên lượng………………………………………………………………………………………….34
1.8. Các nghiên cứu về hội chứng Alagille…………………………………………………35
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………..44
2.1. Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………………………44
2.2. Đối tượng nghiên cứu…………………………………………………………………………44
2.3. Thu thập dữ liệu …………………………………………………………………………………45
2.4. Xử lý và phân tích số liệu……………………………………………………………………59
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu…………………………………………………………………..60iii
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………….61
3.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu…………………………………………………………………..62
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng Alagille………..64
3.3. Đặc điểm đột biến gen của trẻ mắc hội chứng Alagille ………………………..74
3.4. Mối liên quan kiểu gen – kiểu hình ở trẻ mắc hội chứng Alagille………….80
3.5. Các yếu tố liên quan tiên lượng bệnh gan ở trẻ mắc hội chứng Alagille..83
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ……………………………………………………………………..94
4.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu…………………………………………………………………..94
4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng Alagille………..96
4.3. Đặc điểm đột biến gen của trẻ mắc hội chứng Alagille ………………………104
4.4. Mối liên quan kiểu gen – kiểu hình ở trẻ mắc hội chứng Alagille………..110
4.5. Các yếu tố liên quan diễn tiến bệnh gan ở trẻ mắc hội chứng Alagille 113
KẾT LUẬN………………………………………………………………………………………….121
KIẾN NGHỊ ………………………………………………………………………………………..122
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Các bệnh tim bẩm sinh trong hội chứng Alagille…………………………12
Bảng 1.2. Tóm tắt các nghiên cứu về đặc điểm trẻ ALGS……………………………38
Bảng 1.3. Tóm tắt các nghiên cứu đặc điểm di truyền học trẻ ALGS……………41
Bảng 2.1. Định nghĩa các triệu chứng lâm sàng chính chẩn đoán ALGS ………45
Bảng 2.2. Các biến số nghiên cứu……………………………………………………………..48
Bảng 2.3. Các phản ứng khuếch đại gen JAG1 đoạn ngắn …………………………..54
Bảng 2.4. Các phản ứng khuếch đại gen JAG1 đoạn dài ……………………………..54
Bảng 3.1. Đặc điểm của đối tượng tham gia nghiên cứu …………………………….62
Bảng 3.2. Phân bố lý do nhập viện …………………………………………………………..64
Bảng 3.3. Tần suất biểu hiện triệu chứng lâm sàng chính …………………………..64
Bảng 3.4. Đặc điểm các bất thường lâm sàng chính biểu hiện đồng thời ……..64
Bảng 3.5. Đặc điểm các bất thường lâm sàng chính …………………………………..64
Bảng 3.6. Đặc điểm các bất thường lâm sàng chính phân theo giới………………64
Bảng 3.7. Đặc điểm các bất thường lâm sàng chính phân theo tuổi………………64
Bảng 3.8. Các đặc điểm bất thường gan ……………………………………………………67
Bảng 3.9. Các đặc điểm bất thường tim …………………………………………………….67
Bảng 3.10. Các đặc điểm bất thường mắt ………………………………………………….68
Bảng 3.11. Các đặc điểm bất thường cột sống …………………………………………..68
Bảng 3.12. Các đặc điểm cận lâm sàng …………………………………………………….69
Bảng 3.13. Các đặc điểm cận lâm sàng phân theo giới………………………………..72
Bảng 3.14. Các đặc điểm cận lâm sàng phân theo tuổi………………………………..73
Bảng 3.15. Đặc điểm đột biến gen trẻ ALGS …………………………………………….75viii
Bảng 3.16. Đặc điểm tính đa hình nucleotide đơn ……………………………………..77
Bảng 3.17. Tần suất phát hiện đột biến gen JAG1 ở thân nhân bệnh nhân ALGS
………………………………………………………………………………………………………………79
Bảng 3.18. Mối liên quan giữa các đặc điểm nền với đột biến …………………….80
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa các bất thường lâm sàng chính với đột biến …81
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa các đặc điểm cận lâm sàng với đột biến ………82
Bảng 3.21. Thời gian theo dõi và diễn tiến bệnh gan ………………………………….83
Bảng 3.22. Phân bố diễn tiến bệnh gan ……………………………………………………..84
Bảng 3.23. Mối liên quan giữa các đặc điểm nền với diễn tiến bệnh gan………84
Bảng 3.24. Mối liên quan giữa lý do nhập viện với diễn tiến bệnh gan ………..85
Bảng 3.25. Mối liên quan giữa các bất thường lâm sàng chính với diễn tiến
bệnh gan ………………………………………………………………………………………………..85
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa các đặc điểm bất thường gan với diễn tiến bệnh
gan…………………………………………………………………………………………………………86
Bảng 3.27. Mối liên quan giữa các đặc điểm cận lâm sàng với diễn tiến bệnh
gan…………………………………………………………………………………………………………87
Bảng 3.28. Diện tích dưới đường cong R.O.C, điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu
của các chỉ số cận lâm sàng………………………………………………………………………88
Bảng 3.29. Mối liên quan giữa các chỉ số cận lâm sàng với diễn tiến bệnh gan89
Bảng 3.30. Đặc điểm trẻ ALGS tử vong trong mẫu nghiên cứu……………………91
Bảng 4.1. So sánh kết quả đặc điểm lâm sàng trẻ ALGS của chúng tôi và các
tác giả …………………………………………………………………………………………………….97
Bảng 4.2. So sánh kết quả các kiểu đột biến gen JAG1 của chúng tôi và các tác
giả………………………………………………………………………………………………………..106ix
DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH, BIỂU ĐỒ,
LƢU ĐỒ, SƠ ĐỒ
Trang
HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Cấu trúc protein JAG1 và vị trí gen JAG1 trên nhánh ngắn nhiễm sắc
thể 20……………………………………………………………………………………………………….8
Hình 1.2. Cấu trúc protein NOTCH2 và vị trí gen NOTCH2 trên nhánh ngắn
nhiễm sắc thể số 1……………………………………………………………………………………..9
Hình 1.3. Các dạng u vàng ở trẻ ALGS……………………………………………………..10
Hình 1.4. Vòng đục sau giác mạc …………………………………………………………….13
Hình 1.5. Đốt sống hình cánh bướm………………………………………………………….14
Hình 1.6. Trẻ ALGS có mắt sâu, sóng mũi gãy và cằm nhọn……………………….15
Hình 1.7. Đốm cà phê sữa ở trẻ ALGS……………………………………………………..17
Hình 1.8. Thiểu sản đường mật trong gan ………………………………………………….22
Hình 1.9. Phẫu thuật chuyển vị đường mật ra ngoài một phần……………………..31
Hình 2.1. Dấu TC dương trên siêu âm……………………………………………………….46
Hình 2.2. Kết quả phản ứng PCR khuếch đại 26 exon gen JAG1 …………………55
Hình 2.3. Kết quả phản ứng PCR khuếch đại 26 exon gen JAG1 …………………56
Hình 2.4. Kết quả giải trình tự exon 6 trên gen JAG1 ở bệnh nhân ALGS…….56
Hình 2.5. Kết quả giải trình tự exon 11 trên gen JAG1 ở bệnh nhân ALGS…….57
Hình 2.6. Kết quả giải trình tự exon 26 trên gen JAG1 ở bệnh nhân ALGS…….57
Hình 3.1. Tính đa hình nucleotide đơn trên một bệnh nhân ALGS……………….77x
BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố giới tính của đối tượng tham gia nghiên cứu……………….62
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo địa chỉ ……………………………………………..63
Biểu đồ 3.3. Các kiểu đột biến gen JAG1 ………………………………………………….76
Biểu đồ 3.4. Vị trí đột biến gen JAG1 ……………………………………………………….77
Biểu đồ 3.5. Đường cong Kaplan Meier xác suất nặng và tử vong theo thời gian
………………………………………………………………………………………………………………90
Biểu đồ 3.6. Đường cong Kaplan Meier xác suất nặng và tử vong theo thời gian
phân theo đột biến gen……………………………………………………………………………..91
LƢU ĐỒ, SƠ ĐỒ
Lưu đồ 1.1. Hướng dẫn gợi ý trong điều trị ngứa………………………………………..30
Lưu đồ 2.1. Các bước thực hiện nghiên cứu……………………………………………….51
Sơ đồ 3.1. Kết quả nghiên cứu………………………………………………………………….5