Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi

Luận án tiến sĩ y học Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi.Mỗi năm, hàng triệu trẻ sinh non được cứu sống trên toàn thế giới, nhưng các trẻ sống sót này đồng thời mang nhiều di chứng về bệnh tật, kể cả tử vong sau đó. Di chứng về loạn sản phế quản phổi (LSPQP) là vấn đề nổi bật, gây gánh nặng về sức khỏe, kinh tế và xã hội. Đây là bệnh phổi mạn tính thường gặp nhất ở trẻ sinh non trải qua liệu pháp oxy hoặc thông khí áp lực dương kéo dài để điều trị suy hô hấp.1,2 Dù chiến lược thông khí nhẹ nhàng được áp dụng để hạn chế tổn thương phổi, tỷ lệ LSPQP vẫn cao. Tại Hàn Quốc, từ năm 2007 đến 2008, tỷ lệ mắc khoảng 18%.3 Tại Mỹ, trong giaiđoạn 2003 đến 2007, tỷ lệ này lên tới 40 – 42% ở trẻ sinh non từ 22 đến 28 tuần thai.4
Trong nhóm trẻ mắc LSPQP do sinh non, tình trạng tăng áp lực mạch phổi (TAMP) có thể trực tiếp đe dọa tính mạng trẻ trong năm đầu đời. Tuần hoàn phổi ở trẻ sinh non đặc trưng bởi sự giảm phân nhánh mạch máu, tăng sinh bất thường biểu mô và cơ trơn thành mạch, phản ứng co thắt mạch bất thường, dẫn đến TAMP. Sự giảm diện tích màng hô hấp làm giảm hiệu quả trao đổi khí, kéo dài nhu cầu hỗ trợ oxy và thông khí. Các đợt suy hô hấp nghiêm trọng càng làm tăng nguy cơ TAMP, tạo nên vòng xoắn bệnh lý.5,6

Theo nghiên cứu của Weismann và cộng sự tại Mỹ, tỷ lệ TAMP ở trẻ mắc LSPQP là 28%7, trong khi một nghiên cứu tại Trung Quốc ghi nhận tỷ lệ 21,69%.8 Các nghiên cứu khác cho thấy khoảng 25% trẻ mắc LSPQP mức độ vừa và nặng có TAMP.7,9,10 TAMP làm xấu đi tiên lượng của bệnh nhân LSPQP, kéo dài thời gian và tăng mức độ hỗ trợ hô hấp, tăng số đợt nhập viện, tăng tỷ lệ tử vong.11,12 Nghiên cứu của Hoàng Thị Thu Hằng ở 57 bệnh nhân tăng áp mạch phổi liên quan đến bệnh loạn sản phế quản phổi (LSPQP – TAMP) tái nhập viện trong đơn vị hồi sức tại Bệnh viện Nhi Trung ương, tỷ2 lệ tử vong lên đến là 47,4%.13 Theo nghiên cứu của Cohen và cộng sự, tỷ lệ sống sau 1 năm, 3 năm, 5 năm của nhóm bệnh nhân LSPQP – TAMP được điều trị với thuốc giãn mạch phổi sildenafil tương ứng là 84%, 80%, 78%.14 Các nghiên cứu trên thế giới cũng chỉ ra rằng trong 6 tháng đầu, bệnh nhân thường có tỷ lệ tử vong cao, nhưng tình trạng TAMP có xu hướng cải thiện sau giai đoạn này.15,16
Tình trạng tăng áp mạch phổi ở trẻ sinh non mắc LSPQP chưa được nghiên cứu nhiều ở nước ta. Hầu hết các đánh giá chỉ tập trung vào sau giai đoạn sơ sinh, trong các đợt tái nhập viện vì suy hô hấp tiến triển, mà chưa có nghiên cứu theo dõi dọc từ giai đoạn sơ sinh để thấy được diễn biến toàn diện của bệnh. Bệnh viện Nhi Trung ương với vai trò là một trong các bệnh viện đầu ngành về nhi khoa và sơ sinh của cả nước, có điều kiện triển khai các kỹ thuật cao và phối hợp đa chuyên khoa trong chăm sóc trẻ sinh non. Với số lượng lớn trẻ sinh non được chuyển tuyến đến điều trị, Bệnh viện Nhi Trung ương là địa điểm tốt để thực hiện nghiên cứu về vấn đề này. Với câu hỏi: tỷ lệ tăng áp mạch phổi ở trẻ loạn sản phế quản phổi là bao nhiêu và tiến triển như thế nào? Những yếu tố nào liên quan đến sự xuất hiện và tiến triển của tăng áp mạch phổi? Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi” với các mục tiêu:
1. So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở trẻ loạn sản phế quản phổi có và không có tăng áp mạch phổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương.
2. Xác định một số yếu tố liên quan đến tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN………………………………………………………………… 3
1.1. Định nghĩa…………………………………………………………………………………. 3
1.1.1. Khái niệm về sinh non và bệnh loạn sản phế quản phổi…………….. 3
1.1.2. Định nghĩa và phân loại tăng áp mạch phổi……………………………… 6
1.1.3. Tỷ lệ mắc tăng áp mạch phổi trong bệnh loạn sản phế quản phổi.. 8
1.1.4. Yếu tố nguy cơ tăng áp mạch phổi ở trẻ loạn sản phế quản phổi… 9
1.2. Cơ chế bệnh sinh………………………………………………………………………. 10
1.3. Tiếp cận chẩn đoán tăng áp mạch phổi ở trẻ loạn sản phế quản phổi . 13
1.3.1. Bệnh cảnh lâm sàng ……………………………………………………………. 13
1.3.2. Siêu âm tim đánh giá tăng áp mạch phổi ……………………………….. 14
1.3.3. Thông tim đánh giá áp lực và sức cản mạch phổi …………………… 17
1.3.4. Nồng độ BNP hoặc NT-proBNP…………………………………………… 18
1.3.5. Hướng dẫn về sàng lọc và điều trị tăng áp mạch phổi trong bệnh
loạn sản phế quản phổi………………………………………………………… 19
1.3.6. Các thuốc điều trị tăng áp mạch phổi ở trẻ loạn sản phế quản phổi… 21
1.4. Tiến triển của trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi……… 23
1.4.1. Tiến triển trong giai đoạn hồi sức sơ sinh………………………………. 24
1.4.2. Tiến triển ngoài giai đoạn hồi sức sơ sinh ……………………………… 25
1.4.3. Tiến triển áp lực mạch phổi và các thông số huyết động tim phải27
1.5. Tình hình nghiên cứu hiện tại và xu hướng trong tương lai ……………. 29
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 31
2.1. Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………………….. 31
2.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán loạn sản phế quản phổi ……………………….. 31
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ……………………………………………………………… 32
2.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng áp mạch phổi ở trẻ sinh non………….. 322.2. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………. 33
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu…………………………………………………………….. 33
2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ………………………………………. 33
2.2.3. Sơ đồ nghiên cứu. ………………………………………………………………. 34
2.2.4. Phương tiện nghiên cứu ………………………………………………………. 35
2.2.5. Các biến nghiên cứu……………………………………………………………. 35
2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu …………………………………………………… 44
2.2.7. Khống chế sai số ………………………………………………………………… 45
2.3. Đạo đức trong nghiên cứu………………………………………………………….. 46
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ……………………………………………………………………. 47
3.1. So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu…….. 47
3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu và tỷ lệ tăng áp mạch phổi…. 47
3.1.2. So sánh đặc điểm lâm sàng của hai nhóm bệnh nhân loạn sản phế
quản phổi có và không tăng áp mạch phổi …………………………….. 48
3.1.3. So sánh đặc điểm cận lâm sàng của hai nhóm bệnh nhân có và
không tăng áp mạch phổi …………………………………………………….. 55
3.1.4. Một số yếu tố tiên lượng cho sự xuất hiện của tăng áp mạch phổi. …. 59
3.2. Tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi
và một số yếu tố liên quan ………………………………………………………… 60
3.2.1. Tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch
phổi…………………………………………………………………………………… 60
3.2.2.Tiến triển về tình trạng áp lực mạch phổi……………………………….. 66
3.2.3. Một số yếu tố liên quan đến tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế
quản phổi có tăng áp mạch phổi …………………………………………… 72
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 76
4.1. So sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm nghiên cứu…….. 76
4.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu………………………………….. 76
4.1.2. So sánh đặc điểm lâm sàng của hai nhóm bệnh nhân………………. 794.1.3. So sánh đặc điểm cận lâm sàng của hai nhóm bệnh………………… 89
4.1.4. Phân tích các yếu tố tiên lượng TAMP ở thời điểm 28 ngày tuổi 91
4.2. Tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi
và một số yếu tố liên quan ………………………………………………………… 93
4.2.1. Tiến triển trung hạn ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch
phổi…………………………………………………………………………………… 93
4.2.2. Bàn luận về nhóm bệnh nhân tử vong và một số yếu tố liên quan
đến kết cục sống còn…………………………………………………………… 95
4.2.2. Tiến triển về áp lực động mạch phổi và quá trình điều trị………… 96
4.2.3. Một số yếu tố liên quan đến tiến triển trung hạn …………………… 102
HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ……………………………………………………… 106
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 107
KHUYẾN NGHỊ……………………………………………………………………………… 109
CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn loạn sản phế quản phổi theo NICHD 2001……………….. 5
Bảng 1.2. Phân loại tăng áp mạch phổi……………………………………………………. 7
Bảng 1.3. Ước tính áp lực thất phải dựa trên hình thái thất trái, vách liên thất … 16
Bảng 1.4. Tiến triển ở trẻ loạn sản phế quản phổi có tăng áp mạch phổi……. 27
Bảng 2.1. Phân độ loạn sản phế quản phổi …………………………………………….. 31
Bảng 2.2. Hướng dẫn đánh giá mức độ tăng áp mạch phổi trên siêu âm tim. 41
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu …………………………………… 47
Bảng 3.2. Giới, tuổi thai, cân nặng khi sinh……………………………………………. 48
Bảng 3.3. Tiền sử sản khoa ………………………………………………………………….. 49
Bảng 3.4. Triệu chứng lâm sàng thời điểm chẩn đoán tăng áp mạch phổi….. 50
Bảng 3.5. Liên quan giữa tăng áp mạch phổi và mức độ loạn sản phế quản phổi… 51
Bảng 3.6. Quá trình hỗ trợ hô hấp…………………………………………………………. 52
Bảng 3.7. Các vấn đề tim mạch ……………………………………………………………. 53
Bảng 3.8. Các bệnh lý mắc phải trong quá trình điều trị sơ sinh……………….. 54
Bảng 3.9. Kết quả điều trị giai đoạn sơ sinh …………………………………………… 55
Bảng 3.10. Chỉ số PAAT/RVET…………………………………………………………… 55
Bảng 3.11. Chỉ số huyết học ở thời điểm chẩn đoán tăng áp mạch phổi…….. 57
Bảng 3.12. Một số chỉ số sinh hóa thời điểm chẩn đoán tăng áp mạch phổi.. 58
Bảng 3.13. Độ nhạy và độ đặc hiệu của một số thông số trong tiên lượng tăng
áp mạch phổi……………………………………………………………………… 59
Bảng 3.14. Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố tiên lượng TAMP
thời điểm 28 ngày tuổi ………………………………………………………… 60
Bảng 3.15. Số đợt nhập viện trong 1 năm đầu………………………………………… 63
Bảng 3.16. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân LSPQP –
TAMP theo kết cục sống còn……………………………………………….. 64Bảng 3.17. Một số đặc điểm về điều trị của bệnh nhân LSPQP – TAMP theo
kết cục sống còn…………………………………………………………………. 65
Bảng 3.18. Điều trị thuốc giãn mạch phổi và kết cục trung hạn………………… 67
Bảng 3.19. Đặc điểm phối hợp thuốc giãn mạch phổi……………………………… 67
Bảng 3.20. Mô hình hồi quy COX đối với một số yếu tố liên quan đến tử vong
ở bệnh nhân LSPQP – TAMP ………………………………………………. 75
Bảng 4.1. Tỷ lệ TAMP ở trẻ sinh non LSPQP trong các nghiên cứu…………. 79DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ tăng áp mạch phổi của nhóm nghiên cứu…………………….. 48
Biểu đồ 3.2. Chỉ số TAPSE………………………………………………………………….. 56
Biểu đồ 3.3. Chỉ số NT-proBNP thời điểm chẩn đoán tăng áp mạch phổi….. 58
Biểu đồ 3.4. Tóm tắt tiến triển trung hạn……………………………………………….. 61
Biểu đồ 3.5. Thời điểm tử vong ……………………………………………………………. 62
Biểu đồ 3.6. Nguyên nhân tử vong ……………………………………………………….. 62
Biểu đồ 3.7. Số đợt viêm phổi trong một năm đầu ………………………………….. 63
Biểu đồ 3.8. Kết cục trung hạn theo mức độ tăng áp mạch phổi ban đầu và
quá trình điều trị thuốc giãn mạch phổi……………………………….. 66
Biểu đồ 3.9. Tiến triển của chênh áp tối đa qua phổ hở van ba lá……………… 68
Biểu đồ 3.10. Tiến triển của chỉ số PAAT/RVET …………………………………… 69
Biểu đồ 3.11. Tiến triển của chỉ số lệch thất trái LVEi ……………………………. 70
Biểu đồ 3.12. Tiến triển của chỉ số TAPSE ……………………………………………. 71
Biểu đồ 3.13. Ước tính xác suất sống theo tình trạng thở máy đến 28 ngày
đầu đời…………………………………………………………………………….. 72
Biểu đồ 3.14. Ước tính xác suất sống theo LSPQP mức độ nặng ……………… 73
Biểu đồ 3.15. Ước tính xác suất sống theo TAPSE thời điểm ban đầu ………. 74
Biểu đồ 4.1. Tiến triển ở trẻ LSPQP – TAMP theo nghiên cứu của Sanne
Arjaans ……………………………………………………………………………. 94DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Các giai đoạn phát triển của phổi trong bào thai ………………………. 11
Hình 1.2. Cơ chế bệnh sinh tăng áp mạch phổi ở loạn sản phế quản phổi ….. 13
Hình 1.3. Hướng dẫn theo dõi và điều trị tăng áp mạch phổi ở trẻ loạn sản phế
quản phổi…………………………………………………………………………….. 20
Hình 1.4. Cơ chế hoạt động của thuốc giãn mạch phổi ……………………………. 22
Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu………………………………………………………………….. 34
Hình 2.2. Cách đo vận tốc phổ hở van ba lá 42………………………………………… 38
Hình 2.3. Cách đo thời gian tăng tốc qua van động mạch phổi…………………. 38
Hình 2.4. Cách đo tỷ lệ đường kính thất phải/thất trái……………………………… 39
Hình 2.5. Cách đo chỉ số lệch thất trái cuối tâm thu………………………………… 39
Hình 2.6. Cách đo chỉ số TAPSE………………………………………………………….. 40
Hình 2.7. Cách đo tỷ lệ S/D …………………………………………………………………. 4