ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA METHOTREXATE LIỀU CAO TRONG ĐIỀU TRỊ SARCOMA XƯƠNG TẠI BỆNH VIỆN K
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA METHOTREXATE LIỀU CAO TRONG ĐIỀU TRỊ SARCOMA XƯƠNG TẠI BỆNH VIỆN K.Bệnh sarcoma xương (osteosarcoma)là ung thư mô liên kết tạo ra chất tạo xương, có nguồn gốc từ tế bào gốc tạo xương. Sarcoma xương là một trong ba dạng hay gặp nhất trong ung thư xương nguyên phát, chiếm tỷ lệ 35% [1] và thường gặp ở trẻ em và người lớn trẻ tuổi.
Tại Việt Nam, sarcoma xương chiếm 5% trong tổng số các ung thư trẻ em[2], [3]. Trước những năm 1970, phương pháp điều trị chính của sarcoma xương là phẫu thuật. Tỷ lệ sống thêm 5 năm chỉ đạt được khoảng 20%. Những tiến bộ đầu tiên vào những năm 1970, đạt được thông qua việc kết hợp phẫu thuật và hóa trị đa thuốc. Kết quả được cải thiện hơn nữa trong thập kỷ tiếp theo, nhưng kể từ đó, không có tiến bộ đáng kể nào đạt được về sống thêm, mặc dù nhiều bệnh nhân tiếp cận hóa trị liệu kết hợp[4].
Nhằm mục đích cải thiện kết quả trong sarcoma xương, nghiên cứuđa trung tâm, đa quốc gia EURAMOS-1 được thực hiện, bắt đầu vào năm 2005. Đây là nghiên cứu lớn nhất từ trước tới nay về sarcoma xương.2260 bệnh nhân đã được đăng ký từ 326 trung tâm trên 17 quốc gia[4]. Nghiên cứu chia ra các nhánh khác nhau trong đó nhánh chỉ sử dụng phác đồ MAP gồm Methotrexate (MTX) liều cao, Doxorubicin và Cisplatin, cho kết quả sống thêm toàn bộ 6 năm 70%. Nhánh bổ sung chất điều hòa miễn dịch muramyl tripeptide (MTP) vào phác đồ MAP cho kết quả sống thêm toàn bộ 6 năm 78% nhưng MTP không được FDA phê duyệt, do đó MAP vẫn là phác đồ tiêu chuẩn để điều trị cho sarcoma xương giai đoạn khu trú.
Tại Việt Nam nói chung và bệnh viện K từ trước năm 2000 chủ yếu là điều trị phẫu thuật đơn thuần kết quả sống thêm 5 năm là 19,9%. Sau năm 2000, phác đồ hóa chất thường được áp dụng cho sarcoma xương là EOI (Cisplatin và Doxorubicin). Nghiên cứu của Trần Văn Công hóa trị bổ trợ EOI bệnh nhân sarcoma xương sau phẫu thuật 2000- 2009 kết quả thu được sống thêm 5 năm 62,6%. Tuy nhiên với phác đồ EOI tỷ lệ di căn sau điều trị còn tới 29,5% [5].
Trước 2017, bệnh viện K chưa có xét nghiệm định lượng MTX máu do đó chưa triển khai phác đồ MAP vì lo ngại độc tính cao từ liều MTX 12g/m2 của phác đồ. Từ đầu 2017, labo viện K là nơi duy nhất ở miền Bắc Việt Nam thực hiện được xét nghiệm này (tới tháng 10/2018 có thêm bệnh viện huyết học truyền máu trung ương). Do đó, phác đồ MAP bắt đầu được tiến hành trên bệnh nhân sarcoma xương giai đoạn khu trú.
Cho tới nay, tại Việt Nam có rất ít các nghiên cứu về tác dụng phụ của MTX liều cao trong phác đồ MAP. Bởi vậy, chúng tôi mong muốn thực hiện đề tài này để từ đó đưa ra các khuyến cáo lâm sàng giúp việc thực hiện phác đồ này được tốt hơn.
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu sau:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân sarcoma xương tại bệnh viện K từ năm 2017 – 2019.
2. Đánh giá một số tác dụng phụ của Methotrexate liều cao trên các bệnh nhânsarcomaxương tại bệnh viện K từ năm 2017- 2019.
MỤC LỤCĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA METHOTREXATE LIỀU CAO TRONG ĐIỀU TRỊ SARCOMA XƯƠNG TẠI BỆNH VIỆN K
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 3
1.1.1. Dịch tễ 3
1.1.2. Đặc điểm lâm sàng sarcoma xương 3
1.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng sarcoma xương 4
1.1.4. Chẩn đoán giai đoạn 9
1.1.5. Các phương pháp điều trị sarcoma xương 11
1.2. Tác dụng phụ của MTX liều cao 15
1.2.1. Tổng quan về thuốc MTX 15
1.2.2. Tác dụng phụ chung của MTX 17
1.2.3. Định nghĩa MTX liều cao 18
1.2.4. Một số tác dụng phụ của MTX liều cao 18
1.2.5. Cách dự phòng tác dụng phụ của MTX liều cao 21
1.2.6. Phác đồ MTX liều cao MAP điều trị sarcoma xương 23
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29
2.1. Đối tượng nghiên cứu 29
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn 29
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 30
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 30
2.3. Thiết kế nghiên cứu 30
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu 30
2.5. Sơ đồ nghiên cứu 31
2.6. Các biến số, chỉ số nghiên cứu 32
2.6.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 32
2.6.2. Tác dụng phụ của MTX liều cao phác đồ MAP 33
2.7. Phương pháp thu thập số liệu 35
2.8. Phương pháp khống chế sai số 35
2.9. Quản lý và phân tích số liệu 36
2.10.Đạo đức trong nghiên cứu 36
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 37
3.1.1. Phân bố giới tính 37
3.1.2. Phân bố theo nhóm tuổi 37
3.1.3. Triệu chứng lâm sàng đầu tiên 38
3.1.4. Thời gian diễn biến bệnh 39
3.1.5. Vị trí tổn thương xương 39
3.1.6. Giai đoạn bệnh theo Enneking 40
3.1.7. Thể giải phẫu bệnh 41
3.1.8. Hình ảnh tổn thương trên chẩn đoán hình ảnh 42
3.1.9. Nồng độ LDH huyết thanhtại thời điểm chẩn đoán 42
3.1.10. Nồng độ ALP huyết thanh tại thời điểm chẩn đoán 43
3.2. Tác dụng phụ của MTX liều cao trong phác đồ MAP 44
3.2.1. Tác dụng phụ biểu hiện trên lâm sàng 44
3.2.2. Tác dụng phụ biểu hiện trên cận lâm sàng 45
3.2.3. Một số xét nghiệm đánh giá trước, trong và sau truyền MTX liều cao 50
3.2.4. Liên quan của nồng độ MTX máu với một số tác dụng phụ 52
Chương 4: BÀN LUẬN 55
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương 55
4.1.1. Phân bố giới tính 55
4.1.2. Phân bố theo nhóm tuổi 56
4.1.3. Triệu chứng lâm sàng đầu tiên 57
4.1.4. Thời gian diễn biến bệnh 58
4.1.5. Vị trí tổn thương xương 59
4.1.6. Giai đoạn bệnh 60
4.1.7. Thể giải phẫu bệnh 61
4.1.8. Hình ảnh tổn thương trên chẩn đoán hình ảnh 61
4.1.9. Nồng độ LDH huyết thanh tại thời điểm chẩn đoán 62
4.1.10.Nồng độ ALP huyết thanhtại thời điểm chẩn đoán 63
4.2. Tác dụng phụ của MTX liều cao trong phác đồ MAP 64
4.2.1. Tác dụng phụ biểu hiện trên lâm sàng 64
4.2.2. Tác dụng phụ biểu hiện trên cận lâm sàng 66
4.2.3. Một số xét nghiệm đánh giá trước, trong và sau truyền MTX liều cao 70
4.2.4. Liên quan của máu với một số tác dụng phụ 71
KẾT LUẬN 73
KIẾN NGHỊ 75
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Hệ thống giai đoạn Enneking với sarcoma xương 10
Bảng 1.2: Độc tính MTX và khuyến cáo cách xử trí 25
Bảng 1.3: Điều chỉnh liều MTX 28
Bảng 3.1: Đặc điểm nồng độ LDH tại thời điểm chẩn đoán 42
Bảng 3.2: Liên quan giữa nồng độ LDH huyết thanh và giai đoạn 43
Bảng 3.3: Số lượng BN tính theo nồng độ ALP huyết thanh và độ tuổi 43
Bảng 3.4: Liên quan giữa nồng độ ALP huyết thanh và giai đoạn 44
Bảng 3.5: So sánh các chỉ số huyết học trung bình trước và sau điều trị 45
Bảng 3.6: pH niệu trung bình 50
Bảng 3.7: Nồng độ MTX máu theo giờ 51
Bảng 3.8: Liên quan của [MTX] máu với một số tác dụng phụ 53
Bảng 4.1: So sánh kết quả nghiên cứu về giới của sarcoma xương. 55
Bảng 4.2: So sánh kết quả nghiên cứu về tuổi sarcoma xương. 56
Bảng 4.3: Vị trị tổn thương xương 59
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ giới tính 37
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ các nhóm tuổi 37
Biểu đồ 3.3: Triệu chứng lâm sàng đầu tiên 38
Biểu đồ 3.4: Thời gian diễn biến bệnh 39
Biểu đồ 3.5: Vị trí xương tổn thương 39
Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ giai đoạn bệnh 40
Biểu đồ 3.7: Thể giải phẫu bệnh 41
Biểu đồ 3.8: Hình ảnh tổn thương trên chẩn đoán hình ảnh 42
Biểu đồ 3.9: Tác dụng phụtrên hệ tiêu hoá 44
Biểu đồ 3.10: Diễn biến các chỉ số huyết học theo các mức độ 46
Biểu đồ 3.11: Diễn biến men gan trung bình theo thời gian 47
Biểu đồ 3.12: Diễn biến SGOT theo các mức độ trước và sau điều trị 47
Biểu đồ 3.13: Diến biến SGPT theo các mức độ trước và sau ĐT 48
Biểu đồ 3.14: Diễn biến Bilirubin theo các mức độ trước và sau điều trị 49
Biểu đồ 3.15: Trung vị nồng độ MTX máu theo thời gian 51
Biểu đồ 3.16: Tỷ lệ 2 nhóm nồng độ MTX máu theo thời gian 52
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Fletcher CDM (2013), WHO classification of Tumor of Soft Tissue and Bone, IARC Press.
2. Lê Chí Dũng (2003), Sacôm tạo xương, Bướu xương: Lâm sàng- hình ảnh y học, giải phẫu bệnh và điều trị, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
3. Nguyễn Tiến Minh (2000), Nhận xét về đặc điểm lâm sàng, X quang, mô bệnh học và kết quả điều trị ung thư xương nguyên phát tại bệnh viện K, Trường đại học y Hà Nội, Hà Nội.
4. J. S. Whelan, S. S. Bielack, N. Marina, et al. (2015), EURAMOS-1, an international randomised study for osteosarcoma: results from pre-randomisation treatment, Ann Oncol, 26 (2), 407–414.
5. Trần Văn Công (2008), Nghiên cứu điều trị bệnh sarcoma xương giai đoạn II bằng phẫu thuật và hóa chất phác đồ Doxorubicin, Cisplatin tại Bệnh viện K, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
6. G. Ottaviani and N. Jaffe (2009), The etiology of osteosarcoma, Cancer Treat. Res., 152, 15–32.
7. R. L. Siegel, K. D. Miller, and A. Jemal (2019), Cancer statistics, 2019, CA Cancer J Clin, 69 (1), 7–34.
8. Toogood (1995), Các Sacôm xương, Cẩm nang ung bướu học lâm sàng, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
9. Đức Vĩnh Khánh (2003), Ung thư xương, dịch tễ học, chẩn đoán, điều trị, Y học thành phố Hồ Chí Minh. Phụ bản tập 4, 481–488.
10. Nguyễn Phi Hùng (1998), Nghiên cứu hình thái học, lâm sàng Sarcoma xương được điều trị tại bệnh viện K Hà Nội từ 1993-1997, Học viện Quân Y, Hà Nội.
11. Phạm Minh Thông (2003), Bài giảng chẩn đoán hình ảnh, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
12. Hoàng Kỷ (2001), Bài giảng chẩn đoán hình ảnh, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
13. Trần Văn Trường (1996), Y học hạt nhân chẩn đoán bằng hình ảnh, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
14. S. H. Kim, K. Shin, S. Moon, et al. (2017), Reassessment of alkaline phosphatase as serum tumor marker with high specificity in osteosarcoma, Cancer Med, 6 (6), 1311–1322.
15. A. M. Levine and S. A. Rosenberg (1979), Alkaline phosphatase levels in osteosarcoma tissue are related to prognosis, Cancer, 44 (6), 2291–2293.
16. B. R. M., B. S.S., A. T., and B. B. et all (2003), Prognostic relevance of increased angiogenesis in osteosarcoma, Clinical Cancer research, 10, 8531–8537.
17. L. Yang and V. Grey (2006), Pediatric reference intervals for bone markers, Clin. Biochem., 39 (6), 561–568.
18. H. Hao, L. Chen, D. Huang, J. Ge, Y. Qiu, and L. Hao (2017), Meta-analysis of alkaline phosphatase and prognosis for osteosarcoma, Eur J Cancer Care, 26 (5), e12536.
19. Trần Văn Công (2006), Bệnh ung thư ở trẻ em, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
20. R. K. Heck, T. D. Peabody, and M. A. Simon (2006), Staging of primary malignancies of bone, CA Cancer J Clin, 56 (6), 366–375.
21. Khánh P. Đ. V. and Cường(2003 P. H. Ung thư xương, dịch tễ học, chẩn đoán, điều trị, Hội thảo phòng chống ung thư thành phố.
22. G. Bacci, A. Briccoli, S. Ferrari, G. Sacter, D. Donati, and Longhi A et al (2003). Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremities with synchronous lung metastases: treatment with Cisplatin, Doxorubicin and a high dose of methotrexate and Ifosfamide, Oncology Rep, 2 (339–346).
23. W. Axhausen, J. Cohen, and H. Milch (1956), The Ostegenetic phase of Regeneration of Bone : A Historical and Experimental study, The journal of bone and joint surgery, 38 (3), 593–600.
24. P. Picci, G. Bacci, S. Ferrari, and M. Mercuri (1997), Neoadjuvant chemotherapy in malignant fibrous histocytoma of bone and in osteosarcoma located in the extremities: Analogies and differences between the two tumors. Annal of oncology 8,1107-1115.
25. G. Bacci, M. Mercuri, A. Longhi, et al. (2005), Grade of chemotherapy -induced necrosis as a predictor of local and systemic control in 881 patients with non-metastatic osteosarcoma of the extremities treated with neoadjuvant chemotherapy in a single institution, Eur J. Cancer, 14 (2079–2085).
26. Trần Văn Công and P.D. Hiển (2003), Nhận xét kết quả điều trị phối hợp hoá chất, phẫu thuật bệnh ung thư tạo xương tại bệnh viện K (2000-2002)., Tạp chí y học thực hành, số 494 (51), 103–107.
27. G. A.M, S. D.J, D. M, G. M.C, A. A.G, and H. M.B (1996), Presurgical chemotherapy compared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma pediatric oncology group study POG-8651, J clini Oncol, Dec, 24 (4662–4663).
28. Trần Văn Công (2009), Đánh giá kết quả điều trị sacôm tạo xương bằng phẫu thuật phối hợp với hóa chất phác đồ Doxorubicin và Cisplatin, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
29. Phạm Minh Tuấn (2019), Phân tích biến cố bất lợi của phác đồ Methotrexat liều cao ở bệnh nhân nhi mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tại viện huyết học – truyền máu Trung Ương, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
30. S. C. Howard, J. McCormick, C.-H. Pui, R. K. Buddington, and R. D. Harvey (2016), Preventing and Managing Toxicities of High-Dose Methotrexate, Oncologist, 21 (12), 1471–1482.
31. Z. C. Özdemir, A. Bozkurt Turhan, Y. Düzenli Kar, and Ö. Bör (2016), The frequency of hepatotoxicity and myelotoxicity in leukemic children with different high doses of methotrexate, Int J Pediatr Adolesc Med, 3 (4), 162–168.
32. C. Dumontet, A. Sonnet, Y. Bastion, G. Salles, D. Espinouse, and B. Coiffier (1994), Prevention of high dose L-PAM-induced mucositis by cryotherapy, Bone Marrow Transplant., 14 (3), 492–494.
33. M. A. Perazella and G. W. Moeckel (2010), Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, and prevention/therapy, Semin. Nephrol., 30 (6), 570–581.
34. B. C. Widemann and P. C. Adamson (2006), Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity, Oncologist, 11 (6), 694–703.
35. D. Bhojwani, N. D. Sabin, D. Pei, et al. (2014), Methotrexate-induced neurotoxicity and leukoencephalopathy in childhood acute lymphoblastic leukemia, J. Clin. Oncol., 32 (9), 949–959.
36. B. C. Widemann, F. M. Balis, A. Kim, et al. (2010), Glucarpidase, leucovorin, and thymidine for high-dose methotrexate-induced renal dysfunction: clinical and pharmacologic factors affecting outcome, J. Clin. Oncol., 28 (25), 3979–3986.
37. J. May, K. R. Carson, S. Butler, W. Liu, N. L. Bartlett, and N. D. Wagner-Johnston (2014), High incidence of methotrexate associated renal toxicity in patients with lymphoma: a retrospective analysis, Leuk. Lymphoma, 55 (6), 1345–1349.
38. S. T. Sonis (1998), Mucositis as a biological process: a new hypothesis for the development of chemotherapy-induced stomatotoxicity, Oral Oncol., 34 (1), 39–43.
39. S. T. Sonis (2004), The pathobiology of mucositis, Nat. Rev. Cancer, 4 (4), 277–284.
40. M. J. Edelman, D. R. Gandara, E. A. Perez, et al. (1998), Phase I trial of edatrexate plus carboplatin in advanced solid tumors: amelioration of dose-limiting mucositis by ice chip cryotherapy, Invest New Drugs, 16 (1), 69–75.
41. S. T. Sonis (2004), A biological approach to mucositis, J Support Oncol, 2 (1), 21–32; discussion 35-36.
42. M. Matejka, A. Nell, G. Kment, et al. (1990), Local benefit of prostaglandin E2 in radiochemotherapy-induced oral mucositis, Br J Oral Maxillofac Surg, 28 (2), 89–91.
43. E. Schmidt, N. H. Thoennissen, A. Rudat, et al. (2008), Use of palifermin for the prevention of high-dose methotrexate-induced oral mucositis, Ann. Oncol., 19 (9), 1644–1649.
44. T. Maiguma, H. Kaji, K. Makino, and D. Teshima (2009), Protective effects of amifostine and cyclooxygenase-1 inhibitor against normal human epidermal keratinocyte toxicity induced by methotrexate and 5-fluorouracil, Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 105 (1), 1–9.
45. H. V. Worthington, J. E. Clarkson, G. Bryan, et al. (2011), Interventions for preventing oral mucositis for patients with cancer receiving treatment, Cochrane Database Syst Rev, (4), CD000978.
46. J. E. Clarkson, H. V. Worthington, S. Furness, M. McCabe, T. Khalid, and S. Meyer (2010), Interventions for treating oral mucositis for patients with cancer receiving treatment, Cochrane Database Syst Rev, (8), CD001973.
47. T. S. Goh, K. Y. Wong, B. Lampkin, J. O’Leary, and D. Gnarra (1979), Evaluation of 24-hour infusion of high-dose methotrexate–pharmacokinetics and toxicity, Cancer Chemother. Pharmacol., 3 (3), 177–180.
48. B. L. Weber, G. Tanyer, D. G. Poplack, et al. (1987), Transient acute hepatotoxicity of high-dose methotrexate therapy during childhood, NCI Monogr, (5), 207–212.
49. D. H. Mahoney, J. J. Shuster, R. Nitschke, et al. (1998), Acute neurotoxicity in children with B-precursor acute lymphoid leukemia: an association with intermediate-dose intravenous methotrexate and intrathecal triple therapy–a Pediatric Oncology Group study, J. Clin. Oncol., 16 (5), 1712–1722.
50. J. E. Rubnitz, M. V. Relling, P. L. Harrison, et al. (1998), Transient encephalopathy following high-dose methotrexate treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia, Leukemia, 12 (8), 1176–1181.
51. B. N. Cronstein, D. Naime, and E. Ostad (1993), The antiinflammatory mechanism of methotrexate. Increased adenosine release at inflamed sites diminishes leukocyte accumulation in an in vivo model of inflammation, J. Clin. Invest., 92 (6), 2675–2682.
52. J. C. Bernini, D. W. Fort, J. C. Griener, B. J. Kane, W. B. Chappell, and B. A. Kamen (1995), Aminophylline for methotrexate-induced neurotoxicity, Lancet, 345 (8949), 544–547.
53. O. M. Al-Quteimat and M. A. Al-Badaineh (2014), Practical issues with high dose methotrexate therapy, Saudi Pharmaceutical Journal, 22 (4), 385–387.
54. J. Whelan A randomised trial of the EURopean and AMerican Osteosarcoma Study group to optimize treatment strategies for resectable osteosarcoma based on histological response to pre-operative chemotherapy. ISRCTN.
55. F. M. Sirotnak, R. C. Donsbach, D. M. Moccio, and D. M. Dorick (1976), Biochemical and pharmacokinetic effects of leucovorin after high-dose methotrexate in a murine leukemia model, Cancer Res., 36 (12), 4679–4686.
56. S. P. Ackland and R. L. Schilsky (1987), High-dose methotrexate: a critical reappraisal, J. Clin. Oncol., 5 (12), 2017–2031.
57. M. A. Friedman and S. K. Carter (1972), The therapy of osteogenic sarcoma: current status and thoughts for the future, J Surg Oncol, 4 (5), 482–510.
58. Nguyễn Đạt Anh, Nguyễn Thị Hương (2013), Các xét nghiêm thường quy áp dụng trong thực hành lâm sàng, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
59. H. D.M, S. M.F.S, and schwartz A.G (1991), Incidence and survival rates of children and young adults with osteogenic sarcoma, Cancer,Apr, 15, 67–2219.
60. W. Choeyprasert, S. Pakakasama, N. Sirachainan, et al. (2014), Comparative outcome of Thai pediatric osteosarcoma treated with two protocols: the role of high-dose methotrexate (HDMTX) in a single institute experience, Asian Pac. J. Cancer Prev., 15 (22), 9823–9829.
61. W. Zhang, Q. Zhang, T.-T. Zheng, J.-C. Zhen, and X.-H. Niu (2016), Delayed High-dose Methotrexate Excretion and Influencing Factors in Osteosarcoma Patients, Chin. Med. J., 129 (21), 2530–2534.
62. M. Eriksson, M. Rychlowska-Pruszynska, M. Csóka, et al. (2017), Failure rate of standard rescue with leucovorin for high-dose methotrexate (HDMTX) in osteosarcoma., JCO, 35 (15_suppl), 11028–11028.
63. G. M.C (2001), What’s New in Musculokeletal Tumor Surgery, The Journal of bone and joint surgery, 83, 629–638.
64. S. Ferrari, F. Bertoni, M. Mercuri, et al. (2001), Predictive factors of disease pree survival for non metastatic osteosarcoma of the extremity: An analysis of 300 patients treated at th Rizzoli Institute. Annals of oncology,12,1145-1150.
65. G. Bacci, A. Longhi, S. Ferrari, et al. (2004), Prognostic significance of serum lactate dehydrogenase in osteosarcoma of the extremity: experience at Rizzoli on 1421 patients treated over the last 30 years, Tumori, 90 (5), 478–484.
66. H.-Y. Ren, L.-L. Sun, H.-Y. Li, and Z.-M. Ye (2015), Prognostic Significance of Serum Alkaline Phosphatase Level in Osteosarcoma: A Meta-Analysis of Published Data, BioMed Research International, 2015, 1–11.
67. P. J. Hesketh, M. G. Kris, E. Basch, et al. (2017), Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update, J. Clin. Oncol., 35 (28), 3240–3261.
68. S. S. Bielack, S. Smeland, J. S. Whelan, et al. (2015), Methotrexate, Doxorubicin, and Cisplatin (MAP) Plus Maintenance Pegylated Interferon Alfa-2b Versus MAP Alone in Patients With Resectable High-Grade Osteosarcoma and Good Histologic Response to Preoperative MAP: First Results of the EURAMOS-1 Good Response Randomized Controlled Trial, JCO, 33 (20), 2279–2287.
69. K. Lindsay, A. D. Fraser, A. Layton, M. Goodfield, H. Gruss, and A. Gough (2009), Liver fibrosis in patients with psoriasis and psoriatic arthritis on long-term, high cumulative dose methotrexate therapy, Rheumatology (Oxford), 48 (5), 569–572.
70. A. Locasciulli, R. Mura, D. Fraschini, et al. (1992), High-dose methotrexate administration and acute liver damage in children treated for acute lymphoblastic leukemia. A prospective study, Haematologica, 77 (1), 49–53.
71. A. Nyfors (1977), Liver biopsies from psoriatics related to methotrexate therapy. 3. Findings in post-methotrexate liver biopsies from 160 psoriatics, Acta Pathol Microbiol Scand A, 85 (4), 511–518.
72. R. N. Hardwick, J. D. Clarke, A. D. Lake, et al. (2014), Increased susceptibility to methotrexate-induced toxicity in nonalcoholic steatohepatitis, Toxicol. Sci., 142 (1), 45–55.
73. A. Kinoshita, Y. Kurosawa, K. Kondoh, et al. (2003), Effects of sodium in hydration solution on plasma methotrexate concentrations following high-dose methotrexate in children with acute lymphoblastic leukemia, Cancer Chemother. Pharmacol., 51 (3), 256–260.
74. G. Lönnerholm, M. G. Valsecchi, P. De Lorenzo, et al. (2009), Pharmacokinetics of high-dose methotrexate in infants treated for acute lymphoblastic leukemia, Pediatr Blood Cancer, 52 (5), 596–601.
75. M. Hegyi, A. Arany, A. F. Semsei, et al. (2017), Pharmacogenetic analysis of high-dose methotrexate treatment in children with osteosarcoma, Oncotarget, 8 (6), 9388–9398.