ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VIÊM PHỔI DO VIRUS HỢP BÀO HÔ HẤP, ĐỒNG NHIỄM VI KHUẨN Ở BỆNH NHI VÀ HIỆU QUẢ HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ CỦA PROBIOTICS TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG (2022-2024)

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VIÊM PHỔI DO VIRUS HỢP BÀO HÔ HẤP, ĐỒNG NHIỄM VI KHUẨN Ở BỆNH NHI VÀ HIỆU QUẢ HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ CỦA PROBIOTICS TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG (2022-2024).Viêm phổi (VP) là bệnh thường gặp ở trẻ em, là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong ở trẻ nhỏ. Căn nguyên gây VP trẻ em rất đa dạng (virus, vi khuẩn và các vi sinh vật khác), trong đó virus chiếm khoảng 50- 70%. Virus hợp bào hô hấp (Respiratory syncytial virus – RSV) là tác nhân virus gặp nhiều nhất, đặc biệt ở trẻ nhỏ phải nhập viện. Theo WHO, năm 2019 trên thế giới có 3,6 triệu ca nhiễm trùng hô hấp dưới liên quan đến RSV phải nhập viện và 101.400 trẻ dưới 5 tuổi tử vong do RSV [1], [2]. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc virus hợp bào hô hấp rất cao, nhất là trong giai đoạn chuyển mùa. Nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy tỷ lệ mắc virus hợp bào hô hấp chiếm tới 36,1% – 62,4% các trường hợp viêm phổi do virus và cao nhất so với các virus khác [3], [4].

Bệnh nhi viêm phổi có thể nhiễm một hoặc nhiều tác nhân vi sinh vật khác nhau. Tỷ lệ đồng nhiễm virus hợp bào hô hấp và vi khuẩn ở bệnh nhân viêm phổi dao động: từ 11% tới 43,6%. Các vi khuẩn hay gặp đồng nhiễm với virus hợp bào hô hấp là Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae và Moraxella catarrhalis [5], [6]. Đồng nhiễm vi khuẩn với RSV làm cho bệnh thêm trầm trọng, nguy cơ nằm điều trị tích cực cao hơn, đặc biệt là trẻ lứa tuổi nhỏ, thậm chí tử vong nếu không được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời [7].
Đến nay, thuốc điều trị đặc hiệu RSV (Ribavirin khí dung) có giá thành cao, không có sẵn và nhiều tác dụng phụ với trẻ em nên chỉ được khuyến cáo sử dụng cho các trẻ có yếu tố nguy cơ cao [8]. Các biện pháp điều trị chính cho bệnh nhi viêm phổi do RSV là kháng sinh, chống suy hô hấp, hạ sốt, vệ sinh môi trường dự phòng bội nhiễm, cải thiện dinh dưỡng [9]. Bởi vậy, việc tìm ra các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhi viêm phổi do RSV, đồng nhiễm vi khuẩn cùng với xác định sớm căn nguyên vi khuẩn đồng2 nhiễm có ý nghĩa quan trọng trong lựa chọn phác đồ thích hợp giúp rút ngắn thời gian điều trị và giảm chi phí điều trị cho người bệnh.
Trong những năm gần đây, các phương pháp điều trị hỗ trợ và dự phòng ngày càng được tăng cường, trong đó probiotics được coi là phương pháp có triển vọng trong việc hỗ trợ điều trị và giảm sự lệ thuộc vào kháng sinh [10].
Các nghiên cứu gần đây cho thấy bên cạnh vai trò là lợi khuẩn cho đường tiêu hoá, probiotics còn có khả năng điều trị và dự phòng bệnh viêm nhiễm đường hô hấp ở trẻ em [11], [12]. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, đã có nghiên cứu về tác dụng hỗ trợ điều trị triệu chứng của Probiotics với bệnh viêm đường hô hấp trên do RSV và cúm A. Các nghiên cứu cho thấy Probiotics có hiệu quả trong điều trị giảm các triệu chứng lâm sàng do virus này gây ra (xuất tiết mũi, ho, sốt, khò khè, …), giảm tải lượng virus rõ rệt so với nhóm đối chứng [13], [14]. Liệu Probiotics dạng xịt có tác dụng hỗ trợ điều trị giảm triệu chứng lâm sàng, giảm tải lượng virus, vi khuẩn trên đối tượng bệnh nhi viêm phổi do RSV, đồng nhiễm vi khuẩn hay không? Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm 3 mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn ở bệnh nhi từ 01 tháng tới 24 tháng tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương (2022-2024).
2. Đánh giá hiệu quả trên lâm sàng và tính an toàn của Probiotics dạng xịt có Bacillus subtilis, Bacillus clausii trên bệnh nhi viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn.
3. Đánh giá tải lượng virus, vi khuẩn đồng nhiễm, nồng độ cytokine trong dịch hô hấp của trẻ bị viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn trước và sau khi sử dụng Probiotics dạng xịt sau 3 ngày điều trị

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 3
1.1. Bệnh viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn ở
trẻ em ………………………………………………………………………………………. 3
1.1.1. Một số khái niệm………………………………………………………………….. 3
1.1.2. Tình hình mắc bệnh viêm phổi ở trẻ em………………………………….. 3
1.1.3. Nguyên nhân gây bệnh………………………………………………………….. 4
1.1.4. Đặc điểm virus hợp bào hô hấp ……………………………………………… 5
1.1.5. Cơ chế đồng nhiễm vi khuẩn, nhiễm khuẩn thứ phát ở bệnh
nhân viêm phổi do virus hợp bào hô hấp…………………………………. 9
1.1.6. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của viêm phổi cộng đồng
do virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn………………………. 11
1.1.7. Chẩn đoán xác định viêm phổi do virus hợp bào hô hấp, đồng
nhiễm vi khuẩn…………………………………………………………………… 16
1.1.8. Biến chứng của viêm phổi do RSV ở trẻ em ………………………….. 17
1.1.9. Điều trị viêm phổi ………………………………………………………………. 18
1.1.10. Các nghiên cứu về viêm phổi do virus hợp bào hô hấp có đồng
nhiễm vi khuẩn…………………………………………………………………… 19
1.2. Vai trò một số cytokine và IgA trong viêm phổi do virus hợp bào
hô hấp…………………………………………………………………………………….. 20
1.2.1. Interleukin 6 ………………………………………………………………………. 22
1.2.2. Interleukin-8………………………………………………………………………. 23
1.2.3. TNF-alpha …………………………………………………………………………. 24
1.2.4. Niêm mạc và phản ứng miễn dịch tại chỗ ……………………………… 25
1.3. Vai trò của probiotics với nhiễm trùng hô hấp ……………………………… 27
1.3.1. Tổng quan về probiotics………………………………………………………. 27
1.3.2. Cơ chế kháng virus của probiotics………………………………………… 29
1.3.3. Tình hình nghiên cứu vai trò của probiotics B. clausii và B.
subtilis với nhiễm trùng hô hấp do virus hợp bào hô hấp ………… 31
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 36
2.1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu mục tiêu 1 ……………………….. 36
2.1.1. Đối tượng, thời gian, địa điểm nghiên cứu …………………………….. 36
2.1.1.1. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………. 36
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu …………………………………………………….. 37
2.2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu mục tiêu 2 và mục tiêu 3……. 52
2.2.1. Đối tượng, thời gian, địa điểm nghiên cứu …………………………….. 52
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu …………………………………………………….. 53
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………. 62
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhi viêm phổi do virus
hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn………………………………………… 62
3.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ……………………………. 62
3.1.2. Đặc điểm chung lâm sàng, cận lâm sàng của viêm phổi do RSV ….. 64
3.1.3. Tình trạng đồng nhiễm vi khuẩn ở bệnh nhi viêm phổi do RSV……. 66
3.1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhi viêm phổi do
virus hợp bào hô hấp và đồng nhiễm vi khuẩn……………………….. 69
3.2. Đánh giá hiệu quả trên lâm sàng và tính an toàn của Probiotics dạng
xịt có Bacillus subtilis, Bacillus clausii trên bệnh nhi viêm phổi do
virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn………………………………… 74
3.2.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu trước điều trị ………… 74
3.2.2. Hiệu quả giảm triệu chứng lâm sàng của probiotics ở bệnh nhi
viêm phổi do RSV, đồng nhiễm vi khuẩn. …………………………….. 77
3.2.3. Tính an toàn của sản phẩm probiotics dạng xịt chứa B. subtilis
và B. clausii……………………………………………………………………….. 85
3.3. Đánh giá tải lượng virus hợp bào hô hấp, vi khuẩn đồng nhiễm,
nồng độ cytokine trong dịch hô hấp của bệnh nhi viêm phổi do
RSV, đồng nhiễm vi khuẩn trước và sau 3 ngày điều trị……………….. 86
3.3.1. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhi trước điều trị…………………. 86
3.3.2. Sự thay đổi tải lượng RSV…………………………………………………… 89
3.3.3. Tác dụng của Probiotics trong giảm tải lượng vi khuẩn đồng
nhiễm của bệnh nhi viêm phổi do RSV…………………………………. 90
3.3.4. Sự thay đổi nồng độ cytokine trong dịch hô hấp của hai nhóm … 90
3.3.5. Mối liên hệ giữa số lần giảm tải lượng RSV với vi khuẩn đồng
nhiễm và cytokine ở trẻ viêm phổi ……………………………………….. 92
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN………………………………………………………………….. 95
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi do virus hợp bào hô
hấp, đồng nhiễm vi khuẩn…………………………………………………………. 95
4.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ……………………………. 95
4.1.2. Đặc điểm chung về lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi do RSV,
đồng nhiễm vi khuẩn…………………………………………………………… 98
4.1.3. Tình trạng đồng nhiễm vi khuẩn…………………………………………. 102
4.1.4. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm phổi do virus hợp bào
hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn……………………………………………… 107
4.2. Đánh giá hiệu quả trên lâm sàng và tính an toàn của Probiotics dạng
xịt có Bacillus subtilis, Bacillus clausii trên bệnh nhi viêm phổi do
virus hợp bào hô hấp, đồng nhiễm vi khuẩn………………………………. 112
4.2.1. Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu trước điều trị ………… 112
4.2.2. Hiệu quả giảm triệu chứng lâm sàng của probiotics ở bệnh nhi
viêm phổi do RSV, đồng nhiễm vi khuẩn. …………………………… 112
4.2.3. Tính an toàn của sản phẩm probiotic dạng xịt chứa Bacillus
subtilis và Bacillus clausii …………………………………………………. 119
4.3. Đánh giá tải lượng virus hợp bào hô hấp, vi khuẩn đồng nhiễm,
nồng độ cytokine trong dịch hô hấp trước và sau khi sử dụng
Probiotics dạng xịt sau 3 ngày điều trị………………………………………. 121
4.3.1. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị…………….. 121
4.3.2. Sự thay đổi tải lượng virus hợp bào hô hấp, vi khuẩn đồng
nhiễm, nồng độ cytokine trong dịch hô hấp trước và sau khi sử
dụng Probiotics dạng xịt sau 3 ngày điều trị ………………………… 122
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 127
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 129
TÍNH KHOA HỌC, TÍNH MỚI
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤ
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu tạo của RSV………………………………………………………………… 6
Hình 1.2. Hình thành hợp bào gây ra bởi RSV trong nuôi cấy tế bào………. 8
Hình 1.3. Biểu mô đường thở …………………………………………………………….. 9
Hình 1.4. Một số hình ảnh điển hình viêm phổi do RSV ……………………… 14
Hình 1.5. Cơ chế tổng hợp cytokine trong tế bào biểu mô đường hô hấp
nhiễm RSV………………………………………………………………………. 21
Hình 1.6. Phân loại chi Bacillus ……………………………………………………….. 28
Hình 1.7. Cơ chế kháng virus của probiotics………………………………………. 29
Hình 2.1. Sơ đồ phản ứng real-time PCR …………………………………………… 47
Hình 2.2. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ………………………………………………….. 61
Hình 3.1. Phân bố bệnh theo tuổi………………………………………………………. 62
Hình 3.2. Phân bố bệnh nhi theo tháng mắc bệnh ……………………………….. 63
Hình 3.3. Các loại vi khuẩn phân lập được qua kỹ thuật real-time PCR 7
vi khuẩn…………………………………………………………………………… 67
Hình 3.4. Tỷ lệ đồng nhiễm vi khuẩn ………………………………………………… 69
Hình 3.5. So sánh thời gian khỏi triệu chứng (A) và tỉ lệ bệnh nhi còn
triệu chứng chảy nước mũi theo ngày điều trị (B) giữa nhóm
Probiotics và nhóm Đối chứng …………………………………………… 79
Hình 3.6. So sánh thời gian khỏi triệu chứng (A) và tỉ lệ bệnh nhi còn
triệu chứng sốt theo ngày điều trị (B) giữa nhóm Probiotics và
nhóm Đối chứng ……………………………………………………………… 79
Hình 3.7. So sánh thời gian khỏi triệu chứng (A) và tỉ lệ bệnh nhi còn
triệu chứng RLLN theo ngày điều trị (B) giữa nhóm Probiotics
và nhóm Đối chứng…………………………………………………………… 80
Hình 3.8. So sánh thời gian khỏi triệu chứng và tỉ lệ bệnh nhi còn triệu
chứng ran rít (A1, A2) và ran ẩm (B1, B2) theo ngày điều trị
giữa nhóm Probiotics và nhóm Đối chứng…………………………… 81Hình 3.9. So sánh thời gian khỏi triệu chứng(A) và tỉ lệ bệnh nhi còn triệu
chứng khò khè theo ngày điều trị (B) giữa nhóm Probiotics và
nhóm Đối chứng ……………………………………………………………….. 82
Hình 3.10. So sánh thời gian hết triệu chứng(A) và tỉ lệ bệnh nhi còn triệu
chứng ho theo ngày điều trị (B) giữa nhóm Probiotics và nhóm
Đối chứng………………………………………………………………………… 82
Hình 3.11. So sánh thời gian hết triệu chứng và tỉ lệ bệnh nhi còn triệu
chứng tiêu chảy (A1, A2) và nôn (B1, B2) theo ngày điều trị
giữa nhóm Probiotics và nhóm Đối chứng…………………………… 83
Hình 3.12. So sánh thời gian thở oxy và tỉ lệ bệnh nhi cần can thiệp oxy
(A1, A2) và tổng thời gian điều trị và (B1, B2) giữa nhóm
Probiotics và nhóm Đối chứng …………………………………………… 84
Hình 3.13. Số lần giảm tải lượng RSV (2△Ct) sau 3 ngày so với ngày 0 ở
nhóm Đối chứng và nhóm Probiotics ………………………………….. 89
Hình 3.14. Số lần giảm tải lượng (2△Ct) vi khuẩn bội nhiễm tổng (A), H.
influenzae (B) và S. pneumoniae (C) sau 3 ngày so với ngày 0
của nhóm Đối chứng và Probiotics……………………………………… 90
Hình 3.15. Mối tương quan về số lần giảm tải lượng RSV với vi khuẩn
đồng nhiễm tổng (A), H. influenzae (B) và S. pneumoniae (C)
của nhóm Đối chứng và Probiotics……………………………………… 92
Hình 3.16. Mối tương quan về số lần giảm tải lượng RSV với sự thay đổi
nồng độ cytokine IL-6 (A), IL-8 (B), IL-8 (B), TNF-α (C) và
IgA (D) của nhóm Đối chứng và Probiotics………………………….