ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY NGƯỜI LỚN THEO PHÂN NHÓM NGUY CƠ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DÒNG TỦY NGƯỜI LỚN THEO PHÂN NHÓM NGUY CƠ.Bạch cầu cấp dòng tủy (BCCDT) là bệnh lý ác tính, đơn dòng của các tế bào tạo máu đầu dòng của hệ thống dòng tủy. Bệnh không đồng nhất về di truyền, với sự tích lũy các thay đổi di truyền trong tế bào gốc tạo máu và / hoặc các tế bào đầu dòng, gây ra các rối loạn về tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào tiền thân tạo máu thuộc dòng tủy, dẫn đến kết cục lâm sàng khác nhau. Đây là thể bệnh thường gặp nhất trong các thể bạch cầu cấp ở người lớn, chiếm tỉ lệ 1,3% trong tổng số các bệnh ác tính. Tỉ lệ mắc bệnh hàng năm là 3,9 trên 100.000 người và tăng dần theo tuổi. Tuổi trung bình khi chẩn đoán khoảng 69 tuổi.

Việc phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường nhiễm sắc thể (NST) và đột biến gen (ĐBG) theo Mạng lưới bệnh bạch cầu Châu Âu (ELN: European Leukemia Net) hay Mạng lưới đồng thuận ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN: National Comprehensive Cancer Network) giúp bác sĩ lâm sàng lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp, mang lại hiệu quả điều trị tốt nhất. Khoảng 40 – 50% bệnh nhân (BN) BCCDT không có bất thường NST với phương pháp nhuộm băng chuẩn,2 nhóm này có tiên lượng không đồng nhất và cần tiến hành khảo sát thêm các ĐBG nhằm giúp phân nhóm nguy cơ chính xác hơn. Đột biến CEBPA (2 allen) hoặc NPM1 (không xuất hiện đồng thời với FLT3-ITD) trên BN có NST đồ bình thường giúp xác định BN thuộc nhóm nguy cơ chuẩn3,4; ngược lại, BN có đột biến FLT3-ITD, ASXL1, RUNX1 hoặc TP53 thuộc nhóm nguy cơ xấu, có tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn (LBHT) thấp hơn, kết cục xấu hơn với thời gian sống không tái phát (RFS: Relapse-free survival), thời gian sống không biến cố (EFS: Event-free survival) và thời gian sống toàn bộ (OS: Overall survival) ngắn hơn so với BN không có đột biến.5-8
Trên thế giới, đã có các nghiên cứu tiến hành khảo sát phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST và ĐBG theo ELN 2017; đồng thời, đánh giá đáp ứng điều trị và kết cục BN theo phân nhóm nguy cơ của Y. Harada9 (Nhật Bản, 2018), T. Herold10 (Đức, 2020), A. Bataller11 (Tây Ban Nha, 2022), K. Albuquerque12 (Brazil, 2022) và Lo MY13 (Đài Loan, 2022). Tỉ lệ trung bình của nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu được ghi nhận lần lượt là 38 – 55%, 26 – 42% và 16 – 36%. Nghiên cứu của A.2 Bataller11 ghi nhận tỉ lệ đạt LBHT sau tấn công của 3 nhóm nguy cơ lần lượt là 90%, 80% và 71%. Nghiên cứu của T. Herold10 ghi nhận OS 5 năm của 3 nhóm nguy cơ lần lượt là 54%, 30,6% và 12,2% (p < 0,0001).
Ở Việt Nam, một số nghiên cứu khảo sát các bất thường NST và ĐBG cũng như đánh giá hiệu quả điều trị của BN BCCDT ở trẻ em và người lớn. Nghiên cứu của Phan Thị Xinh và cs.14 (2012) khảo sát đặc điểm bất thường NST đã ghi nhận tỉ lệ NST ở nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt là 25%, 63,6% và 11,4%.
Nghiên cứu của Châu Thúy Hà15 (2016) đã kết luận các đột biến NPM1, CEBPA, FLT3-ITD, FLT3-TKD có thể xuất hiện riêng lẻ hoặc đồng thời trên BN BCCDT có NST bình thường. Tỉ lệ đột biến ASXL1 và RUNX1 được Trần Thị Kiều Oanh16 (2020) ghi nhận khá thấp (7,9%). Nghiên cứu của Huỳnh Văn Mẫn17 (2003) ghi nhận tỉ lệ đạt LBHT sau hóa trị tấn công là 83,9% và tỉ lệ tử vong là 6,5% trên BN BCCDT từ 6 – 48 tuổi. Năm 2022, Nguyễn Quốc Nhật18 báo cáo tỉ lệ đáp ứng tổng thể là 32,5%, 17,5% BN LBHT, 5% BN lui bệnh một phần (LBMP), 10% BN cải thiện về huyết học trên BN BCCDT từ 61 – 75 tuổi.
Bataller11 ghi nhận tỉ lệ đạt LBHT sau tấn công của 3 nhóm nguy cơ lần lượt là 90%, 80% và 71%. Nghiên cứu của T. Herold10 ghi nhận OS 5 năm của 3 nhóm nguy cơ lần lượt là 54%, 30,6% và 12,2% (p < 0,0001).
Ở Việt Nam, một số nghiên cứu khảo sát các bất thường NST và ĐBG cũng như đánh giá hiệu quả điều trị của BN BCCDT ở trẻ em và người lớn. Nghiên cứu của Phan Thị Xinh và cs.14 (2012) khảo sát đặc điểm bất thường NST đã ghi nhận tỉ lệ NST ở nhóm nguy cơ chuẩn, trung gian và xấu lần lượt là 25%, 63,6% và 11,4%. Nghiên cứu của Châu Thúy Hà15 (2016) đã kết luận các đột biến NPM1, CEBPA, FLT3-ITD, FLT3-TKD có thể xuất hiện riêng lẻ hoặc đồng thời trên BN BCCDT có NST bình thường. Tỉ lệ đột biến ASXL1 và RUNX1 được Trần Thị Kiều Oanh16 (2020) ghi nhận khá thấp (7,9%). Nghiên cứu của Huỳnh Văn Mẫn17 (2003) ghi nhận tỉ lệ đạt LBHT sau hóa trị tấn công là 83,9% và tỉ lệ tử vong là 6,5% trên BN BCCDT từ 6 – 48 tuổi. Năm 2022, Nguyễn Quốc Nhật18 báo cáo tỉ lệ đáp ứng tổng thể là 32,5%, 17,5% BN LBHT, 5% BN lui bệnh một phần (LBMP), 10% BN cải thiện về huyết học trên BN BCCDT từ 61 – 75 tuổi.
Tuy nhiên, chưa có công trình nghiên cứu nào thực hiện việc đánh giá đáp ứng điều trị BN BCCDT người lớn theo phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST và ĐBG (ELN 2017), cũng như theo dõi điều trị trong thời gian dài tại Việt Nam. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá đáp ứng điều trị trên BN BCCDT người lớn theo phân nhóm nguy cơ” với 2 câu hỏi nghiên cứu như sau:
1. Tỉ lệ của các nhóm nguy cơ theo bất thường NST và ĐBG (ELN 2017) trên BN BCCDT người lớn ở Việt Nam là bao nhiêu?
2. Mức độ đáp ứng điều trị của BN BCCDT người lớn dựa trên phân nhóm nguy cơ theo bất thường NST và ĐBG (ELN 2017) như thế nào?3
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017.
2. Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn công, hoàn tất hóa trị tăng cường, ghép TBG và sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ.
3. Phân tích mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan điều trị và xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT……………………… i
DANH MỤC BẢNG…………………………………………………………………………………… iii
DANH MỤC HÌNH……………………………………………………………………………………. vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ……………………………………………………………………………… vii
DANH MỤC SƠ ĐỒ ………………………………………………………………………………… viii
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ………………………………………………………………………….3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN………………………………………………………………………….4
1.1. Định nghĩa bạch cầu cấp dòng tủy……………………………………………………………..4
1.2. Các yếu tố nguy cơ của bạch cầu cấp dòng tủy ……………………………………………4
1.3. Sinh lý bệnh bạch cầu cấp dòng tủy……………………………………………………………5
1.4. Đặc điểm bất thường nhiễm sắc thể và đột biến gen của bạch cầu cấp dòng tủy7
1.5. Đặc điểm lâm sàng bạch cầu cấp dòng tủy ………………………………………………..15
1.6. Đặc điểm cận lâm sàng bạch cầu cấp dòng tủy…………………………………………..17
1.7. Chẩn đoán bạch cầu cấp dòng tủy…………………………………………………………….18
1.8. Tiên lượng bạch cầu cấp dòng tủy ……………………………………………………………21
1.9. Điều trị bạch cầu cấp dòng tủy…………………………………………………………………22
1.10. Tình hình nghiên cứu trên thế giới và trong nước …………………………………….28
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………….33
2.1. Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………………………………..33
2.2. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………………..33
2.3. Thời gian và địa điểm thực hiện nghiên cứu………………………………………………33
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu ………………………………………………………………………………..33
2.5. Xác định các biến số, chỉ số độc lập và phụ thuộc………………………………………35
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ……………………………………42
2.7. Quy trình nghiên cứu ……………………………………………………………………………..43
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ………………………………………………………………..48
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu……………………………………………………………………….49CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………………..50
3.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 …………..51
3.2. Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn công, hoàn tất hóa trị tăng cường, ghép
tế bào gốc, sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ ……………59
3.3. Mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan điều trị và
xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ……………………………………………………..71
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………………..82
4.1. Đặc điểm lâm sàng, sinh học và phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 …………..82
4.2. Đánh giá đáp ứng điều trị sau hóa trị tấn công, hoàn tất hóa trị tăng cường, ghép
tế bào gốc, thời điểm sau điều trị 1 năm, 3 năm và 5 năm theo phân nhóm nguy cơ
…………………………………………………………………………………………………………………..91
4.3. Mối liên quan của đặc điểm lâm sàng – sinh học, đặc điểm liên quan điều trị và
xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ……………………………………………………103
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………………114
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………………..116
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
PHỤ LỤC 2: PHIẾU CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO DỨC
PHỤ LỤC 3: BẢNG THÔNG TIN CHO NGƯỜI THAM GIA NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC 4: PHƯƠNG PHÁP XÉT NGHIỆM NHIỄM SẮC THỂ ĐỒ, KỸ
THUẬT LAI TẠI CHỖ PHÁT HUỲNH QUANG VÀ ĐỘT BIẾN GEN
PHỤ LỤC 5: ĐỘC TÍNH HÓA TRỊ LIỆU THEO CTCAE
PHỤ LỤC 6: DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨ

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Dấu ấn miễn dịch trong phân loại bạch cầu cấp dòng tủy theo FAB…18
Bảng 1.2. Phân loại BCCDT theo FAB dựa trên hình thái học……………………….19
Bảng 1.3. Phân nhóm nguy cơ BCCDT theo NCCN …………………………………….22
Bảng 2.1. Tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn sau hóa trị tấn công theo phân nhóm nguy cơ
(ELN 2017) của các nghiên cứu……………………………………………………………………..34
Bảng 2.2. Đặc điểm lâm sàng lúc nhập viện…………………………………………………35
Bảng 2.3. Đặc điểm cận lâm sàng lúc nhập viện…………………………………………..36
Bảng 2.4. Phương pháp điều trị ………………………………………………………………….38
Bảng 2.5. Đánh giá đáp ứng điều trị sau điều trị tấn công theo International
Working Group ……………………………………………………………………………………………39
Bảng 2.6. Các đặc điểm liên quan hóa trị và độc tính hóa trị tấn công …………….40
Bảng 2.7. Các chỉ số liên quan kết cục BN theo International Working Group ..41
Bảng 2.8. Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 …………………………………………….45
Bảng 2.9. Phác đồ điều trị BCCDT người lớn ở bệnh viện Truyền máu Huyết học
…………………………………………………………………………………………………………………..46
Bảng 2.10. Phác đồ điều trị BCCDT người lớn ở bệnh viện Chợ Rẫy……………..47
Bảng 3.1. Đặc điểm về dịch tễ học, triệu chứng lâm sàng và bệnh đồng mắc …..51
Bảng 3.2. Đặc điểm huyết đồ ở thời điểm chẩn đoán bệnh…………………………….52
Bảng 3.3. Phân nhóm FAB và đặc điểm sinh học ở thời điểm chẩn đoán bệnh ..53
Bảng 3.4. Phân nhóm nguy cơ dựa vào bất thường NST ……………………………….54
Bảng 3.5. Các bất thường NST đi kèm t(8;21)……………………………………………..55
Bảng 3.6. Các bất thường NST đi kèm inv(16) …………………………………………….55
Bảng 3.7. Các bất thường NST phức tạp……………………………………………………..56iv
Bảng 3.8. Đặc điểm các đột biến gen ………………………………………………………….57
Bảng 3.9. Phân nhóm nguy cơ theo ELN 2017 …………………………………………….58
Bảng 3.10. Đặc điểm giai đoạn hóa trị tấn công……………………………………………61
Bảng 3.11. Mức độ đáp ứng sau hóa trị tấn công và cộng dồn 2 đợt hóa trị tấn công
…………………………………………………………………………………………………………………..62
Bảng 3.12. Biến chứng liên quan đến hóa trị tấn công…………………………………..63
Bảng 3.13. Đặc điểm vi khuẩn, vi nấm và sử dụng kháng sinh, kháng nấm……..64
Bảng 3.14. Đặc điểm quá trình ghép TBG …………………………………………………..65
Bảng 3.15. Mức độ đáp ứng điều trị sau hoàn tất hóa trị tăng cường, ghép TBG sau
1 năm, 3 năm và 5 năm điều trị………………………………………………………………………66
Bảng 3.16. Đặc điểm tái phát bệnh……………………………………………………………..67
Bảng 3.17. Thời điểm tử vong……………………………………………………………………68
Bảng 3.18. Mối liên quan của mức độ đáp ứng điều trị theo phân nhóm nguy cơ
dựa vào bất thường NST ……………………………………………………………………………….69
Bảng 3.19. Mối liên quan của mức độ đáp ứng điều trị theo phân nhóm nguy cơ
(ELN 2017) …………………………………………………………………………………………………69
Bảng 3.20. Mối liên quan của biến cố tái phát theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017)
…………………………………………………………………………………………………………………..70
Bảng 3.21. Mối liên quan của các đặc điểm lâm sàng – sinh học theo phân nhóm
nguy cơ (ELN 2017) …………………………………………………………………………………….71
Bảng 3.22. Mối liên quan của các đặc điểm liên quan điều trị theo phân nhóm nguy
cơ (ELN 2017) …………………………………………………………………………………………….72
Bảng 3.23. Thời gian sống còn …………………………………………………………………..73
Bảng 3.24. Mối liên quan của xác suất sống còn theo phân nhóm nguy cơ dựa vào
bất thường NST……………………………………………………………………………………………74v
Bảng 3.25. Mô hình hồi quy logistic LBHT sau hóa trị tấn công với các yếu tố.78
Bảng 3.26. Mô hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên RFS ……………..79
Bảng 3.27. Mô hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên EFS………………80
Bảng 3.28. Mô hình hồi quy Cox của các yếu tố ảnh hưởng lên OS ……………….81
Bảng 4.1. Tỉ lệ BN theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) của các nghiên cứu…89
Bảng 4.2. Đặc điểm BN ghép TBG của các nghiên cứu ………………………………..97
Bảng 4.3. OS 5 năm theo phân nhóm nguy cơ (ELN 2017) của các nghiên cứu
…………………………………………………………………………………………………………………10