Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có Bortezomib trong bệnh đa u tuỷ xương

Luận án tiến sĩ y học Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có Bortezomib trong bệnh đa u tuỷ xương.Đa u tủy xương còn gọi là bệnh Kahler, là một bệnh ác tính về máu, do sự tăng sinh ác tính của dòng tương bào, tạo ra globulin miễn dịch bất thường trong máu và nước tiểu [43],[69]. Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ ước tính có 20.520 ca mới bị đa u tủy xương tại Hoa Kỳ năm 2011, gồm 11.400 nam và 9.120 nữ, và có khoảng 10.610 người tử vong [94]. Tuổi trung bình mắc bệnh là 62 tuổi, 75% trên 70 tuổi. Tỷ lệ bệnh là 3/100.000 dân, bệnh chiếm 1% trong các bệnh ung thư nói chung và chiếm 10% trong các bệnh ác tính huyết học [68],[119]. Bệnh có các biến chứng như thiếu máu, suy thận, đau nhức xương, gãy xương, loãng xương, tăng canxi máu và thường bị nhiễm trùng [68].

Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có Bortezomib trong bệnh đa u tuỷ xương Hiện nay tại nước ta đã có các xét nghiệm giúp chẩn đoán xác định bệnh theo tiêu chuẩn quốc tế bao gồm tủy đồ, định lượng các kháng thể IgA, IgG, IgM, IgE, Kappa, Lambda, điện di miễn dịch cố định huyết thanh, định lượng chuỗi nhẹ tự do, định lượng Beta 2 Microglobuline, định lượng Albumin máu, phân tích nhiễm sắc thể [6], nên chúng ta có thể ứng dụng những tiến bộ của thế giới trong việc chẩn đoán, phân nhóm nguy cơ, điều trị cũng như đánh giá đáp ứng trong bệnh đa u tuỷ xương.
Vào năm 1844 Bác sĩ Solly mô tả trường hợp bệnh đầu tiên [69]. Sau đó năm 1873, Bác sĩ Von Rustisky đưa ra danh từ Đa u tủy xương. Năm 1960 mới tìm ra thuốc Melphalan điều trị bệnh Đa u tủy xương. Những năm sau người ta phối hợp Melphalan và Prednisone (MP) để điều trị bệnh. Khoảng năm 1990 người ta đã phát hiện ra ghép tế bào gốc ngoại vi là một phương pháp điều trị bệnh [124]. Năm 2003 Thalidomide đã được sử dụng cho điều trị bệnh đa u tủy xương [69],[88]. Năm 2003, phát hiện ra Bortezomib là một thuốc ức chế proteasome làm cho tế bào đi vào chu trình chết tự nhiên [59]. Trong 10 năm qua, nhờ có thuốc Thalidomide, Bortezomib và ghép tế bào gốc ngoại vi nên hiệu quả điều trị bệnh Đa u tủy xương có nhiều cải thiện rất ngoạn mục. Tỷ lệ sống còn gia tăng ngày càng nhiều từ 25% (năm 1975) đến 34% (năm 2003) , đến nay là 50% [69].
Tác giả San Miguel và cộng sự thực hiện nghiên cứu VISTA là một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi pha III gồm 682 BN, chia làm 2 nhóm. Một nhóm dùng phác đồ Melphalan, Prednisone (MP) và một nhóm dùng phác đồ Bortezomib (Velcade), Melphalan, Prednisone (VMP). Kết quả cho thấy phác đồ VMP có hiệu quả hơn phác đồ MP về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (30% so với 4%), tỷ lệ đáp ứng (71% so với 35%), thời gian sống bệnh không tiến triển (24 tháng so với 16 tháng), sống toàn bộ (39 tháng so với 32 tháng). Ngoài ra, còn có các tác giả Harrousseau đã nghiên cứu IMF 2005 – 01, pha III, ngẫu nhiên mù đôi, trên 482 BN, chia làm 2 nhóm. Một nhóm dùng phác đồ Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone (VAD) và một nhóm dùng Bortezomib, Dexamethasone (VD). Kết quả cho thấy phác đồ VD tốt hơn phác đồ VAD về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống không bệnh, thời gian sống toàn bộ. Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có Bortezomib trong bệnh đa u tuỷ xương
Từ tháng 8 năm 2006 Cục Quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận cho việc sử dụng thuốc Bortezomib (Velcade) trong điều trị bệnh lý Đa u tủy xương với phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednisone) [110].
Tháng 3/2011, khuyến cáo về thực hành lâm sàng của Tổ chức ung thư quốc gia Hoa kỳ (NCCN) đã đưa phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednison) vào mức khuyến cáo cao nhất (IA) trong điều trị bệnh lý đa u tủy xương cho các BN không có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [115], và phác đồ VD (Velcade, Dexamethasone) cho nhóm BN có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [63],[106]. Tại Việt Nam việc áp dụng các phác đồ có chứa Bortezomib như VMP, VD trong điều trị bệnh lý đa u tủy xương bắt đầu phổ biến. Tuy nhiên, chưa c ó công trình nghiên cứu nào nghiên cứu về vấn đề suy thận cũng như hiệu quả giúp cải thiện chức năng thận và điều trị theo phân nhóm nguy cơ dựa trên phân tích nhiễm sắc thể chưa được đề cập đến. Do đó , chúng tôi nghiên cứu đề tài: “Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có Bortezomib trong bệnh đa u tuỷ xương ” để thực hiện các mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng của phác đồ có Bortezomib.
2. Xác định tỷ lệ suy thận và tỷ lệ cải thiện chức năng thận của phác đồ có Bortezomib.
3. Xác định tỷ lệ các nhóm nguy cơ và tỷ lệ đáp ứng theo phân nhóm nguy cơ.
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐÉN LUẬN ÁN
[1] Suzanne MCB Thanh Thanh, Lê Nguyễn Kim Dung, Phan Thị Xinh và cs. (2014), “Khảo sát bất thuờng nhiễm sắc thể 13q14-34, 14q32, 17p13 trên bệnh nhân đa u tủy xuơng bằng kỹ thuật Fish tại bệnh viện Truyền máu Huyết học TP HCM”. Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 10, Tập 423, (số đặc biệt/2014), tr. 250-5.
[2] Suzanne MCB Thanh Thanh, Trần Thanh Tùng, Lê Hoàng Oanh, Nguyễn Truờng Sơn, Phù Chí Dũng. (2014) , “Báo cáo 04 truờng hợp bệnh đa u tủy xuơng điều trị ghép tế bào gốc ngoại vi tự thân kết hợp với Velcade và Dexamethasone”. Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 10, (số đặc biệt 2014), tr. 420-32.
[3] Suzanne MCB Thanh Thanh, Lê Hoàng Oanh, Nguyễn Truông Sơn và cs. (2015) , “Đánh giá hiệu quả của phác đồ VMP: velcade, melphalan, prednisone trên bệnh nhân đa u tủy tại bệnh viện Chợ Rẫy”. Tạp chí ung thư học Việt Nam, (số 1),
tr. 372-8.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có Bortezomib trong bệnh đa u tuỷ xương
TIẾNG VIỆT
[1] . Trần Văn Bé (2001) , “Tủy xương, máu cuống rốn”, Ghép tủy xương, Nhà xuất
bản Y học, tr. 7-16.
[2] . Trần Văn Bé (2001) , “Tế bào gốc và sự mọc tủy xương”, Ghép tủy xương, Nhà
xuất bản Y học, tr. 44-6.
[3] . Trần Văn Bình (2001) , “Kỹ thuật đông lạnh tế bào gốc”, Ghép tủy xương, Nhàxuất bản Y học, tr. 92-100.
[4] . Nguyễn Tấn Bỉnh (2001), “Các chỉ định ghép tủy xương”, Ghép tủy xương,Nhà xuất bản Y học, tr. 119-28.
[5] . Lê Xuân Hải, Khổng Thị Điệp, Lê Văn Đông. (2012), “Nghiên cứu đặc điểmđiện di protein huyết thanh và điện di cố định miễn dịch gặp ở 142 bệnh nhân đa u tủy xương điều trị tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương từ 2010-2012”. Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 8, Tập 396, (số đặc biệt /2012), tr. 200-8.
[6] . Trần Công Hoàng, Nguyễn Anh Trí. (2014) , “Bước đầu ứng dụng kỹ thuật clg
Fish để xác định bất thường di truyền ở bệnh nhân đa u tủy xương tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương”, Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 10, Tập 423, (số đặc biệt/2014), tr. 256-60.
[7] . Trần Công Hoàng, Bạch Quốc Khánh, Nguyễn Anh Trí. (2014), “Cập nhật cơ
chế bệnh sinh và ứng dụng các kỹ thuật di truyền trong bệnh lý đa u tủy xương”. Viện Huyết học Truyền máu Trung ương. Một số chuyên đề Huyết Học – Truyền máu, Nhà Xuất bản Y học Hà Nội, tr. 145-153
[8] . Bạch Quốc Khánh, Võ Thị Thanh Bình, Nguyễn Anh Trí. (2015), “Kết quả
ghép TBGNV tế bào gốc tạo máu tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương từ 06/2006- 12/2014″. Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 4 , Tập 429, (số đặc biệt/2015), tr. 81-7.
[9] . Bạch Quốc Khánh, Nguyễn Anh Trí. (2015), “Nghiên cứu kết quả ghép
TBGNV tế bào gốc tự thân bệnh đa u tủy xuơng và u lympho tại Viện HHTMTW giai đoạn 2006-2014″. Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 4, Tập 429, (số đặc biệt/2015), tr. 158-64.
[10] . Bạch Quốc Khánh, Trần Ngọc Quế, Nguyễn Anh Trí. (2015), “Báo cáo hoạt động
nghiên cứu và ứng dụng tế bào gốc tại Viện Huyết học Truyền máu Trung uơng 2006 – 2014″. Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 4, Tập 429 , (số đặc biệt/ 2015), tr. 10-20.
[11] . Huỳnh Văn Mẫn, Nguyễn Tấn Bỉnh. (2014), “Hiệu quả phuơng pháp ghép tự
thân tế bào gốc tạo máu trên bệnh nhân đa u tủy”. Tạp chí Y học TP Hồ chí Minh. Tập 18 (phụ bản của số 1) 2014, tr. 256-262.
[12] . Huỳnh Văn Mẫn, Nguyễn Tấn Bỉnh, Trần Thanh Tùng, Nguyễn Truờng Sơn.
(2011) , “Điều trị đa u tủy với các phác đồ có Bortezomib tại thành phố Hồ chí Minh”. Tạp chí Y Học TPHCM. Chuyên đề Truyền máu Huyết học, Tập 15, (phụ bản số 4 ), tr. 147-50.
[13] . Truơng Thị Minh Nguyệt, Đào Thị Hồng Nga và cs. (2012), “Tìm hiểu giá trị
của xét nghiệm tuỷ đồ trong chẩn đoán bệnh đa u tuỷ xuơng”. Tạp Chí Y Học Việt Nam, tháng 8, Tập 396, (số đặc biệt/2012), tr. 214-9.
[14] . Lê Hoàng Oanh. (2010), “Kết quả điều trị đa u tủy bằng BORTEZOMIB kết
hợp MP tại bệnh viện Chợ Rẫy “. Tạp chí Y Học TP. Hồ Chí Minh, Tập 14, (Phụ bản số 2), tr. 548-52.
[15] . Đỗ Trung Phấn. (2003), “Đa u tủy xuơng. Bệnh lý tế bào nguồn tạo máu:
Chẩn đoán, phân loại và Điều trị”. Nhà xuất bản Y học, tr. 333-46.
[16] . Đỗ Trung Phấn. (2011), “Tế bào gốc thời hiện đại và ứng dụng”. Tạp chí Y Học TP
Hồ Chí Minh. Chuyên đề Truyền máu Huyết học, Tập 15, (Phụ bản số 4), tr. 5-16.
[17] . Nguyễn Truờng Sơn, Trần Thanh Tùng. (2011) , “Điều trị trúng đích bệnh u
lympho ác tính”. Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh. Chuyên đề Truyền máu Huyết học, Tập 15 (phụ bản số 4), tr. 17-29.
[18] . Nguyễn Hữu Thắng, Trần Thị Thúy Hồng và cs. (2014), “Tình hình bệnh lý
cơ quan tạo máu qua kết quả huyết tủy đồ tại bệnh viện Đà Nẵng trong 2 năm (2010-2011)”. Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 10, Tập 423, (số đặc biệt/2014), tr. 333-6.
[19] . Suzanne MCB Thanh Thanh và cs. (2011), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng
của bệnh đa u tủy tai khoa huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy”. Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, Tập 15, (phụ bản số 4), tr. 267-73.
[20] . Suzanne MCB Thanh Thanh, Lê Nguyễn Kim Dung, Phan Thị Xinh và cs.
(2014) , “Khảo sát bất thuờng nhiễm sắc thể 13q14-34, 14q32, 17p13 trên bệnh nhân đa u tủy xuơng bằng kỹ thuật Fish tại bệnh viện Truyền máu Huyết học TP HCM”. Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 10,Tập 423, (số đặc biệt/2014), tr. 250-5.
[21] . Suzanne MCB Thanh Thanh, Trần Thanh Tùng, Lê Hoàng Oanh, Nguyễn
Truông Sơn, Huỳnh Nghĩa, Phù Chí Dũng. (2014) , “Báo cáo 04 truờng hợp bệnh đa u tủy xuơng điều trị ghép tế bào gốc ngoại vi tự thân kết hợp với Velcade và Dexamethasone “. Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 10 (số đặc biệt 2014), tr. 420-32.
[22] . Suzanne MCB Thanh Thanh, Lê Hoàng Oanh, Nguyễn Truông Sơn và cs.
(2015) , “Đánh giá hiệu quả của phác đồ VMP: velcade, melphalan, prednisone trên bệnh nhân đa u tủy tại bệnh viện Chợ Rẫy”. Tạp chí ung thư học Việt Nam, (số 1), tr. 372-8.
[23] . Nguyễn Tuấn Tùng, Phan Thị Phuợng, Phạm Quang Vinh và cs. (2015),
“Một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm sau ghép tế bào gốc tự thân máu ngoại vi ở bệnh nhân đa u tủy xuơng tại bệnh viện Bạch Mai năm 2013-2014”. Tạp chí Y học Việt Nam, tháng 4, Tập 429, (số đặc biệt/2015), tr. 364-70.
[24] . Nguyễn Thị Bé Út, Lại Thị Thanh Thảo, Suzanne MCB Thanh Thanh và cs.
(2015), “Khảo sát đặc điểm chăm s ó c bệnh nhân đa u tủy xuơng trong quá trình ghép tế bào gốc ngoại vi tự thân”. Tạp chí Y học Việt Nam tháng 4, Tập 429, (số đặc biệt/ 2015), tr. 108-14.

MỤC LỤC Đánh giá đáp ứng điều trị và chức năng thận của phác đồ có Bortezomib trong bệnh đa u tuỷ xương

Lời cam đoan i
Mục Lục ii
Danh mục các chữ viết tắt tiếng anh v
Danh mục các chữ viết tắt tiếng việt viii
Danh mục các bảng ix
Danh mục các biểu đồ xii
Danh mục các hình xiii
Danh mục các sơ đồ xiv
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. KHÁI NIỆM 3
1.2. LỊCH SỬ 3
1.3. DỊCH TỄ 5
1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐA U TỦY XƯƠNG 6
1.5. CHẨN ĐOÁN BỆNH 12
1.6. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ 17
1.7. GHÉP TẾ BÀO GỐC NGOẠI VI 25
1.8. ĐIỀU TRỊ 27
1.9. TIÊN LƯỢNG 31
1.10. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU 32
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40
2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 40
2.3. CỠ MẪU 40
2.4. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH 41
2.5. ĐỊNH NGHĨA BIẾN SỐ 45
2.6. THU THẬP SỐ LIỆU 52
2.7. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 52
2.8. CÔNG CỤ THU THẬP DỮ LIỆU 54
2.9. KIỂM SOÁT SAI LẦM HỆ THỐNG 54
2.10. XỬ LÝ SỐ LIỆU 54
2.11. VẤN ĐỀ Y ĐỨC 54
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55
3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU 55
3.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BN TRONG NGHIÊN CỨU 57
3.3. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG CỦA BN LÚC CHẨN ĐOÁN 58
3.4. PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN BỆNH 65
3.5. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 66
3.6. KẾT QUẢ THỜI GIAN SỐNG CÒN TOÀN BỘ (OS) 73
3.7. MỐI TƯƠNG QUAN 77
3.8. TÁC DỤNG PHỤ (TDP) 81
3.9. NGUYÊN NHÂN TỬ VONG 83
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 84
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC BN TRONG NGHIÊN CỨU 84
4.2. PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA CÁC BN 85
4.3. PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 86
4.4. PHÂN TÍCH BIỂU HIỆN NHIỄM SẮC THỂ 91
4.5. PHÂN TÍCH TỔN THƯƠNG THẬN 99
4.6. PHÂN TÍCH ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ 103
4.7. PHÂN TÍCH THỜI GIAN SỐNG CÒN 110
4.8. PHÂN TÍCH THẤT BẠI TRONG ĐIỀU TRỊ 111
KẾT LUẬN 113
KIẾN NGHỊ 114
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
PHỤ LỤC 2: GIẤY ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB (VELCADE)
PHỤ LỤC 3: CÁCH PHÁT HIỆN CÁC ĐỘT BIẾN GEN PHỤ LỤC 4:
PHỤ LỤC 5: HÌNH NHIỄM SẮC THỂ
PHỤ LỤC 6: DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU