Đánh giá điều trị ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0) bằng Cisplatin-Taxane và 5 FU trước phẫu thuật và/ hoặc xạ trị
Đánh giá điều trị ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0) bằng Cisplatin-Taxane và 5 FU trước phẫu thuật và/ hoặc xạ trị.Ung thư hạ họng (UTHH – Hypopharyngeal Cancer) thuộc nhóm đường tiêu hóa và hô hấp trên, năm 2018 có 80606 bệnh nhân (BN) mắc mới và 34984 BN tử vong [1]. Ở Việt nam, theo Nguyễn Tuấn Hưng [2] ung thư hạ họng chiếm hàng thứ hai trong ung thư vùng đầu cổ – tai mũi họng, sau ung thư vòm mũi họng. Tỷ lệ mắc ở nam giới là 2,8/100 000/ năm, ở nữ chỉ là 0,3/100 000/ năm. Bệnh viện Tai mũi họng Trung ương từ năm 1955 đến 2008, đã phẫu thuật 1030 bệnh nhân ung thư hạ họng và thanh quản, trong đó có 662 ung thư thanh quản (62,2%), và 368 ung thư hạ họng (37,8%) [3]. Hạ họng có ba cấu trúc giải phẫu bao xung quanh thanh quản là: xoang lê, thành sau hạ họng, và mặt sau nhẫn phễu.
Ung thư hạ họng có bản chất là biểu mô vảy (chiếm > 95%), có tiên lượng xấu bởi khối u có xu hướng phát triển, lan tràn rộng, tái phát tại chỗ, phá hủy các cấu trúc giải phẫu của vùng ngã tư hạ họng – thanh quản, nơi đảm nhận các chức năng sinh lý quan trọng về sự sống còn của con người: là nuốt – ăn – uống; là thở – phát âm – giọng nói giao tiếp – chất lượng cuộc sống [4]. Điều trị UTHH đã trải qua ba giai đoạn chủ yếu: giai đoạn phẫu thuật triệt căn đã được thực hiện từ đầu thế kỷ XIX. Khoảng giữa thế kỷ XX các phẫu thuật bán phần – bảo tồn UTHH-TQ được áp dụng nhiều hơn. Xạ trị và phẫu thuật đã là hai phương pháp cơ bản để lựa chọn điều trị cho UTHH của thời kỳ này [5]. Hóa chất đã được ứng dụng để điều trị cho các ung thư đầu cổ và hạ họng từ những năm 1960, với một số hóa chất cổ điển như: Bleomycin, 6- Thioguanine, Duazomycine, Leucovorine, Methotrexate [6]. Tuy vậy ở những thập niên 70-80, vẫn chưa có phác đồ hóa chất nào có hiệu quả và chỉ được coi là điều trị triệu chứng. Cho đến cuối thế kỷ XX với sự xuất hiện của Cisplatin-Platinum, một hóa chất mới và đã có nhiều nghiên cứu ứng dụng điều trị cho UTHH. Các hóa chất mới đã cho kết quả tỷ lệ đáp ứng lên tới 80%, đáp ứng hoàn toàn đã đạt được tới 40-50% [7]. Khái niệm “nhạy cảm với hóa chất và tia xạ” đã xuất hiện. Sự kết hợp các phương pháp điều trị hóa2 chất, xạ trị và phẫu thuật, đó là một chiến lược điều trị đa mô thức đã được nghiên cứu, ứng dụng [8],[9]. Xu hướng mới này đã cho tiên lượng tốt hơn, nhiều nghiên cứu đã chứng minh điều trị hóa chất bổ trợ trước (HCBTT) chưa làm tăng nhiều tỷ lệ sống sót sau điều trị, nhưng đã làm giảm thể tích khối u.
Từ không có khả năng phẫu thuật thì đã có thể phẫu thuật được, từ phẫu thuật triệt căn cần chỉnh hình bằng vạt da cơ, hay cắt bỏ rộng cả thực quản, nối hỗng tràng thì có thể chuyển thành phẫu thuật triệt căn – toàn phần thường qui, và cũng có nhiều bệnh nhân đã thực hiện được phẫu thuật bảo tồn – giữ lại được các cơ quan, các cấu trúc giải phẫu của vùng hạ họng thanh quản. HCBTT còn làm tăng sự nhạy cảm cho điều trị tia xạ triệt để, cũng như làm giảm tỷ lệ di căn xa và ung thư thứ hai. Xu hướng điều trị bảo tồn đã giữ lạiđược chức năng sinh lý quan trọng, đảm bảo chất lượng cuộc sống [10],[11]. Một số hóa chất ứng dụng điều trị ung thư hạ họng và vùng đầu mặt cổ như:Leucovorine, Methotrexate, Cisplatin, 5-FU,Taxane, Nimotuzunab…Trong đó phác đồ có Taxane với Cisplatin và 5-FU (TCF-TPF – DCF-PCF) đã cho tỷ lệ
đáp ứng cao; và về độc tính, tác dụng không mong muốn cũng ở mức độ cho phép [12],[13],[14]. Ở Việt Nam, với UTHH mới chỉ có một số nghiên cứu về HCBTT, tiếp theo là xạ trị [15],[16],[17], và chưa có nghiên cứu nào về HCBTT và tiếp theo phẫu thuật để điều trị ung thư hạ họng giai đoạn muộn, tiến triển tại chỗ. Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài: “ Đánh giá điều trị ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0) bằng Cisplatin-Taxane và 5 FU trước phẫu thuật và/ hoặc xạ trị” với hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III,IV (M0).
2. Đánh giá đáp ứng và một số độc tính của phác đồ bổ trợ trước TCF cho bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III, IV (M0) trước phẫu thuật và/ hoặc xạ trị
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN……………………………………………………………………. 3
1.1. Lịch sử nghiên cứu về ung thư hạ họng và điều trị bảo tồn trong ung
thư hạ họng…………………………………………………………………………………… 3
1.1.1. Trên thế giới………………………………………………………………………… 3
1.1.2. Ở Việt nam………………………………………………………………………….. 4
1.2. Giải phẫu định khu hạ họng và ứng dụng trong ung thư hạ họng. …….. 5
1.2.1. Giải phẫu định khu hạ họng. ………………………………………………….. 5
1.2.2. Cấu trúc niêm mạc – cơ – mạch máu thần kinh hạ họng …………….. 6
1.2.3. Sinh lý của hạ họng………………………………………………………………. 7
1.2.4. Ứng dụng giải phẫu hạ họng trong chẩn đoán và điều trị UTHH. . 7
1.3. Đặc điểm dịch tễ học, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ ……………………. 8
1.3.1. Dịch tễ học ………………………………………………………………………….. 8
1.3.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ gây bệnh……………………………….. 9
1.4. Đặc điểm bệnh học ung thư hạ họng……………………………………………… 9
1.4.1. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………………….. 9
1.4.2. Đặc điểm cận lâm sàng ……………………………………………………….. 12
1.4.3. Chẩn đoán ung thư hạ họng. ………………………………………………… 14
1.4.4. Điều trị ……………………………………………………………………………… 16
1.5. Điều trị hóa chất bổ trợ trước trong ung thư hạ họng …………………….. 21
1.5.1. Định nghĩa…………………………………………………………………………. 21
1.5.2. Ưu nhược điểm của HCBTT………………………………………………… 22
1.5.3. Một số phác đồ HCBTT thường được sử dụng trong UTHHTQ . 22
1.5.4. Một số nghiên cứu về điều trị HCBTT ung thư hạ họng giai đoạn
muộn…………………………………………………………………………………. 23Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………. 28
2.1. Đối tượng nghiên cứu ……………………………………………………………….. 28
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ……………………………………………. 28
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ……………………………………………… 29
2.2. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………. 29
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu…………………………………………………………….. 29
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu …………………………………………………………….. 29
2.2.3. Nội dung và thông số nghiên cứu …………………………………………. 31
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu…………………………………………….. 35
2.2.5. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, đánh giá, phân loại, áp dụng trong
nghiên cứu…………………………………………………………………………. 42
2.3. Thuốc sử dụng cho phác đồ HCBTT và trang thiết bị nghiên cứu…… 45
2.3.1. Hóa chất ……………………………………………………………………………. 45
2.3.2. Trang thiết bị nghiên cứu…………………………………………………….. 45
2.4. Địa điểm nghiên cứu …………………………………………………………………. 46
2.5. Thu thập và xử lý số liệu……………………………………………………………. 46
2.6. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu …………………………………………… 46
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………….. 48
3.1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu mô vảy hạ
họng giai đoạn III, IV (M0). …………………………………………………………. 48
3.1.1. Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng …………………………………………….. 48
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………………… 49
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng ……………………………………………………….. 55
3.1.4. Chẩn đoán giai đoạn trước điều trị hóa chất …………………………… 58
3.2. Đánh giá đáp ứng và một số độc tính của phác đồ bổ trợ trước TCF cho
bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III,IV(M0) trước phẫu
thuật và/ hoặc xạ trị……………………………………………………………………… 603.2.1. Đánh giá đáp ứng theo RECIST và đặc điểm lâm sàng,cận lâm sàng … 60
3.2.2. Độc tính và tác dụng không mong muốn của hóa chất bổ trợ trước
3 chu kỳ phác đồ TCF…………………………………………………………. 72
3.2.3. Thời gian sống thêm sau HCBTT tiếp theo phẫu thuật và /hoặc xạ trị … 75
Chƣơng 4: BÀN LUẬN……………………………………………………………………… 83
4.1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư biểu mô vảy hạ
họng giai đoạn III- IV (M0). …………………………………………………………. 83
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………………… 83
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ……………………………………………………….. 90
4.1.3. Chẩn đoán giai đoạn trước điều trị hóa chất …………………………… 93
4.2. Đánh giá đáp ứng và một số độc tính của phác đồ bổ trợ trước TCF cho
bệnh nhân ung thư biểu mô vảy hạ họng giai đoạn III – IV (M0) trước
phẫu thuật và/ hoặc xạ trị……………………………………………………………….. 94
4.2.1. Đánh giá đáp ứng sau 3 chu kỳ HCBTT phác đồ TCF…………….. 94
4.2.2. Đánh giá độc tính và tác dụng không mong muốn của phác đồ
Cisplatin – Taxane – 5 FU ………………………………………………….. 108
4.2.3. Thời gian sống thêm………………………………………………………….. 112
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 117
KHUYẾN NGHỊ……………………………………………………………………………… 119
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI …………………………………………………………….. 120
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các ưu điểm và nhược điểm của điều trị HCBTT…………………….. 22
Bảng 2.1. Đáng giá đáp ứng theo RECIST…………………………………………….. 43
Bảng 2.2. Đánh giá độc tính của hóa chất………………………………………………. 44
Bảng 2.3. Tác dụng không mong muốn của hóa chất………………………………. 45
Bảng 3.1. Lý do vào viện …………………………………………………………………….. 50
Bảng 3.2. Triệu chứng cơ năng…………………………………………………………….. 50
Bảng 3.3. Vị trí xuất phát điểm của khối u …………………………………………….. 51
Bảng 3.4. Tổn thương lan tràn theo phân vùng giải phẫu định khu …………… 52
Bảng 3.5. Tổn thương lan vào thanh quản ……………………………………………… 53
Bảng 3.6. Tổn thương lan ra ngoài hạ họng thanh quản…………………………… 54
Bảng 3.7. Đặc điểm tổn thương trên chụp CLVT……………………………………. 55
Bảng 3.8. Tổn thương hạch cổ trên siêu âm …………………………………………… 56
Bảng 3.9. Phân độ mô bệnh học……………………………………………………………. 56
Bảng 3.10. Đối chiếu tổn thương trên lâm sàng, với Penendoscopy CLVT và
siêu âm hạch cổ……………………………………………………………………. 57
Bảng 3.11. Chẩn đoán khối u (pT)………………………………………………………… 58
Bảng 3.12. Chẩn đoán hạch cổ (pN) ……………………………………………………… 58
Bảng 3.13. Chẩn đoán giai đoạn (pS) ……………………………………………………. 59
Bảng 3.14. Đáp ứng chủ quan sau 3 chu kỳ HCBTT……………………………….. 60
Bảng 3.15. Đáp ứng khách quan sau HCBTT…………………………………………. 61
Bảng 3.16. Đáp ứng khách quan theo chẩn đoán pT sau HCBTT…………….. 62
Bảng 3.17. Thuyên giảm giai đoạn pT của 30 bệnh nhân có đáp ứng………… 63
Bảng 3.18. Đáp ứng khách quan theo chẩn đoán pN sau HCBTT …………….. 64
Bảng 3.19. Đối chiếu phân độ pN trước và sau HCBTT ………………………….. 65
Bảng 3.20. Đáp ứng khách quan theo chẩn đoán pS sau HCBTT…………….. 65Bảng 3.21. Đáp ứng theo lan tràn tổn thương…………………………………………. 66
Bảng 3.22. Đáp ứng theo vận động của thanh quản ………………………………… 67
Bảng 3.23. Đáp ứng theo tổn thương trên chẩn đoán hình ảnh …………………. 67
Bảng 3.24. Đáp ứng theo phân độ mô bệnh học (Grade). ………………………… 68
Bảng 3.25. Thay đổi chỉ định điều trị phẫu thuật sau điều trị HCBTT……….. 69
Bảng 3.26. Các phương pháp phẫu thuật cho 20 bệnh nhân……………………… 70
Bảng 3.27. Biến chứng sau phẫu thuật…………………………………………………… 71
Bảng 3.28. Độc tính trên hệ tạo huyết……………………………………………………. 72
Bảng 3.29. Độc tính ngoài hệ tạo huyết…………………………………………………. 73
Bảng 3.30. Tác dụng không mong muốn……………………………………………….. 74
Bảng 3.31. Thời gian sống thêm trung bình (theo Kaplan – Meier)…………… 75
Bảng 3.32. Thời gian sống thêm theo đáp ứng của HCBTT …………………….. 76
Bảng 3.33. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán khối u (T) …………………….. 77
Bảng 3.34. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán giai đoạn N …………………… 78
Bảng 3.35. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán giai đoạn S……………………. 79
Bảng 3.36. Thời gian sống thêm theo mô bệnh học Grade……………………….. 80
Bảng 3.37. Thời gian sống thêm theo phương pháp điều trị sau HCBTT…… 81
Bảng 3.38. Liên quan đơn biến đáp ứng HCBTT và thời gian sống thêm……82
Bảng 3.39. Hồi quy logistic với các yếu tố liên quan……………………………….82DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tuổi…………………………………………………………………… 48
Biều đồ 3.2. Yếu tố nguy cơ…………………………………………………………………. 49
Biểu đồ 3.3. Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên khi vào viện…………… 49
Biều đồ 3.4. Hình thái tổn thương qua khám nội soi ……………………………….. 52
Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm trung bình …………………………………………. 75
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm theo đáp ứng HCBTT ………………………….. 76
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán khối u …………………………….. 77
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán N……………………………….. 78
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm theo chẩn đoán giai đoạn S ……………………….. 79
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm theo độ mô bệnh học Grade ………………. 80
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm theo phương pháp điều trị sau HCBTT…….. 8