Đánh giá hiệu quả của estrogen thoa da trong chuẩn bị nội mạc tử cung ở bệnh nhân chuyển phôi trữ
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA ESTROGEN THOA DA TRONG CHUẨN BỊ NỘI MẠC TỬ CUNG Ở BỆNH NHÂN CHUYỂN PHÔI TRỮ. Hiện nay, chuyển phôi trữ (CPT) là kỹ thuật không thể thiếu trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản. Đặc biệt trong thời gian gần đây số chu kỳ chuyển phôi trữ ngày càng tăng và trở nên phổ biến[1].
Đóng góp vào thành công của một chu kỳ CPT phải kể tới 3 yếu tố: (i) chất lượng của phôi sau rã đông, (ii) sự đồng bộ hóa giữa nội mạc tử cung (NMTC) và tốc độ phát triển của phôi, (iii) hỗ trợ hoàng thể phù hợp. Trong đó, chuẩn bị NMTC là yếu tố quan trọng nhất quyết định thành công trong CPT.
Có nhiều cách để chuẩn bị NMTC cho CPT. Sử dụng estradiol và progesterone ngoại sinh hiện được sử dụng rộng rãi để tạo ra một NMTC có khả năng tiếp nhận phôi làm tổ. Trong đó, estradiol làm tăng sinh NMTC và thúc đẩy sự hình thành receptor với progesterone. Sau đó, dưới tác dụng của progesterone, NMTC sẽ bước sang pha chế tiết để đón nhận phôi làm tổ.
Hiện nay, tại các trung tâm thụ tinh ống nghiệm ở Việt Nam, bệnh nhân chuẩn bị CPT thường được chỉ định sử dụng estradiol (E2) dưới dạng đường uống, với liều hàng ngày dao động từ 6mg đến 16 mg. Phác đồ này khá đơn giản và thuận tiện cho bệnh nhân cũng như thầy thuốc. Phần lớn E2 sau khi uống vào cơ thể sẽ bị chuyển hóa thành dạng có hoạt tính yếu lên NMTC do đó làm giảm tác dụng của thuốc. Ngoài ra, sử dụng E2 đường uống liều cao có nguy cơ gây ra một số tác dụng phụ như: ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid, tăng nguy cơ viêm tắc huyết khối tĩnh mạch.
Để tránh các tác dụng không mong muốn của E2 đường uống có thể thay thế bằng E2 qua da. Sử dụng thuốc ở dạng bào chế này sẽ tránh được việc chuyển hóa liều đầu qua gan, duy trì được tác dụng tốt lên NMTC. Hiện đã có các công bố trên thế giới về việc sử dụng estrogen qua da để chuẩn bị NMTC cho chu kỳ CPT.Kết quả là không có sự khác biệt về tỷ lệ có thaicũng như tỷ lệ thai lâm sàng giữa nhóm sử dụng E2 đường uống và E2 qua da. Tuy nhiên, phần lớn các nghiên cứu này đều sử dụng E2 qua da dưới dạng tấm dán có tác dụng kéo dài. Rất ít nghiên cứu sử dụng E2 dạng gel thoa da. Với khí hậu nóng ẩm của Việt Nam việc sử dụng tấm dán E2 có tác dụng kéo dài tỏ ra không phù hợp. Vậy E2 dạng gel thoa da có thực sự cho hiệu quả tốt lên NMTC trong chu kỳ CPT hay không? Để trả lời cho câu hỏi trên, chúng tôi đã tiến hành đề tài này với hai mục tiêu là:
1. So sánh tác dụng của estrogen thoa da và estrogen đường uống lên nội mạc tử cung trên bệnh nhân chuyển phôi trữ.
2. Xác định tỷ lệ có thai của bệnh nhân chuyển phôi trữ có sử dụng estrogen thoa da để chuẩn bị nội mạc tử cung.
MỤC LỤCĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA ESTROGEN THOA DA TRONG CHUẨN BỊ NỘI MẠC TỬ CUNG Ở BỆNH NHÂN CHUYỂN PHÔI TRỮ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1. NỘI MẠC TỬ CUNG VÀ SỰ LÀM TỔ CỦA PHÔI 3
1.1.1. Cửa sổ làm tổ của phôi 3
1.1.2. Liên quan giữa nội mạc tử cung và khả năng có thai 5
1.2. SỬ DỤNG STEROID CHUẨN BỊ NỘI MẠC TỬ CUNG 8
1.3. DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA ESTROGEN QUA DA 10
1.4. KẾT QUẢ CHUYỂN PHÔI TRỮ SỬ DỤNG ESTROGEN QUA DA 13
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 16
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 16
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 16
2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 17
2.3. CỠ MẪU 17
2.4. PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU 17
2.5. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 18
2.6. CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU 19
2.7. KỸ THUẬT VÀ CÔNG CỤ THU THẬP THÔNG TIN 19
2.7.1. Kỹ thuật thu thập số liệu: 19
2.7.2. Công cụ thu thập số liệu: 19
2.8. QUY TRÌNH THU THẬP SỐ LIỆU 19
2.8.1. Phân nhóm nghiên cứu 19
2.8.2. Chuẩn bị nội mạc tử cung 20
2.8.3. Đánh giá phân độ phôi 22
2.8.4. Đánh giá kết quả chuyển phôi 22
2.8.5. Kỹ thuật định lượng Estradiol và beta hCG huyết thanh 22
2.9. SAI SỐ VÀ CÁCH KHỐNG CHẾ 22
2.9.1. Sai số chọn 22
2.9.2. Sai số đo lường 22
2.10. QUẢN LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 23
2.11. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 23
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 25
3.1.1. Tuổi 25
3.1.2. Loại vô sinh 26
3.1.3. Thời gian vô sinh 26
3.1.4. Nguyên nhân vô sinh 27
3.1.5. Chỉ số khối cơ thể 28
3.1.6. Số phôi tốt được chuyển trong chu kỳ chuyển phôi 28
3.2. Đặc điểm NMTC trong chu kỳ chuyển phôi và một số yếu tố liên quan 29
3.2.1 Đặc điểm chung của NMTC trong chu kỳ chuyển phôi 29
3.2.2. Độ dày NMTC và một số yếu tố liên quan 30
3.2.3. Tỷ lệ cần tăng liều E2 từ ngày 10 chu kỳ và một số yếu tố liên quan 33
3.2.4. Số ngày dùng E2 và một số yếu tố liên quan 34
3.3. Kết quả chuyển phôi và một số yếu tố liên quan 38
3.3.1 Kết quả chung 38
3.3.2. Tỷ lệ có thai, có thai lâm sàng và một số yếu tố liên quan 39
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 42
4.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 42
4.1.1. Thiết kế nghiên cứu và tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 42
4.1.2. Sự đồng nhất về đối tượng nghiên cứu giữa nhóm dùng E2 uống và E2 thoa da. 45
4.2. SO SÁNH ĐẶC ĐIỂM CỦA NMTC GIỮA NHÓM SỬ DỤNG ESTRADIOL UỐNG VÀ ESTRDIOL THOA DA TRONG CHU KỲ CPT 46
4.2.1. Đặc điểm của NMTC 46
4.2.2. Liên quan chất lượng NMTC với các yếu tố khác 51
4.3. KẾT QUẢ CỦA CHU KỲ CHUYỂN PHÔI TRỮ Ở NHÓM SỬ DỤNG ESTRADIOL ĐƯỜNG UỐNG VÀ NHÓM ESTRADIOL THOA DA 52
KẾT LUẬN 55
KHUYẾN NGHỊ 56
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Phác đồ chuẩn bị NMTC bằng steroid ngoại sinh có kết hợp GnRH agonist 9
Bảng 1.2: Phác đồ chuẩn bị NMTC bằng steroid không kết hợp GnRH agonist 9
Bảng 1.3: So sánh hiệu quả giữa các đường dùng E2 khác nhau trong chuẩn bị NMTC cho chu kỳ CPT 15
Bảng 2.1: Chuẩn bị NMTC cho CPT trường hợp cần tăng liều E2 21
Bảng 3.1. Phân nhóm tuổi 25
Bảng 3.2. Phân loại vô sinh 26
Bảng 3.3. Thời gian vô sinh 26
Bảng 3.4. Nguyên nhân vô sinh 27
Bảng 3.5. Chỉ số khối cơ thể 28
Bảng 3.6. Số phôi tốt chuyển trong chu kỳ chuyển phôi 28
Bảng 3.7. Đặc điểm chung của NMTC trong chu kỳ chuyển phôi 29
Bảng 3.8. Độ dày NMTC ngày 10 chu kỳ theo phân nhóm tuổi 30
Bảng 3.9. Độ dày NMTC ngày 14 chu kỳ theo phân nhóm tuổi 30
Bảng 3.10. Độ dày NMTC ngày 10 chu kỳ theo phân nhóm BMI 31
Bảng 3.11. Độ dày NMTC ngày 14 chu kỳ theo phân nhóm BMI 31
Bảng 3.12. Độ dày NMTC ngày 10 chu kỳ theo phân nhóm nguyên nhân vô sinh 32
Bảng 3.13. Độ dày NMTC ngày 14 chu kỳ theo phân nhóm nguyên nhân vô sinh 32
Bảng 3.14. Tỷ lệ tăng liều E2 theo phân nhóm tuổi vợ 33
Bảng 3.15. Tỷ lệ tăng liều E2 theo phân nhóm BMI 33
Bảng 3.16. Tỷ lệ tăng liều E2 theo nguyên nhân vô sinh 34
Bảng 3.17. Số ngày dùng E2 theo phân nhóm tuổi 34
Bảng 3.18. Số ngày dùng E2 theo phân nhóm BMI 35
Bảng 3.19. Số ngày dùng E2 theo nguyên nhân vô sinh 35
Bảng 3.20. Nồng độ E2 huyết thanh theo phân nhóm tuổi 36
Bảng 3.21. Nồng độ E2 huyết thanh theo phân nhóm BMI 36
Bảng 3.23. Kết quả chuyển phôi 38
Bảng 3.24. Tỷ lệ có thai theo phân nhóm tuổi 39
Bảng 3.25. Tỷ lệ có thai lâm sàng theo phân nhóm tuổi 40
Bảng 3.26. Tỷ lệ có thai theo phân nhóm BMI 40
Bảng 3.27. Tỷ lệ có thai lâm sàng theo phân nhóm BMI 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Calhaz-Jorge, C., et al., Assisted reproductive technology in Europe, 2012: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod, 2016. 31(8): p. 1638-52.
2. Casper, R.F. and E.H. Yanushpolsky, Optimal endometrial preparation for frozen embryo transfer cycles: window of implantation and progesterone support. Fertil Steril, 2016. 105(4): p. 867-72.
3. Paulson, R.J., Hormonal induction of endometrial receptivity. Fertil Steril, 2011. 96(3): p. 530-5.
4. Evans, J., et al., Fresh versus frozen embryo transfer: backing clinical decisions with scientific and clinical evidence. Hum Reprod Update, 2014. 20(6): p. 808-21.
5. Nikas, G., Endometrial receptivity: changes in cell-surface morphology. Semin Reprod Med, 2000. 18(3): p. 229-35.
6. Lan, V.T.N., Cập nhật về hỗ trợ hoàng thể trong thụ tinh trong ống nghiệm. Sản phụ khoa từ bằng chứng đến thực hành, 2016: p. 7: p. 205-217.
7. Mackens, S., et al., Frozen embryo transfer: a review on the optimal endometrial preparation and timing. Hum Reprod, 2017. 32(11): p. 2234-2242.
8. Theodorou, E. and R. Forman, Live birth after blastocyst transfer following only 2 days of progesterone administration in an agonadal oocyte recipient. Reprod Biomed Online, 2012. 25(4): p. 355-7.
9. Escriba, M.J., et al., Delaying the initiation of progesterone supplementation until the day of fertilization does not compromise cycle outcome in patients receiving donated oocytes: a randomized study. Fertil Steril, 2006. 86(1): p. 92-7.
10. Wilcox, A.J., D.D. Baird, and C.R. Weinberg, Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy. N Engl J Med, 1999. 340(23): p. 1796-9.
11. Glujovsky, D., et al., Endometrial preparation for women undergoing embryo transfer with frozen embryos or embryos derived from donor oocytes. Cochrane Database Syst Rev, 2010(1): p. CD006359.
12. van de Vijver, A., et al., Vitrified-warmed blastocyst transfer on the 5th or 7th day of progesterone supplementation in an artificial cycle: a randomised controlled trial. Gynecol Endocrinol, 2017. 33(10): p. 783-786.
13. Ruiz-Alonso, M., et al., The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure. Fertil Steril, 2013. 100(3): p. 818-24.
14. Mahajan, N. and S. Sharma, The endometrium in assisted reproductive technology: How thin is thin? J Hum Reprod Sci, 2016. 9(1): p. 3-8.
15. Vương Thị Ngọc Lan, Tương quan giữa độ dày nội mạc tử cung qua siêu âm với tỉ lệ thai lâm sàng bằng TTTON. Tạp chí Phụ Sản Việt Nam, 2002.: p. 2002. 3: p. 76 – 83.
16. Kovacs, P., et al., The effect of endometrial thickness on IVF/ICSI outcome. Hum Reprod, 2003. 18(11): p. 2337-41.
17. Shapiro, H., C. Cowell, and R.F. Casper, The use of vaginal ultrasound for monitoring endometrial preparation in a donor oocyte program. Fertil Steril, 1993. 59(5): p. 1055-8.
18. Gingold, J.A., et al., Endometrial pattern, but not endometrial thickness, affects implantation rates in euploid embryo transfers. Fertil Steril, 2015. 104(3): p. 620-8 e5.
19. Remohi, J., et al., Endometrial thickness and serum oestradiol concentrations as predictors of outcome in oocyte donation. Hum Reprod, 1997. 12(10): p. 2271-6.
20. Check, J.H., et al., Successful delivery despite conception with a maximal endometrial thickness of 4 mm. Clin Exp Obstet Gynecol, 2003. 30(2-3): p. 93-4.
21. Dix, E. and J.H. Check, Successful pregnancies following embryo transfer despite very thin late proliferative endometrium. Clin Exp Obstet Gynecol, 2010. 37(1): p. 15-6.
22. Sher, G., et al., Assessment of the late proliferative phase endometrium by ultrasonography in patients undergoing in-vitro fertilization and embryo transfer (IVF/ET). Hum Reprod, 1991. 6(2): p. 232-7.
23. El-Toukhy, T., et al., The relationship between endometrial thickness and outcome of medicated frozen embryo replacement cycles. Fertil Steril, 2008. 89(4): p. 832-9.
24. Kalem, Z., M.N. Kalem, and T. Gurgan, Methods for endometrial preparation in frozen-thawed embryo transfer cycles. J Turk Ger Gynecol Assoc, 2016. 17(3): p. 168-72.
25. Dal Prato, L., et al., Endometrial preparation for frozen-thawed embryo transfer with or without pretreatment with gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil Steril, 2002. 77(5): p. 956-60.
26. van de Vijver, A., et al., Cryopreserved embryo transfer in an artificial cycle: is GnRH agonist down-regulation necessary? Reprod Biomed Online, 2014. 29(5): p. 588-94.
27. Madero, S., et al., Endometrial preparation: effect of estrogen dose and administration route on reproductive outcomes in oocyte donation cycles with fresh embryo transfer. Hum Reprod, 2016. 31(8): p. 1755-64.
28. Niu, Z., et al., Estrogen level monitoring in artificial frozen-thawed embryo transfer cycles using step-up regime without pituitary suppression: is it necessary? J Exp Clin Assist Reprod, 2008. 5: p. 4.
29. Hospital, S.X.-h.Z.L.-l.Z.Q.Z.S.-h.Q.w.s.a.c.s., Administration of estrogen by different delivery routes in frozen-thawed embryo transfer. Journal of Reproductive Medicine, 2014. 23 (01): p. 29-32.
30. Borini, A., et al., Effect of duration of estradiol replacement on the outcome of oocyte donation. J Assist Reprod Genet, 2001. 18(4): p. 185-90.
31. Navot, D., et al., An insight into early reproductive processes through the in vivo model of ovum donation. J Clin Endocrinol Metab, 1991. 72(2): p. 408-14.
32. David F. Archer, M., Estradiol gel: A new option in hormone replacement therapy. OBG Manag. 2004 September;16(9):46-66, 2004. 16(9): p. 46-66.
33. Travassos de Figueiredo, A., M. Amelia Sobreira Gomes, and R. Clapauch, Comparison of gel and patch estradiol replacement in Brazil, a tropical country. Maturitas, 2000. 36(1): p. 69-74.
34. Hirvonen, E., et al., Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering patch. Br J Obstet Gynaecol, 1997. 104 Suppl 16: p. 26-31.
35. Jarvinen, A., et al., Steady-state pharmacokinetics of oestradiol gel in post-menopausal women: effects of application area and washing. Br J Obstet Gynaecol, 1997. 104 Suppl 16: p. 14-8.
36. Kuhl, H., Pharmacokinetics of oestrogens and progestogens. Maturitas, 1990. 12(3): p. 171-97.
37. Paoletti, A.M., et al., Comparison of pharmacokinetic profiles of a 17 beta-estradiol gel 0.6 mg/g (Gelestra) with a transdermal delivery system (Estraderm TTS 50) in postmenopausal women at steady state. Maturitas, 2001. 40(3): p. 203-9.
38. Jewelewicz, R., New developments in topical estrogen therapy. Fertil Steril, 1997. 67(1): p. 1-12.
39. Archer, D.F., Percutaneous 17beta-estradiol gel for the treatment of vasomotor symptoms in postmenopausal women. Menopause, 2003. 10(6): p. 516-21.
40. Scarabin, P.Y., Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women. Front Horm Res, 2014. 43: p. 21-32.
41. Canonico, M., et al., Obesity and risk of venous thromboembolism among postmenopausal women: differential impact of hormone therapy by route of estrogen administration. The ESTHER Study. J Thromb Haemost, 2006. 4(6): p. 1259-65.
42. Cavagnoli, M., et al., Different estrogen route administration does not influence clinical pregnancy rates in frozen embryo transfer. Fertility and Sterility, 2016. 106(3): p. e330-e331.
43. Griffin, D.W., et al., Routes of estradiol (E2) administration have no effect on pregnancy rates in frozen embryo transfer (FET) IVF cycles. Fertility and Sterility, 2011. 96(3): p. S171-S172.
44. Davar, R., et al., A Comparison of the Effects of Transdermal Estradiol and Estradiol Valerate on Endometrial Receptivity in Frozen-thawed Embryo Transfer Cycles: A Randomized Clinical Trial. J Reprod Infertil, 2016. 17(2): p. 97-103.
45. Lê Thị Phương Lan,Hiệu quả sử dụng phối hợp Oestrogel- A transdermal Estrogen chuẩn bị niêm mạc tử cung cho các trường hợp chuyển phôi trữ. IVF Expert Meeting 14, 2018.
46. Istanbul consensus workshop on embryo assessment: proceedings of an expert meeting. Reprod Biomed Online, 2011. 22(6): p. 632-46.
47. Suresh, K. and S. Chandrashekara, Sample size estimation and power analysis for clinical research studies. Journal of human reproductive sciences, 2012. 5(1): p. 7-13.
48. Kwon, S.-K., et al., Luteal estradiol supplementation in gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles for infertile patients in vitro fertilization. Clinical and experimental reproductive medicine, 2013. 40(3): p. 131-134.
49. Huang, N., et al., Meta-analysis of estradiol for luteal phase support in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril, 2015. 103(2): p. 367-73 e5.
50. Kahraman, S., et al., Transdermal versus oral estrogen: clinical outcomes in patients undergoing frozen-thawed single blastocyst transfer cycles without GnRHa suppression, a prospective randomized clinical trial. J Assist Reprod Genet, 2019. 36(3): p. 453-459.
51. Ocal, P., et al., Recurrent implantation failure is more frequently seen in female patients with poor prognosis. Int J Fertil Steril, 2012. 6(2): p. 71-8.
52. Polyzos, N.P., et al., Who are the patients that can really benefit from preimplantation genetic testing for aneuploidy? An age-adjusted analysis to calculate the number of oocytes to have one euploid embryo. Fertility and Sterility, 2018. 110(4): p. e424.
53. Na, E.D., et al., Comparison of IVF-ET outcomes in patients with hydrosalpinx pretreated with either sclerotherapy or laparoscopic salpingectomy. Clinical and experimental reproductive medicine, 2012. 39(4): p. 182-186.
54. Johnson N, v.V.S., Sowter MC, Strandell A, Mol BWJ. Surgical treatment for tubal disease in women due to undergo in vitro fertilisation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD002125. , Surgical treatment for tubal disease in women due to undergo in vitro fertilisation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD002125. .
55. Shahrokh Tehraninejad, E., et al., Trans dermal estrogen (oestrogel) for endometrial preparation in freeze embryo transfer cycle: An RCT. International journal of reproductive biomedicine (Yazd, Iran), 2018. 16(1): p. 51-56.
56. Xu, J., et al., Effect of estradiol on proliferation and differentiation of side population stem/progenitor cells from murine endometrium. Reproductive biology and endocrinology : RB&E, 2011. 9: p. 103-103.
57. Liu, S.-M., et al., Factors Associated with Effectiveness of Treatment and Reproductive Outcomes in Patients with Thin Endometrium Undergoing Estrogen Treatment. Chinese medical journal, 2015. 128(23): p. 3173-3177.
58. Sekhon, L., et al., Endometrial preparation for FET: does the duration of estradiol supplementation matter? Fertility and Sterility, 2017. 108(3): p. e364.
59. Krasnow, J.S., et al., Comparison of transdermal versus oral estradiol on endometrial receptivity. Fertil Steril, 1996. 65(2): p. 332-6.
60. Banz, C., et al., Preparation of cycles for cryopreservation transfers using estradiol patches and Crinone 8% vaginal gel is effective and does not need any monitoring. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2002. 103(1): p. 43-7.
61. Crosby, D., et al., Influence of body mass index on the relationship between endometrial thickness and pregnancy outcome in single blastocyst frozen embryo transfer cycles. Hum Fertil (Camb), 2018: p. 1-6.
62. Tan, T.Y., et al., Female ageing and reproductive outcome in assisted reproduction cycles. Singapore medical journal, 2014. 55(6): p. 305-309.
63. Sarais, V., et al., A Comprehensive Analysis of Body Mass Index Effect on in Vitro Fertilization Outcomes. Nutrients, 2016. 8(3): p. 109-109.
64. Lashen, H., K. Fear, and D.W. Sturdee, Obesity is associated with increased risk of first trimester and recurrent miscarriage: matched case-control study. Hum Reprod, 2004. 19(7): p. 1644-6.