Đánh giá hiệu quả của nilotinib trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn đề kháng hoặc không dung nạp với imatinib

by

Đánh giá hiệu quả của nilotinib trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn đề kháng hoặc không dung nạp với imatinib

Đánh giá hiệu quả của nilotinib trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn đề kháng hoặc không dung nạp với imatinib.Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy là một bệnh lý khá phổ biến trong huyết học, đặc trưng bởi sự tăng sinh mất kiểm soát và trưởng thành bất thường dòng bạch cầu hạt. Đến nay, cơ chế chính gây bệnh đã được khám phá là do đột biến chuyển đoạn tương hỗ giữa nhiễm sắc thể 9 và 22, hình thành nhiễm sắc thể Philadelphia và tổ hợp gen BCR-ABL. Imatinib đã tạo ra cuộc cách mạng lớn trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy. Liệu pháp điều trị nhắm đích này đã cho những kết quả khả quan với tỷ lệ sống toàn bộ và tỷ lệ sống không biến cố sau 5 năm đạt đến lần lượt là 97,45% và 86,44% ở những người bệnh Việt Nam [1]. 

Hiện nay, bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM là một trong những trung tâm quản lý số lượng người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy lớn nhất tại Việt Nam, với trên 1000 người bệnh. Số lượng này ngày càng có khuynh hướng tăng qua mỗi năm. Tuy nhiên, khoảng 27% người bệnh đã xuất hiện đề kháng với imatinib sau một thời gian sử dụng [2]. Tỷ lệ người bệnh không dung nạp imatinib phải ngưng thuốc mặc dù có thấp hơn nhưng cũng gây một khó khăn không nhỏ trong quá trình điều trị [3]. Những người bệnh đề kháng hay không dung nạp này có rất nhiều nguy cơ tiến triển sang những giai đoạn sau nặng nề và khó kiểm soát hơn. Theo một nghiên cứu tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM, khoảng 42,9% người bệnh đề kháng với imatinib có xuất hiện đột biến kháng thuốc [4]. Điều này khiến cho liệu pháp tăng liều imatinib ít có hiệu quả. Ghép tế bào gốc đồng loại có thể giải quyết phần nào khó khăn này, tuy nhiên đây là phương pháp có thể mang đến nhiều biến chứng, chi phí cao và nhất là rất ít trường hợp tìm được người cho phù hợp HLA hoàn toàn. Chính vì những điều này, kiểm soát người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng hay không dung nạp imatinib là một thử thách vô cùng lớn trong điều kiện hiện tại ở Việt Nam.
Hướng dẫn của Mạng lưới bệnh bạch cầu Châu Âu (ELN) gần đây đã khuyến cáo ưu tiên chuyển sang thuốc ức chế tyrosin kinase thế hệ 2 ở người bệnh đã kháng hoặc không dung nạp với imatinib càng sớm càng tốt nhằm kiểm soát tình trạng bệnh [5]. Sự lựa chọn thuốc ức chế tyrosin kinase nào còn phụ thuộc rất nhiều vào sự hiện diện của đột biến kháng thuốc. Từ năm 2015, bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM bắt đầu đưa nilotinib vào điều trị chính thức cho nhóm người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng hay không dung nạp imatinib. Nghiên cứu bước đầu cho thấy nhiều kết quả khả quan với tỷ lệ đạt đáp ứng huyết học và đáp ứng DTTB lần lượt là 95% và 74% [6]. Ngoài ra, đến nay tại Việt Nam vẫn chưa có một nghiên cứu hệ thống với thời gian dài nào về việc sử dụng nilotinib trên nhóm người bệnh đặc biệt này. Nhằm trả lời câu hỏi “Nilotinib có hiệu quả và an toàn như thế nào trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hoặc không dung nạp với imatinib tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM?”, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá hiệu quả của nilotinib trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn đề kháng hoặc không dung nạp với imatinib” với các mục tiêu: 
1.    Mô tả đặc điểm lâm sàng và sinh học của người bệnh kháng hay không dung nạp imatinib.
2.    Đánh giá đáp ứng về: Huyết học, di truyền tế bào, sinh học phân tử và thời gian sống còn sau khi điều trị với nilotinib.
3.    Xác định tỷ lệ các độc tính sau khi điều trị với nilotinib

MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐỀ        1
CHƯƠNG 1:    TỔNG QUAN TÀI LIỆU    3
1.1    Tổng quát về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy    3
1.1.1    Dịch tể học của bệnh bạch cầu mạn dòng tủy    3
1.1.2    Cơ chế sinh bệnh    3
1.2    Chẩn đoán bệnh bạch cầu mạn dòng tủy    5
1.2.1    Đặc điểm lâm sàng    5
1.2.2    Đặc điểm sinh học    6
1.3    Vai trò của imatinib trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy    10
1.3.1    Thời kỳ trước khi ra đời imatinib    10
1.3.2    Hiệu quả của imatinib trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy            12
1.4    Sự đề kháng và không dung nạp imatinib trong bệnh bạch cầu mạn dòng tủy            17
1.4.1    Hiện tượng đề kháng imatinib    17
1.4.2    Sự không dung nạp imatinib trong bệnh bạch cầu mạn dòng tủy            21
1.5    Sử dụng nilotinib trong kiểm soát hiện tượng đề kháng hay không dung nạp imatinib    21
1.5.1    Cơ chế tác động của nilotinib    21
1.5.2    Liều dùng và cách sử dụng nilotinib    22
1.5.3    Độc tính của nilotinib    23
1.5.4    Hướng dẫn sử dụng nilotinib trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng hay không dung nạp imatinib    24
1.5.5    Hiệu quả của nilotinib trong điều trị người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy đề kháng hay không dung nạp với imatinib    27
1.6    Các nghiên cứu tại Việt Nam về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng và không dung nạp imatinib    29
CHƯƠNG 2:    ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    33
2.1    Đối tượng nghiên cứu    33
2.1.1    Tiêu chuẩn lựa chọn:    33
2.1.2    Tiêu chuẩn loại trừ:    34
2.2    Phương pháp nghiên cứu    35
2.2.1    Thiết kế nghiên cứu    35
2.2.2    Nội dung và các biến số nghiên cứu    35
2.2.3    Các kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu    37
2.2.4    Quy trình nghiên cứu    41
2.2.5    Các tiêu chuẩn đánh giá    45
2.2.6    Xử lý số liệu    49
2.3    Địa điểm và thời gian nghiên cứu    49
2.4    Đạo đức y học    50
2.5    Sơ đồ nghiên cứu    50
CHƯƠNG 3:    KẾT QUẢ    52
3.1    Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu    52
3.1.1    Đặc điểm chung của người bệnh lúc bắt đầu nghiên cứu    52
3.1.2    Đặc điểm về quá trình chẩn đoán và điều trị imatinib liều chuẩn trước khi bắt đầu nilotinib    52
3.1.3    Phân bố về các mức độ kháng imatinib trong nghiên cứu    54
3.1.4    Đặc điểm về quá trình tăng liều imatinib trước nghiên cứu    54
3.2 Đặc điểm lâm sàng và sinh học của người bệnh trước khi bắt đầu điều trị nilotinib    55
3.2.1    Đặc điểm lâm sàng trước khi bắt đầu điều trị nilotinib    55
3.2.2    Đặc điểm sinh học trước khi bắt đầu điều trị nilotinib    56
3.3    Đánh giá đáp ứng và thời gian sống còn sau điều trị nilotinib    62
3.3.1    Đánh giá đáp ứng huyết học hoàn toàn sau điều trị nilotinib    62
3.3.2    Đánh giá đáp ứng di truyền tế bào sau điều trị nilotinib    65
3.3.3    Đánh giá đáp ứng sinh học phân tử sau điều trị nilotinib    68
3.3.4    Đánh giá thời gian sống sau điều trị nilotinib    72
3.4    Độc tính liên quan đến nilotinib trong nghiên cứu    80
3.4.1    Độc tính liên quan huyết học    80
3.4.2    Độc tính không liên quan huyết học    80
3.4.3    Tỷ lệ ngưng điều trị do độc tinh thuốc    81
3.4.4    Phân tích những trường hợp ngưng thuốc do độc tính của nilotinib        82
CHƯƠNG 4:    BÀN LUẬN    84
4.1    Đặc điểm chung của người bệnh nghiên cứu    84
4.2    Đặc điểm lâm sàng và sinh học trước khi bắt đầu điều trị nilotinib    89
4.3    Đánh giá đáp ứng và thời gian sống còn sau điều trị nilotinib    92
4.3.1    Đáp ứng huyết học hoàn toàn sau nilotinib    92
4.3.2    Đáp ứng di truyền tế bào sau nilotinib    95
4.3.3    Đáp ứng sinh học phân tử sau nilotinib    97
4.3.4    Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng của người bệnh với nilotinib            99
4.3.5    Thời gian sống sau điều trị nilotinib    105
4.4    Các độc tính liên quan đến nilotinib    108
4.4.1    Độc tính liên quan huyết học    108
4.4.2    Độc tính không liên quan huyết học    109
KẾT LUẬN        112
KIẾN NGHỊ        114
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
 

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Tiêu chuẩn đáp ứng với điều trị thuốc ức chế tyrosin kinase theo ELN     15
Bảng 1.2: Đánh giá đáp ứng sau điều trị bước đầu theo ELN 2013    18
Bảng 1.3: Tình trạng kháng/nhạy với nilotinib của các đột biến trên vùng kinase của BCR-ABL     26
Bảng 2.1: Bảng lịch trình theo dõi người bệnh điều trị với nilotinib    44
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của người bệnh trong nghiên cứu    52
Bảng 3.2: Đặc điểm về quá trình chẩn đoán và điều trị imatinib liều chuẩn    52
Bảng 3.3: Đặc điểm của nhóm tăng liều imatinib trước nghiên cứu    54
Bảng 3.4: Đặc điểm liên quan đến các đáp ứng còn duy trì được trước khi bắt đầu điều trị nilotinib    60
Bảng 3.5: Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng huyết học hoàn toàn sau nilotinib    63
Bảng 3.6: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng huyết học hoàn toàn sau nilotinib    64
Bảng 3.7: Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng DTTB hoàn toàn sau nilotinib    65
Bảng 3.8: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng DTTB hoàn toàn sau nilotinib    67
Bảng 3.9: Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng SHPT phần lớn sau nilotinib    69
Bảng 3.10: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng SHPT phần lớn sau nilotinib    71
Bảng 3.11: Phân bố độc tính liên quan huyết học    80
Bảng 3.12: Phân bố độc tính không liên quan huyết học    80
Bảng 3.13: Đặc điểm những người bệnh ngưng thuốc do độc tính trong nghiên cứu    82
Bảng 4.1: So sánh tỷ lệ người bệnh kháng và không dung nạp imatinib trong các nghiên cứu    87
Bảng 4.2: Bảng so sánh tỷ lệ xuất hiện và dạng đột biến trên BCR-ABL trong các nghiên cứu    91
Bảng 4.3: So sánh tỷ lệ các mức đáp ứng trước khi bắt đầu nilotinib trong các nghiên cứu    92
Bảng 4.4: So sánh tỷ lệ đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn giữa các nghiên cứu    94
Bảng 4.5: So sánh tỷ lệ đạt đáp ứng DTTB giữa các nghiên cứu    96
Bảng 4.6: So sánh tỷ lệ đạt đáp ứng SHPT phần lớn giữa các nghiên cứu    98
Bảng 4.7: Tỷ lệ sống toàn bộ và tỷ lệ sống không tiến triển bệnh sau nilotinib trong các nghiên cứu    106
Bảng 4.8: Phân bố các độc tính không liên quan huyết học trong các nghiên cứu    110

 

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Quá trình hình thành nhiễm sắc thể Philadelphia    4
Hình 1.2: Con đường tín hiệu liên quan đến BCR-ABL trong bệnh BCMDT    5
Hình 1.3: Hình ảnh phết máu ngoại biên điển hình của bệnh BCMDT    7
Hình 1.4: Hình ảnh tăng sinh trong tủy xương của bệnh BCMDT    8
Hình 1.5: Các vị trí điểm gãy trên gen ABL và BCR và cấu trúc của phân tử mRNA hình thành từ các tổ hợp gen khác nhau    9
Hình 1.6: Cơ chế tác động của imatinib    13
Hình 1.7: Phân bố đột biến trên vùng kinase của BCR-ABL    19
Hình 1.8: Cấu trúc phân tử của imatinib và nilotinib    22
Hình 2.1: Sơ đồ phân bố người bệnh trong nghiên cứu    35
Hình 2.2: Kết quả giải trình tự gen tìm đột biến kháng imatinib    40
Hình 2.3: Sơ đồ nghiên cứu    51
 

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố các mức độ kháng imatinib trong nghiên cứu     54
Biểu đồ 3.2: Phân bố các đặc điểm lâm sàng của người bệnh lúc bắt đầu điều trị nilotinib    55
Biểu đồ 3.3: Phân bố người bệnh theo nồng độ hemoglobin trước nghiên cứu    56
Biểu đồ 3.4: Phân bố người bệnh theo số lượng bạch cầu trước nghiên cứu    56
Biểu đồ 3.5: Phân bố người bệnh theo số lượng tiểu cầu trước nghiên cứu    57
Biểu đồ 3.6: Phân bố người bệnh theo tỷ lệ tế bào non trong tủy xương trước nghiên cứu    57
Biểu đồ 3.7: Phân bố người bệnh theo tỷ lệ nhiễm sắc thể Ph+    58
Biểu đồ 3.8: Phân bố đột biến kháng imatinib trong nghiên cứu    59
Biểu đồ 3.9: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn tỷ lệ người bệnh cộng dồn đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn (CHR) theo thời gian    62
Biểu đồ 3.10: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn tỷ lệ người bệnh cộng dồn đạt đáp ứng DTTB phần lớn (MCyR) và hoàn toàn (CCyR) theo thời gian    65
Biểu đồ 3.11: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn tỷ lệ người bệnh cộng dồn đạt đáp ứng SHPT phần lớn theo thời gian    68
Biểu đồ 3.12: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ (OS) chung trong nghiên cứu    72
Biểu đồ 3.13: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) chung trong nghiên cứu    73
Biểu đồ 3.14: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ giữa 2 nhóm có và không tăng liều imatinib trước nghiên cứu    74
Biểu đồ 3.15: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian không tiến triển bệnh giữa 2 nhóm có và không tăng liều imatinib trước nghiên cứu    75
Biểu đồ 3.16: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ giữa 2 nhóm đạt và không đạt CCyR với nilotinib    76
Biểu đồ 3.17: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống không tiến triển bệnh giữa 2 nhóm đạt và không đạt CCyR với nilotinib    77
Biểu đồ 3.18: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ giữa 2 nhóm đạt và không đạt MMR với nilotinib    78
Biểu đồ 3.19: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống không tiến triển bệnh giữa 2 nhóm đạt và không đạt MMR với nilotinib    79
Biểu đồ 3.20: Phân bố các nguyên nhân ngưng nilotinib    81

Leave a Comment