Đánh giá hiệu quả thuốc erlotinib trong điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn
Luận án tiến sĩ y học Đánh giá hiệu quả thuốc erlotinib trong điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn.Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư pho biến và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư thường gặp nhất. Theo thống kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế IARC (GLOBOCAN 2012), ước tính có khoảng 1,8 triệu ca UTP mới mắc, chiếm 12,9% trong tổng số tất cả các bệnh ung thư và chiếm gần 27% trong tổng số ca tử vong do ung thư nói chung [1],[2]. Ớ nam giới, UTP là ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất (1,2 triệu ca mới mắc, chiếm 16,7% trong tổng số ung thư mới mắc ở nam giới), đặc biệt ở đông Âu và đông Á. Ớ nữ giới tỷ lệ mắc thấp hơn và khác nhau ở từng vùng, cao nhất ở Bắc Mỹ và Bắc Âu.
UTP chia làm hai loại chính, ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN). Trong đó UTPKTBN chiếm 85%-90%.
Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chan đoán, phần lớn bệnh nhân UTP đến bệnh viện ở giai đoạn muộn, bệnh đã lan tràn di căn xa. Tỷ lệ sống thêm 5 năm ở giai đoạn muộn rất thấp (4%) [3]. Điều trị UTP giai đoạn muộn là điều trị toàn thân do tính chất lan tràn của bệnh.
Trước đây, điều trị UTP giai đoạn muộn (giai đoạn IIIB-IV hay tái phát, di căn) hoá trị toàn thân là phương pháp điều trị chủ yếu, giúp kéo dài thời gian sống thêm và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân [4]. Tuy nhiên, thời gian sống thêm vẫn không quá 12 tháng [5]. Hóa trị vấp phải vấn đề về thiếu tính chọn lọc đặc hiệu trên từng cá thể, độc tính tuỷ xương cao, hiệu lực hạn chế và kháng thuốc [5]. Trong những năm gần đây, những tiến bộ trong điều trị dựa trên sinh học phân tử đã mở ra những triển vọng cải thiện kết quả điều trị UTP giai đoạn muộn [6],[7]. Các thuốc điều trị nhắm vào đích phân tử của tế bào cho hiệu quả cao nhờ tính chọn lọc trên từng cá thể và hạn chế độc tính trên tuỷ xương so với thuốc gây độc tế bào.
Thụ thể của yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) được biết đến là một đích phân tử quan trọng trong điều trị UTPKTBN. Bộc bộ quá mức thụ thể này gặp 40-80% trong UTP. Đột biến gen EGFR được chứng minh có vai trò trong sinh bệnh và dự báo đáp ứng điều trị với các thuốc ức chế thụ thể tyrosin kinase của EGFR. Đây là một đích được sử dụng pho biến nhất. Erlotinib (Tarceva) là thuốc dùng đường uống ức chế tyrosin kinase receptor (TKI) của yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) đầu tiên trong nhóm được chứng minh đem lại lợi ích sống còn cho bệnh nhân UTPKTBN [8],[9]. Các thử nghiệm lâm sàng với erlotinib trên bệnh nhân UTPKTBN cho kết quả đầy triển vọng, ngay cả với những đối tượng thất bại với hoá trị trước đó. Vai trò của erlotinib đã được khẳng định giúp kéo dài thời gian sống thêm (ST) cho bệnh nhân UTPKTBN không tính đến tình trạng đột biến, thất bại với hoá trị từ 4,7 tháng lên 6,7 tháng và kéo dài thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (STKTT) từ 8 tuần lên 9,7 tuần so với không điều trị [10]. Trên bệnh nhân có đột biến EGFR, thời gian STKTT có thể lên đến 7,5 tháng và STTB lên 10 tháng khi được điều trị bước 2 với erlotinib [11]. Tỷ lệ BN phải dừng hay bỏ điều trị rất thấp (1%-6%) [10],[11]. Nhờ hiệu quả và độ an toàn đã được chứng minh, cho tới nay erlotinib đã được chỉ định điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn có đột biến EGFR nhạy cảm thuốc tại nhiều nước trên thế giới [8].
Ớ Việt Nam, erlotinib (Tarceva) đã được bắt đầu sử dụng từ năm 2009 trong điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn sau khi thất bại với hoá chất và năm 2011 sử dụng cho điều trị bước 1. Tuy nhiên, nhiều BN có đột biến EGFR nhưng không được điều trị ngay từ đầu vì lý do kinh tế, thiếu xét nghiệm, chính sách BHYT… chỉ điều trị ở bước tiếp sau. Hiện nay, chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc trên đối tượng này. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu quả thuốc erlotinib trong điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn”, nhằm hai mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị của thuốc erlotinib (Tarceva) trong ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn đã thất bại với hoá trị.
2. Đánh giá một số tác dụng phụ của thuốc.
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ PHỔI 3
1.2. BỆNH SINH VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 4
1.3. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI 5
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng 5
1.3.2. Các phương pháp chan đoán cận lâm sàng 6
1.3.3. Chẩn đoán xác định 10
1.3.4. Chẩn đoán giai đoạn 10
1.4. PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ PHỔI 12
1.5. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 15
1.5.1. Các phương pháp điêu trị ung thư phoi 15
1.5.2. Điều trị theo giai đoạn UTPKTBN 18
1.6. VAI TRÒ CỦA CON ĐƯỜNG TÍN HIỆU EGFR TRONG CƠ CHẾ
BỆNH SINH VÀ ĐIỀU TRỊ UTPKTBN 22
1.6.1. Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) 22
1.6.2. Cơ chế tác dụng của thuốc EGFR TKIs 23
1.6.3. Đột biến EGFR và các TKIs 24
1.6.4. Các phương pháp phát hiện đột biến hiện nay 26
1.7. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC 2,3 CỦA
ERLOTINIB ĐƠN THUẦN TRONG UTPKTBN 27
1.7.1. Các nghiên cứu trong điều trị bước 2 với erlotinib 27
1.7.2. Điều trị EGFR TKIs trước hay sau hoá trị trên BN có đột biến
nhạy cảm thuốc 30
1.8. THUỐC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 33
1.8.1. Cơ chế tác dụng 33
1.8.2. Chỉ định và chống chỉ định 34
1.8.3. Liều lượng và cách dùng 34
1.8.4. Các tác dụng không mong muốn 34
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 36
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 37
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 37
2.2.2. Cỡ mẫu 37
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu 38
2.3. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH 38
2.3.1. Thu thập thông tin chẩn đoán và phương pháp điều trị trước 38
2.3.2. Thu thập thông tin trước điều trị erlotinib 39
2.3.3. Điều trị với erlotinib 40
2.3.4. Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ: 42
2.4. PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 48
2.5. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 48
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51
3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NHÓM NGHIÊN CỨU 51
3.1.1. Tuổi 51
3.1.2. Giới 51
3.1.3. Tiền sử hút thuốc 52
3.1.4. Tiền sử mắc các bệnh nội khoa 52
3.1.5. Triệu chứng lâm sàng 53
3.1.6. Chỉ số toàn trạng (PS) và chỉ số khối cơ thể (BMI) 53
3.1.7. Đặc điểm di căn 54
3.1.8. Phác đồ hoá chất đã điều trị 55
3.1.9. Đáp ứng với hoá trị trước đó 56
3.1.10. Xét nghiệm đột biến 56
3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 57
3.2.1. Đặc điểm về phương pháp điều trị 57
3.2.2. Đáp ứng điều trị 57
3.2.3. Thời gian sống thêm 62
3.3. ĐỘC TÍNH 85
3.3.1. Độc tính trên huyết học 85
3.3.2. Độc tính trên gan thận 86
3.3.3. Độc tính trên da 86
3.3.4. Độc tính trên hệ tiêu hóa 87
3.3.5. Phân bố và mức độ độc tính 88
3.3.6. Lý do giảm liều hoặc gián đoạn điều trị 88
Chương 4 : BÀN LUẬN 89
4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG 89
4.1.1. Tuổi và giới 89
4.1.2. Tiền sử hút thuốc 90
4.1.3. Tiền sử mắc các bệnh lý nội khoa 91
4.1.4. Triệu chứng lâm sàng 92
4.1.5. Chỉ số toàn trạng trước điều trị 94
4.1.6. Đặc điểm di căn 95
4.1.7. Đặc điểm điều trị hóa chất trước 96
4.1.8. Xét nghiệm đột biến gen 96
4.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 97
4.2.1. Đặc điểm các phương pháp điều trị 97
4.2.2. Đáp ứng chủ quan 98
4.2.3. Đáp ứng khách quan 102
4.2.4. Thời gian sống thêm không tiến triển 108
4.2.5. Thời gian sống thêm toàn bộ 111
4.2.6. Một số yếu tố liên quan đến sống thêm 112
4.2.7. Độc tính 119
KẾT LUẬN 126
KIẾN NGHỊ 128
MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BÁNG
Bảng 1.1. Giai đoạn trong ung thư phối không phải tế bào nhỏ 12
Bảng 1.2. Đặc điểm bộc lộ dấu ấn phân tử (EGFR và KRAS) của các thứ
typ UTBM tuyến phổi 15
Bảng 1.3. Một số thuốc điều trị nhắm trúng đích phân tử tương ứng với các chỉ điểm sinh học có tính tiên lượng 19
Bảng 1.4. STKTT trong một số nghiên cứu điều trị bước 2 với erlotinib trên BN có đột biến EGFR 29
Bảng 2.1. Các thông số và câu hỏi sử dụng trong bộ câu hỏi đánh giá đáp ứng cơ năng 43
Bảng 2.2. Đánh giá các tổn thương đích 45
Bảng 2.3. Đánh giá các tổn thương không phải đích 45
Bảng 2.4. Đánh giá đáp ứng tổng thể 46
Bảng 3.1. Đặc điểm tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào 52
Bảng 3.2. Tiền sử bệnh nội khoa 52
Bảng 3.3. Các triệu chứng, hội chứng lâm sàng trước điều trị 53
Bảng 3.4. Chỉ số khối cơ thể 54
Bảng 3.5. Vị trí di căn 54
Bảng 3.6. Số lượng cơ quan di căn 55
Bảng 3.7. Số lượng phác đồ hóa chất đã điều trị 55
Bảng 3.8. Phân bố các phác đồ đã sử dụng 55
Bảng 3.9. Đáp ứng phác đồ hóa trị 56
Bảng 3.10. Thời gian STKTT với các phác đồ hóa trị đã sử dụng 56
Bảng 3.11. Xét nghiệm đột biến 56
Bảng 3.12. Số tháng sử dụng thuốc erlotinib 57
Bảng 3.13. Các phương pháp điều trị phối hợp 57
Bảng 3.14. Đánh giá cải thiện triệu chứng 58
Bảng 3.15. Thời gian duy trì đáp ứng cơ năng 59
Bảng 3.16. Giảm liều và dừng thuốc giảm đau phối hợp sau điều trị 59
Bảng 3.17. Đáp ứng khách quan 59
Bảng 3.18. Đáp ứng ton thương não 60
Bảng 3.19. Liên quan đáp ứng khách quan với tác dụng phụ thuốc 60
Bảng 3.20. Liên quan đáp ứng khách quan với đáp ứng hóa chất trước 61
Bảng 3.21. Liên quan đáp ứng khách quan với một số yếu tố khác 61
Bảng 3.22. Sống thêm không tiến triển 62
Bảng 3.23. Sống thêm không tiến triển theo tuổi 63
Bảng 3.24. Sống thêm không tiến triển theo giới 64
Bảng 3.25. Sống thêm không tiến triển theo chỉ số toàn trạng 65
Bảng 3.26. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo loại exon đột biến của EGFR 66
Bảng 3.27. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo tiền sử hút thuốc… 67
Bảng 3.28. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo tác dụng phụ trên da 68
Bảng 3.29. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo đáp ứng hóa chất 69
Bảng 3.30. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo số phác đồ hóa chất 70
Bảng 3.31. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo đáp ứng . 71
Bảng 3.32. Phân tích đơn biến các yếu tố liên quan STKTT 72
Bảng 3.33. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan STKTT 73
Bảng 3.34. Sống thêm toàn bộ 74
Bảng 3.35. Sống thêm toàn bộ theo tuổi 75
Bảng 3.36. Sống thêm toàn bộ theo giới 76
Bảng 3.37. Sống thêm toàn bộ theo chỉ số toàn trạng 77
Bảng 3.38. Liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo đột biến EGFR … 78
Bảng 3.39. Liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo tiền sử hút thuốc. 79
Bảng 3.40. Liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo tác dụng phụ trên da…. 80
Bảng 3.41. Liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo đáp ứng hóa chất 81
Bảng 3.42. Liên quan thời gian sống toàn bộ theo số phác đồ hóa chất 82
Bảng 3.43. Liên quan thời gian sống toàn bộ theo đáp ứng điều trị 83
Bảng 3.44. Phân tích đơn biến các yếu tố liên quan STTB 84
Bảng 3.45. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan STTB 85
Bảng 3.46. Độc tính trên huyết học 85
Bảng 3.47. Độc tính trên trên gan, thận 86
Bảng 3.48. Độc tính trên da 86
Bảng 3.49. Đặc điểm noi ban trên da 87
Bảng 3.50. Vị trí nổi ban 87
Bảng 3.51. Độc tính trên hệ tiêu hóa 87
Bảng 3.52. Lý do giảm liều và gián đoạn điều trị 88
Bảng 4.1. Đáp ứng điều trị erlotinib của một số nghiên cứu 103
Bảng 4.2. Thời gian STKTT trong một số nghiên cứu với erlotinib 109
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố tuổi 51
Biểu đồ 3.2. Phân bố giới 51
Biểu đồ 3.3. Đặc điểm về chỉ số toàn trạng theo ECOG 53
Biểu đồ 3.4. Thời gian ghi nhận xuất hiện đáp ứng 57
Biểu đồ 3.5. Cải thiện triệu chứng cơ năng, lượng hóa bằng bộ câu hỏi
EORTC QOL – C30, sau 2 tháng dùng thuốc erlotinib 58
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ kiểm soát bệnh 60
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm không tiến triển 62
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm không tiến triển theo tuổi 63
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm không tiến triển theo giới 64
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số toàn trạng 65
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm không tiến triển theo loại exon của
EGFR đột biến 66
Biểu đồ 3.12. Thời gian sống thêm không tiến triển theo tiền sử hút thuốc 67
Biểu đồ 3.13. Thời gian sống thêm không tiến triển theo tác dụng phụ trên da … 68
Biểu đồ 3.14. Thời gian sống thêm không tiến triển theo đáp ứng hóa chất… 69
Biểu đồ 3.15. Thời gian sống thêm không tiến triển theo số phác hóa chất 70
Biểu đồ 3.16. Thời gian sống thêm không tiến triển theo đáp ứng 71
Biểu đồ 3.17. Thời gian sống thêm toàn bộ 74
Biểu đồ 3.18. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tuổi 75
Biểu đồ 3.19. Thời gian sống thêm toàn bộ theo giới 76
Biểu đồ 3.20. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số toàn trạng 77
Biểu đồ 3.21. Thời gian sống thêm toàn bộ theo đột biến EGFR 78
Biểu đồ 3.22. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tiền sử hút thuốc 79
Biểu đồ 3.23. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tác dụng phụ trên da 80
Biểu đồ 3.24. Thời gian sống thêm toàn bộ theo đáp ứng hóa chất 81
Biểu đồ 3.25. Thời gian sống thêm toàn bộ theo số phác đồ hóa chất 82
Biểu đồ 3.26. Thời gian sống thêm toàn bộ theo đáp ứng điều trị 83
Biểu đồ 3.27. Phân bố và mức độ độc tính 88
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Cơ chế tác dụng của các thuốc EGFR TKIs 23
Hình 1.2: Các đột biến thường gặp trên EGFR 25
Hình 1.3: Phân tích gộp từ dữ liệu các thử nghiệm so sánh hai trình tự điều trị TKIs trước và sau hoá trị trong điều trị BN UTPKTBN có đột biến EGFR 32
Nguồn: https://luanvanyhoc.com