Đánh giá kết quả của Imatinib Mesylate trong điều trị bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn ở trẻ em

Luận án tiến sĩ y học Đánh giá kết quả của Imatinib Mesylate trong điều trị bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn ở trẻ em.Bạch cầu mạn dòng tủy là một rối loạn tăng sinh tủy mạn tính do bất thường về tế bào gốc tạo máu. Bệnh đặc trưng bởi sự hiện diện của nhiễm sắc thể Philadelphia từ đó tạo tổ hợp gen BCR-ABL1 [1]. Bệnh có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, tuy nhiên độ tuổi trung vị ở thời điểm khởi phát thường là 50 – 60 tuổi [2], rất hiếm gặp ở trẻ em và thanh thiếu niên. Bệnh chiếm lần lượt 2% và 9% trong tổng số các bệnh Bạch cầu ở trẻ em dưới 15 tuổi, và ở thanh thiếu niên từ 15 đến 19 tuổi [3]. Trước đây, cơ chế bệnh sinh của Bạch cầu mạn dòng tủy ở trẻ em được xem như tương tự ở người lớn, nhưng những dữ liệu mới nhất cho thấy có một số khác biệt về di truyền giữa 2 nhóm dù đều có sự xuất hiện của tổ hợp gen BCR-ABL1 [3]. Ở trẻ em, sự phân phối các điểm gãy của BCR-ABL1 gần tương tự với bệnh Bạch cầu cấp dòng lympho có nhiễm sắc thể Philadelphia dương và các gen đột biến gây ung thư xuất hiện với tần suất cao. Sự khác biệt này khiến cho đặc điểm lâm sàng, sinh học và tiến triển của bệnh ở trẻ em và người lớn không giống nhau hoàn toàn. Một số nghiên cứu cho thấy bệnh ở trẻ em có khuynh hướng nặng hơn (số lượng bạch cầu cao, lách to và tần suất chẩn đoán giai đoạn tiến triển nhiều hơn) [4], từ đó có thể dẫn đến đáp ứng điều trị khác nhau giữa 2 nhóm đối tượng này.

Việc phát hiện và ứng dụng liệu pháp điều trị trúng đích với loại thuốc mới – thuốc ức chế men Tyrosine kinase – đã mang lại những thành công vượt trội, trong đó, Imatinib Mesylate đang được sử dụng rộng rãi tại Việt Nam là thuốc thế hệ đầu tiên. Đột biến gen BCR-ABL1 mã hóa protein 210 kDa mang hoạt tính Tyrosine kinase có vai trò quan trọng trong việc tăng sinh tế bào. Imatinib Mesylate ức chế trực tiếp men này, dẫn đến việc khống chế được sự tăng sinh, từ đó có thể kiểm soát bệnh trong một thời gian dài. Thuốc được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA – Food and Drug Administration) chấp thuận sử dụng cho bệnh nhân Bạch cầu mạn dòng tủy người2 lớn từ năm 2001 và trẻ em từ năm 2003. Ở người lớn, trong suốt nhiều thập kỉ qua đã có rất nhiều nghiên cứu về hiệu quả của Imatinib Mesylate trên toàn thế giới nói chung và tại Việt Nam nói riêng; tuy nhiên, ở trẻ em, vì tần suất xuất hiện bệnh thấp và thiếu các dữ liệu lâm sàng từ các nghiên cứu nên hiệu quả và độ an toàn của Imatinib Mesylate vẫn chưa được đánh giá toàn diện và các tiêu chuẩn về thực hành trong quản lý bệnh lý này ở trẻ em vẫn chưa được thiết lập như ở người lớn.
Gần đây, có một số khuyến nghị được đưa ra về việc nên chọn Imatinib Mesylate, các thuốc ức chế Tyrosine kinase thế hệ sau hay ghép tế bào gốc tạo máu là phương án điều trị đầu tay cho bệnh nhi Bạch cầu mạn dòng tủy. Tuy nhiên đây vẫn còn là vấn đề tranh cãi, chưa đạt được sự thống nhất hoàn toàn. Tại Thành phố Hồ Chí Minh, với Imatinib Mesylate là thuốc chủ lực, năm 2011, tác giả Nguyễn Quốc Thành đã bước đầu đánh giá một số đặc điểm lâm sàng, sinh học và đáp ứng của thuốc trên trẻ em bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy [5], tuy nhiên, số lượng mẫu ít, thời gian nghiên cứu ngắn và các đánh giá còn mang tính sơ khởi.
Mong muốn làm rõ hơn những đặc điểm của bệnh, đồng thời khẳng định được vai trò, hiệu quả cũng như độ an toàn của Imatinib Mesylate trên đối tượng bệnh nhân trẻ em, hướng tới việc xây dựng một phác đồ hoàn chỉnh dành cho bệnh nhi Bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam, chúng tôi thực hiện nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết quả của Imatinib Mesylate trong điều trị bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn ở trẻ em” với hai mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, sinh học của bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy ở trẻ em tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh từ 01/2005 đến 01/2019.
2. Đánh giá kết quả và một số yếu tố liên quan đến điều trị bằng Imatinib Mesylate cho bệnh nhi bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh từ 01/2005 đến 01/2019

MỤC LỤC
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chương 1: TỔNG QUAN VỀ VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU……………………….. 3
1.1 Tổng quan về bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn ……………….. 3
1.1.1 Định nghĩa……………………………………………………………………………… 3
1.1.2 Dịch tễ…………………………………………………………………………………… 3
1.1.3 Cơ chế bệnh sinh…………………………………………………………………….. 5
1.1.3.1 Sự hình thành nhiễm sắc thể Philadelphia…………………………….. 6
1.1.3.2 Tổ hợp gen BCR-ABL1………………………………………………………. 6
1.1.3.3 Protein p210BCR-ABL ……………………………………………………………. 7
1.1.4 Đặc điểm lâm sàng………………………………………………………………… 10
1.1.4.1 Đối với người lớn ……………………………………………………………. 10
1.1.4.2 Đối với trẻ em và thanh thiếu niên …………………………………….. 11
1.1.5 Đặc điểm huyết đồ, tủy đồ và di truyền học……………………………… 13
1.1.5.1 Máu ngoại vi…………………………………………………………………… 13
1.1.5.2 Tủy đồ và sinh thiết tủy ……………………………………………………. 14
1.1.5.3 Di truyền học ………………………………………………………………….. 15
1.1.6 Các thang điểm đánh giá tiên lượng ………………………………………… 18
1.1.7 Tiêu chuẩn chẩn đoán, phân chia giai đoạn bệnh (WHO 2016)…… 21
1.1.7.1 Giai đoạn mạn…………………………………………………………………. 211.1.7.2 Giai đoạn tiến triển ………………………………………………………….. 22
1.1.7.3 Giai đoạn chuyển cấp ………………………………………………………. 23
1.2 Điều trị bệnh Bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn ở trẻ em …………. 23
1.2.1 Điều trị đặc hiệu……………………………………………………………………. 24
1.2.1.1 Ghép tế bào gốc ………………………………………………………………. 24
1.2.1.2 Các thuốc ức chế men Tyrosine kinase ………………………………. 25
1.2.1.3 Imatinib Mesylate ……………………………………………………………. 27
1.2.1.4 Các thuốc TKI thế hệ thứ hai…………………………………………….. 33
1.2.1.5 Vai trò đáp ứng sớm của các thuốc TKI……………………………… 34
1.2.1.6 Những khuyến cáo về theo dõi đáp ứng điều trị ………………….. 35
1.2.1.7 Kháng hoặc không dung nạp thuốc ……………………………………. 36
1.2.1.8 Mối quan tâm khi điều trị BCMDT trẻ em bằng TKI …………… 40
1.2.1.9 Các hướng dẫn điều trị BCMDT giai đoạn mạn ở trẻ em ……… 41
1.2.1.10 Các phương pháp điều trị khác………………………………………… 44
1.2.2 Điều trị hỗ trợ……………………………………………………………………….. 44
1.2.2.1 Hydroxyurea …………………………………………………………………… 44
1.2.2.2 Chiết tách bạch cầu………………………………………………………….. 44
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………. 45
2.1 Đối tượng nghiên cứu …………………………………………………………………. 45
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh……………………………………………………………. 45
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ………………………………………………………………… 45
2.2 Phương pháp nghiên cứu …………………………………………………………….. 46
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu ………………………………………………………………. 46
2.2.2 Cỡ mẫu………………………………………………………………………………… 46
2.2.3 Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu ………………………………… 46
2.2.3.1 Chẩn đoán bệnh BCMDT giai đoạn mạn ……………………………. 46
2.2.3.2 Phân nhóm nguy cơ của bệnh nhân ……………………………………. 472.2.3.3 Điều trị bệnh BCMDT giai đoạn mạn ở trẻ em bằng IM ………. 48
2.2.4 Các biến số nghiên cứu………………………………………………………….. 52
2.2.4.1 Đặc điểm tuổi, giới và lý do đến khám và/hoặc nhập viện ……. 52
2.2.4.2 Đặc điểm lâm sàng…………………………………………………………… 52
2.2.4.3 Đặc điểm huyết đồ, tủy đồ, di truyền học……………………………. 52
2.2.4.4 Đáp ứng điều trị và thời gian sống còn ………………………………. 53
2.2.4.5 Sự kháng thuốc ……………………………………………………………….. 54
2.2.4.6 Các độc tính của thuốc……………………………………………………… 54
2.2.5 Các kĩ thuật sử dụng trong nghiên cứu…………………………………….. 54
2.2.5.1 Công cụ dùng để nghiên cứu …………………………………………….. 54
2.2.5.2 Mẫu vật nghiên cứu …………………………………………………………. 55
2.2.5.3 Phương tiện nghiên cứu……………………………………………………. 55
2.2.6 Phương pháp thu thập và xử lý số liệu …………………………………….. 57
2.2.6.1 Thu thập số liệu ………………………………………………………………. 57
2.2.6.2 Kiểm soát sai lệch thông tin ……………………………………………… 57
2.2.6.3 Phương pháp xử lý và phân tích số liệu ……………………………… 58
2.2.7 Đạo đức y học ………………………………………………………………………. 58
2.2.8 Sơ đồ nghiên cứu ………………………………………………………………….. 59
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………….. 60
3.1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu…………. 60
3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới tính và lý do đến khám và/hoặc nhập viện …… 60
3.1.1.1 Tuổi và giới tính ……………………………………………………………… 60
3.1.1.2 Lý do đến khám và/hoặc nhập viện……………………………………. 61
3.1.2 Đặc điểm lâm sàng………………………………………………………………… 62
3.1.3 Đặc điểm huyết đồ, tủy đồ, di truyền học…………………………………. 63
3.1.3.1 Chỉ số tế bào máu và tế bào non………………………………………… 63
3.1.3.2 Kiểu hình phiên mã trong đoạn gen M-BCR ……………………….. 653.1.4 Phân nhóm nguy cơ ………………………………………………………………. 66
3.2 Kết quả và một số yếu tố liên quan đến điều trị ……………………………… 66
3.2.1 Đáp ứng điều trị ……………………………………………………………………. 66
3.2.1.1 Đáp ứng huyết học…………………………………………………………… 67
3.2.1.2 Đáp ứng DTTB ……………………………………………………………….. 68
3.2.1.3 Đáp ứng SHPT………………………………………………………………… 70
3.2.1.4 Mối liên quan giữa các yếu tố và đáp ứng điều trị ……………….. 71
3.2.1.5 Kháng IM……………………………………………………………………….. 73
3.2.2 Phân tích thời gian sống…………………………………………………………. 76
3.2.2.1 Thời gian sống không biến cố …………………………………………… 76
3.2.2.2 Thời gian sống không tiến triển bệnh…………………………………. 77
3.2.2.3 Thời gian sống toàn thể ……………………………………………………. 78
3.2.2.4 Mối liên quan giữa các yếu tố với thời gian sống ………………… 79
3.2.3 Các độc tính của thuốc IM……………………………………………………… 83
3.2.3.1 Độc tính huyết học…………………………………………………………… 84
3.2.3.2 Độc tính không phải huyết học………………………………………….. 84
Chương 4: BÀN LUẬN……………………………………………………………………… 86
4.1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu…………. 86
4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới tính và lý do đến khám và/hoặc nhập viện …… 86
4.1.1.1 Tuổi và giới tính ……………………………………………………………… 86
4.1.1.2 Lý do đến khám và/hoặc nhập viện……………………………………. 87
4.1.2 Đặc điểm lâm sàng………………………………………………………………… 88
4.1.3 Đặc điểm huyết đồ, tủy đồ, di truyền học…………………………………. 90
4.1.3.1 Nồng độ Hemoglobin tại thời điểm chẩn đoán…………………….. 90
4.1.3.2 Số lượng bạch cầu tại thời điểm chẩn đoán…………………………. 90
4.1.3.3 Số lượng tiểu cầu tại thời điểm chẩn đoán ………………………….. 91
4.1.3.4 Tỉ lệ tế bào non lúc chẩn đoán…………………………………………… 924.1.3.5 Các kiểu hình phiên mã ……………………………………………………. 92
4.1.4 Phân nhóm nguy cơ ………………………………………………………………. 93
4.2 Kết quả và một số yếu tố liên quan đến điều trị ……………………………… 94
4.2.1 Đáp ứng điều trị ……………………………………………………………………. 95
4.2.1.1 Đáp ứng huyết học…………………………………………………………… 95
4.2.1.2 Đáp ứng DTTB ……………………………………………………………….. 96
4.2.1.3 Đáp ứng SHPT………………………………………………………………… 98
4.2.1.4 Mối liên quan giữa các yếu tố và đáp ứng điều trị ……………… 101
4.2.1.5 Kháng IM……………………………………………………………………… 104
4.2.2 Phân tích thời gian sống……………………………………………………….. 106
4.2.2.1 Thời gian sống không biến cố …………………………………………. 106
4.2.2.2 Thời gian sống không tiến triển bệnh……………………………….. 107
4.2.2.3 Thời gian sống toàn bộ …………………………………………………… 108
4.2.2.4 Mối liên quan giữa các yếu tố với thời gian sống ………………. 109
4.2.3 Các độc tính của thuốc IM……………………………………………………. 111
4.2.3.1 Độc tính huyết học…………………………………………………………. 112
4.2.3.2 Độc tính không phải huyết học………………………………………… 114
4.2.3.3 So với các phương pháp điều trị khác ………………………………. 115
4.3 Những ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu………………………………….. 116
4.3.1 Ưu điểm …………………………………………………………………………….. 116
4.3.2 Hạn chế ……………………………………………………………………………… 118
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 119
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 121
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG
BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Các triệu chứng có thể gặp tại thời điểm chẩn đoán ở bệnh nhi
BCMDT giai đoạn mạn……………………………………………………………………….. 12
Bảng 1.2: Tổng kết khả năng xảy ra các biến cố và PFS 5 năm của các bệnh nhi
BCMDT giai đoạn mạn sử dụng IM theo các thang điểm nguy cơ……………. 20
Bảng 1.3: Tiêu chuẩn đáp ứng với điều trị thuốc TKI……………………………… 26
Bảng 1.4: Các nghiên cứu về đáp ứng của IM điều trị BCMDT trẻ em……… 30
Bảng 1.5: Các nghiên cứu về thời gian sống của IM điều trị BCMDT trẻ em.
…………………………………………………………………………………………………………. 31
Bảng 1.6: Liều khuyến cáo TKI được chấp nhận cho trẻ em và tỉ lệ đạt MMR
…………………………………………………………………………………………………………. 34
Bảng 1.7: Thang đo đáp ứng điều trị……………………………………………………… 35
Bảng 1.8: Hướng xử trí dựa trên thang đo đáp ứng điều trị………………………. 36
Bảng 1.9: Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng tại từng mốc thời gian………………… 37
Bảng 3.1: Các chỉ số huyết học và tế bào non tại thời điểm chẩn đoán. …….. 63
Bảng 3.2: Phân nhóm các chỉ số huyết học và tỉ lệ tế bào non………………….. 64
Bảng 3.3: Đáp ứng tốt và hoàn toàn về DTTB. ………………………………………. 68
Bảng 3.4: Tỉ lệ mất đáp ứng DTTB. ……………………………………………………… 69
Bảng 3.5: Liên quan giữa các yếu tố và đáp ứng điều trị (phân tích đơn biến).
…………………………………………………………………………………………………………. 71
Bảng 3.6: Liên quan giữa các yếu tố và đáp ứng điều trị (phân tích đa biến).73
Bảng 3.7: Các trường hợp ngưng IM…………………………………………………….. 75
Bảng 3.8: Tỉ lệ sống không biến cố theo thời gian. …………………………………. 76
Bảng 3.9: Tỉ lệ sống không tiến triển bệnh theo thời gian………………………… 77
Bảng 3.10: Tỉ lệ sống toàn bộ theo thời gian………………………………………….. 78
Bảng 3.11: Liên quan giữa các yếu tố và thời gian sống (phân tích đơn biến).
…………………………………………………………………………………………………………. 79
Bảng 3.12: Liên quan giữa các yếu tố và thời gian sống (phân tích đa biến). 81
Bảng 3.13: Các độc tính huyết học của IM…………………………………………….. 84
Bảng 3.14: Các độc tính không phải huyết học của IM……………………………. 85DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhi BCMDT theo độ tuổi………………………………. 60
Biểu đồ 3.2: Lý do đến khám và/hoặc nhập viện của các bệnh nhi……………. 61
Biểu đồ 3.3: Các triệu chứng lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán. ………………. 62
Biểu đồ 3.4: Phân độ lách to. ……………………………………………………………….. 63
Biểu đồ 3.5: Các kiểu hình phiên mã. ……………………………………………………. 65
Biểu đồ 3.6: Phân nhóm nguy cơ theo các thang điểm Sokal, Eutos và ELTS.
…………………………………………………………………………………………………………. 66
Biểu đồ 3.7: Các đáp ứng về DTTB………………………………………………………. 68
Biểu đồ 3.8: Tỉ lệ cộng dồn MCyR và CCyR theo thời gian…………………….. 69
Biểu đồ 3.9: Tỉ lệ cộng dồn các đáp ứng SHPT theo thời gian. ………………… 70
Biểu đồ 3.10: Ước lượng Kaplan Meier về EFS……………………………………… 76
Biểu đồ 3.11: Ước lượng Kaplan Meier về PFS……………………………………… 77
Biểu đồ 3.12: Ước lượng Kaplan Meier về OS……………………………………….. 78
Biểu đồ 3.13: Ước lượng Kaplan Meier về EFS trong nhóm đạt MMR. ……. 82
Biểu đồ 3.14: Ước lượng Kaplan Meier về PFS……………………………………… 82
Biểu đồ 3.15: Ước lượng Kaplan Meier về OS……………………………………….. 83DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Hướng điều trị bệnh BCMDT trẻ em theo Jeffrey. ………………….. 42
Sơ đồ 1.2: Hướng điều trị BCMDT trẻ em theo Josu de la Fuente. …………… 43
Sơ đồ 2.1: Cách thức tiến hành nghiên cứu. …………………………………………… 59
Sơ đồ 3.1: Mô tả diễn tiến bệnh trong thời gian điều trị…………………………… 67
Sơ đồ 3.2: Phân loại kháng IM……………………………………………………………… 73
Sơ đồ 3.3: Kết quả xử trí tiếp theo của các bệnh nhân kháng IM nguyên phát.
…………………………………………………………………………………………………………. 7