Đánh giá kết quả điều trị bước một ung thư phổi giai đoạn IV bằngerlotinib tại Bệnh viện Phổi Trung ương
Đánh giá kết quả điều trị bước một ung thư phổi giai đoạn IV bằngerlotinib tại Bệnh viện Phổi Trung ương.Ung thư phổi (UTP) là nguyên nhân hàng đầu của các trường hợp tử vong liên quan đến ung thư ở cả hai giới trên toàn thế giới. Theo GLOBOCAN 2018, năm 2018 có 2.093.876 người mắc mới (chiếm 11.6%) và 1.761.007 (chiếm 18.4%) người tử vong do ung thư phổi [1]. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng tỷ lệ sống thêm 5 năm với bệnh nhân ung thư phổi chỉ chiếm 4-17% tùy theo giai đoạn và sự khác biệt khu vực [2].
Từ trước những năm 1980 việc điều trị UTP chủ yếu dựa vào các liệu pháp chăm sóc giảm nhẹ. Việc đưa vào các loại hóa chất thế hệ 2 phối hợp với Platinum được coi là liệu pháp căn bản cho UTP từ những năm thập niên 90 của thế kỉ 20 đem lại nhiều lợi ích được ghi nhận, thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ. Ở giai đoạn bệnh tiến triển, bằng liệu pháp hóa chất căn bản có thể giúp kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ cho người bệnh từ 6,7- 8,5 tháng tính chung cho các phác đồ hóa chất so với nếu chỉ chăm sóc giảm nhẹ thì thời gian sống thêm chỉ 4,0-5,1 tháng [3].Đầu thế kỉ 21 ghi nhận thêm rất nhiều bước tiến trong liệu pháp điều trị UTP, bắt đầu với hiệu quả đã được chứng minh với Bevacizumab khi sử dụng đi kèm với các phác đồ hóa chất cơ bản, tiếp theo là hiệu quả vượt trội với thời gian sống thêm không bệnh tiến triển của các loại thuốc điều trị nhắm trúng đích và gần nhất là lợi ích của việc kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ với các điều trị bằng liệu pháp miễn dịch [3].
Trong các thuốc điều trị nhắm trúng đích thì các thuốc nhắm trúng đích nhóm ức chế Tyrosin kinase receptor(TKI) của các thụ thể yếu tố phát triển biểu mô(EGFR) là phổ biến nhất và việc điều trị bằng nhóm thuốc này phụ thuộc vào sự xuất hiện của đột biến gen EGFR. Tỷ lệ đột biến gen EGFR nhậy thuốctừ dữ liệu phân tích trên 456 nghiên cứu với 30466 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ đột biến khoảng 32.3%, trong đókhoảng 38.4% với bệnh nhân ở Trung Quốc và 14.1% với bệnh nhân ở châu Âu, tần suất đột biến EGFR cao ở khu vực châu Á, bệnh nhân nữ và không hút thuốc [4].
Erlotinib (Tarceva) là thuốc dùng đường uống ức chế tyrosin kinase receptor (TKI) của thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) đã được chứng minh đem lại lợi ích sống còn cho bệnh nhân UTPKTBN [5], [6] thông qua một sốthử nghiệm lâm sàng. Vai trò của Erlotinib đã đượckhẳng định giúp kéo dài thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (STKTT) cho bệnh nhân UTPKTBNcó đột biến gen EGFR là 13.1 tháng so với 4.6 tháng với nghiên cứu OPTIMAL và 9.4 tháng so với 5.2 tháng tại nghiên cứu EURTAC. Với hiệu quả và độ an toàn đã được chứng minh, tới nay Erlotinib được chỉ định điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn có đột biến EGFR nhạy cảm thuốc tại nhiều nước trên thế giới.
Ở Việt Nam, Erlotinib (Tarceva) đã được bắt đầu được sử dụng từ năm 2009trong điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn sau khi thất bại với hoá chất và năm từ2011 được sử dụng cho điều trị bước 1.Tại Bệnh viện Phổi Trung ương, thuốc đích Erlotinib (Tarceva) được sử dụng từ khi thuốc bắt đầu có ở Việt Nam nhưng hiện nay, chưa có nghiêncứu đánh giá hiệu quả của thuốc trên đối tượng này.Vì vậy, chúng tôi tiếnhành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị bước một ung thư phổi giai đoạn IV bằngerlotinib tại Bệnh viện Phổi Trung ương”, nhằm hai mục tiêu:
1.Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển.
2.Nhận xét một số tác dụng không mong muốn.
MỤC LỤC Đánh giá kết quả điều trị bước một ung thư phổi giai đoạn IV bằngerlotinib tại Bệnh viện Phổi Trung ương
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Sơ lược dịch tễ ung thư phổi 3
1.2. Yếu tố nguy cơ 8
1.3. Chẩn đoán ung thư phổi 9
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng 9
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng 10
1.4. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 17
1.4.1. Các phương pháp điều trị 17
1.4.2. Điều trị theo giai đoạn 17
1.5. Một số đột biến gen và điều trị đích tương ứng trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. 19
1.5.1. Đột biến gen Anaplastic Lymphoma Kinase 19
1.5.2. Đột biến gen EGFR và vấn đề điều trị đích với đột biến gen EGFR 20
1.6. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu 26
1.6.1. Công thức hóa học 26
1.6.2. Cơ chế tác dụng: 26
1.6.3. Một số nghiên cứu về hiệu quả của Erlotinib trong ung thư phổi 26
16.4. Chỉ định và chống chỉ định: 28
1.6.5. Liều lượng và cách dùng: 28
1.6.6. Tác dụng không mong muốn 28
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30
2.1. Đối tượng nghiên cứu 30
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 30
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 30
2.2. Phương pháp nghiên cứu 31
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 31
2.2.2. Cỡ mẫu: Chọn mẫu có chủ đích. 31
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu 31
2.3. Các bước tiến hành 31
2.3.1. Thu thập thông tin chẩn đoán và trước điều trị 31
2.3.2. Thu thập thông tin trong và sau điều trị 32
2.4. Phân tích và xử lý số liệu 35
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu 36
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38
3.1. Đặc điểm bệnh nhân nhóm nghiên cứu 38
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 38
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo giới 38
3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo tiền sử hút thuốc 39
3.1.4. Triệu chứng lâm sàng và thời gian biểu hiện bệnh 39
3.1.5. Chỉ số toàn trạng 40
3.1.6. Đặc điểm khối u 41
3.1.7. Đặc điểm di căn 42
3.1.8.Tình trạng đột biến gen EGFR. 42
3.2. Kết quả điều trị 43
3.2.1. Đặc điểm về phương pháp điều trị 43
3.2.2. Đáp ứng điều trị 44
3.2.3. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển. 45
3.3. Tác dụng không mong muốn 54
3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên huyết học. 54
3.3.2. Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan, thận. 54
3.3.3. Tác dụng không mong muốn trên da. 55
3.3.4. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa. 55
3.3.5. Phân bố và mức độc tính 56
Chương 4: BÀN LUẬN 57
4.1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm không bệnh của phác đồ 57
4.1.1. Một số đặc điêm lâm sàng, cận lâm sàng 57
4.1.2. Kết quả điều trị 63
4.1.3. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển 67
4.2. Về tác dụng không mong muốn 72
4.2.1. Độc tính trên da 73
4.2.2. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa 75
4.2.3. Độc tính trên huyết học 75
4.2.4. Độc tính trên gan, thận 76
KẾT LUẬN 77
KIẾN NGHỊ 78
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Mối liên quan giữa ung thư biểu mô tuyến và sinh học phân tử14
Bảng 1.2. Phân chia giai đoạn ung thư phổi theo TNM phiên bản 8 16
Bảng 3.1. Tiền sử hút thuốc 39
Bảng 3.2. Triệu chứng lâm sàng 39
Bảng 3.3. Đặc điểm của khối u 41
Bảng 3.4. Đặc điểm di căn 42
Bảng 3.5. Xét nghiệm đột biến 42
Bảng 3.6. Số tháng sử dụng Erlotinib trong nghiên cứu 43
Bảng 3.7. Các phương pháp điều trị phối hợp. 43
Bảng 3.8. Đáp ứng khách quan 44
Bảng 3.9. Liên quan đáp ứng khách quan với tác dụng không mong muốn của thuốc 44
Bảng 3.10. Liên quan đáp ứng khách quan với một số yếu tố khác 45
Bảng 3.11. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển. 45
Bảng 3.12. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo tuổi 46
Bảng 3.13. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo giới. 47
Bảng 3.14. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo loại exon 48
Bảng 3.15. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo tiền sử hút thuốc. 49
Bảng 3.16. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo tác dụng không mong muốn trên da. 50
Bảng 3.17. Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo ECOG 51
Bảng 3.18. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo đáp ứng của điều trị 52
Bảng 3.19. Phân tích các yếu tố đơn biến liên quan đến thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển 53
Bảng 3.20. Tác dụng không mong muốn trên huyết học. 54
Bảng 3.21. Tác dụng không mong muốn trên chức năng gan, thận. 54
Bảng 3.22. Tác dụng không mong muốn trên da 55
Bảng 3.23. Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa 55
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Tỉ lệ mắc mới của UT trên thế giới năm 2018 3
Hình 1.2. Tỉ lệ tử vong của UT trên thế giới năm 2018 4
Hình 1.3. Một ung thư biểu mô tế bào lớn trên phim phổi thường quy (a) và quan sát trong mổ (b) và vi thể (c) 11
Hình 1.4. Cơ chế tác dụng của thuốc kháng EGFR TKI 23
Hình 1.5. Công thức hóa học Erlotinib 26
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi 38
Biểu đồ 3.2. Phân bố theo giới 38
Biểu đồ 3.3. Chỉ số toàn trạng 40
Biểu đồ 3.4. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển 46
Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo yếu tố tuổi 47
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo yếu tố giới tính. 48
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo đột biến gen 49
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo tình trạng hút thuốc 50
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo tác dụng phụ trên nổi ban trên da 51
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo chỉ số toàn trạng ECOG 52
Biểu đồ 3.11. Thời gian STKTT theo mức độ đáp ứng điều trị. 53
Biểu đồ 3.12. Phân bố và mức độ các tác dụng phụ không mong muốn. 56
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 68(6), 394–424.
2. Hirsch F.R., Scagliotti G.V., Mulshine J.L. et al. (2017). Lung cancer: current therapies and new targeted treatments. The Lancet, 389(10066), 299–311.
3. Wakelee H., Kelly K., and Edelman M.J. (2014). 50 Years of Progress in the Systemic Therapy of Non-Small Cell Lung Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book Am Soc Clin Oncol Meet, 177–189.
4. Zhang Y.-L., Yuan J.-Q., Wang K.-F. et al. (2016). The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget, 7(48), 78985–78993.
5. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study – The Lancet Oncology. <https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(11)70184-X/fulltext>, accessed: 12/06/2019.
6. Gridelli C. and Rossi A. (2012). EURTAC first-line phase III randomized study in advanced non-small cell lung cancer: Erlotinib works also in European population. J Thorac Dis, 4(2), 219–220.
7. Lam W.K., White N.W., and Chan-Yeung M.M. (2004). Lung cancer epidemiology and risk factors in Asia and Africa [State of the Art]. <https://www.ingentaconnect.com/content/iuatld/ijtld/2004/00000008/00000009/art00003%3bjsessionid=6muv7300aiv5n.x-ic-live-03>, accessed: 12/06/2019.
8. Ferlay JSI, Ervik M, et al. GLOBOCAN 2012 v1.1, cancer incidence and mortality worldwide: IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2014,. .
9. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin. 2015; 65 (1) :5–29. .
10. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JW, Comber H, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer. 2013;49(6):1374–403. .
11. Malvezzi M, Bertuccio P, Rosso T, Rota M, Levi F, La Vecchia C, et al. European cancer mortality predictions for the year 2015: does lung cancer have the highest death rate in EU women? Ann Oncol (Official Journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO). 2015;26(4):779–86. .
12. Zhou C. Lung cancer molecular epidemiology in China: recent trends. Transl Lung Cancer Res. 2014;3(5):270–9. .
13. Mashita RJ, Themane MJ, Monyeki KD, Kemper HC. Current smoking behaviour among rural South African children: Ellisras Longitudinal Study. BMC Pediatr. 2011;11:58. .
14. Proctor RN. The Nazi war on tobacco: ideology, evidence, and possible cancer consequences. Bull Hist Med. 1997;71(3):435–88. .
15. Doll R, Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung; preliminary report. Br Med J. 1950;2 (4682):739–48. .
16. U.S. Department of Health, Education, and Welfare. Smoking and health. Report of the Advisory Committee to the surgeon general of the Public Health Service. Washington: U.S. Department of Health, Education, and Welfare, Public Health Service, Center for Disease Control; 1964. PHS Publication No. 1103. .
17. Howlader NNA, Krapcho M et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2012, National Cancer Institute. Bethesda, MD. http://seer.cancer.gov/csr/ 1975_2012/, based on November 2014 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2015. .
18. Meza R, Meernik C, Jeon J, Cote ML. Lung cancer incidence trends by gender, race and histology in the United States, 1973–2010. PLoS ONE. 2015;10(3): e0121323. .
19. Janssen-Heijnen ML, Coebergh JW, Klinkhamer PJ, Schipper RM, Splinter TA, Mooi WJ. Is there a common etiology for the rising incidence of and decreasing survival with adenocarcinoma of the lung? Epidemiology. 2001;12(2):256–8. .
20. Alberg AJ, Wallace K, Silvestri GA, Brock MV. Invited commentary: the etiology of lung cancer in men compared with women. Am J Epidemiol. 2013;177(7):613–6. .
21. De Matteis S, Consonni D, Pesatori AC, Bergen AW, Bertazzi PA, Caporaso NE, et al. Are women who smoke at higher risk for lung cancer than men who smoke? Am J Epidemiol. 2013;177 (7):601–12. .
22. Sun S, Schiller JH, Gazdar AF. Lung cancer in never smokers—a different disease. Nat Rev Cancer. 2007;7(10):778–90. .
23. Wang A, Kubo J, Luo J, Desai M, Hedlin H, Henderson M, et al. Active and passive smoking in relation to lung cancer incidence in the women’s health initiative observational study prospective cohort. Ann Oncol (Official Journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO). 2015;26 (1):221–30. .
24. Barone-Adesi F, Chapman RS, Silverman DT, He X, Hu W, Vermeulen R, et al. Risk of lung cancer associated with domestic use of coal in Xuanwei, China: retrospective cohort study. BMJ. 2012;345:e5414. .
25. Slatore CG, Chien JW, Au DH, Satia JA, White E. Lung cancer and hormone replacement therapy: association in the vitamins and lifestyle study. J Clin Oncol (Official Journal of the American Society of Clinical Oncology). 2010;28(9):1540–6. .
26. Fu JB, Kau TY, Severson RK, Kalemkerian GP. Lung cancer in women: analysis of the national surveillance, epidemiology, and end results database. Chest. 2005;127(3):768–77. 20. Rosell R, Moran T, Queralt C, Porta R, Cardenal F, Camps C, et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med. 2009;361(10):958–67. .
27. Rosell R, Moran T, Queralt C, Porta R, Cardenal F, Camps C, et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med. 2009;361(10):958–67. .
28. Wisnivesky JP, Halm EA. Sex differences in lung cancer survival: do tumors behave differently in elderly women? J Clin Oncology (Official Journal of the American Society of Clinical Oncology). 2007;25(13):1705–12. .
29. Nakamura H, Ando K, Shinmyo T, Morita K, Mochizuki A, Kurimoto N, et al. Female gender is an independent prognostic factor in non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. Ann Thorac Cardiovasc Surg (Official Journal of the Association of Thoracic and Cardiovascular Surgeons of Asia). 2011;17(5):469–80. .
30. Donington JS, Le QT, Wakelee HA. Lung cancer in women: exploring sex differences in susceptibility, biology, and therapeutic response. Clin Lung Cancer. 2006;8(1):22–9. .
31. Walker B, Figgs LW, Zahm SH. Differences in cancer incidence, mortality, and survival between African Americans and whites. Environ Health Perspect. 1995;103 Suppl 8:275–81. .
32. Haiman CA, Stram DO, Wilkens LR, Pike MC, Kolonel LN, Henderson BE, et al. Ethnic and racial differences in the smoking-related risk of lung cancer. N Engl J Med. 2006;354(4):333–42. .
33. Coughlin SS, Matthews-Juarez P, Juarez PD, Melton CE, King M. Opportunities to address lung cancer disparities among African Americans. Cancer Med. 2014;3(6):1467–76. .
34. Xia N, An J, Jiang QQ, Li M, Tan J, Hu CP. Analysis of EGFR, EML4-ALK, KRAS, and c-MET mutations in Chinese lung adenocarcinoma patients. Exp Lung Res. 2013;39(8):328–35. .
35. Chougule A, Prabhash K, Noronha V, Joshi A, Thavamani A, Chandrani P, et al. Frequency of EGFR mutations in 907 lung adenocarcioma patients of Indian ethnicity. PLoS ONE. 2013;8 (10):e76164. .
36. Montezuma D., Azevedo R., Lopes P. et al. (2013). A panel of four immunohistochemical markers (CK7, CK20, TTF-1, and p63) allows accurate diagnosis of primary and metastatic lung carcinoma on biopsy specimens. Virchows Arch, 463(6), 749–754.
37. Điểm tin y tế ngày 24/9/2018 – Điểm tin y tế – Bo Y Te. <https://www.moh.gov.vn/diem-tin-y-te/-/asset_publisher/sqTagDPp4aRX/content/-iem-tin-y-te-ngay-24-9-2018>, accessed: 12/06/2019.
38. Malhotra J., Malvezzi M., Negri E. et al. (2016). Risk factors for lung cancer worldwide. Eur Respir J, 48(3), 889–902.
39. Hyde L, Hyde CI. Clinical manifestations of lung cancer. Chest. 1974;65(3):299–306. .
40. Midthun DE. Overview of the risk factors, pathology and clinical manifestations of lung cancer. In: UpToDate, Post TW, editors. Waltham, MA: UpToDate. Assessed on 20 July 2015. .
41. Gerhard R.F. Krueger, Maximilian Buja L, Chitra Chandrasekhar (2013). Atlas of Anatomic Pathology with Imaging. ISBN 978-1-4471-2845-8 ISBN 978-1-4471-2846-5 (eBook) DOI 10.1007/978-1-4471-2846-5 Springer London Heidelberg New York Dordrecht, 105-180. .
42. Cibas Edmund S, Barbara S. Ducatman (2009). Cytology : diagnostic principles and clinical correlates. Library of Congress Cataloging-in-Publication Data; 82-98. .
43. Lê Trung Thọ (2015). Cập nhật phân loại mô bệnh học ung thư phổi, Tạp chí Ung thư học Việt Nam, số 3-2015, 111-120. .
44. Oberndorfer F. and Müllauer L. (2018). Molecular pathology of lung cancer: current status and perspectives. Curr Opin Oncol, 30(2), 69–76.
45. Lim W., Ridge C.A., Nicholson A.G. et al. (2018). The 8th lung cancer TNM classification and clinical staging system: review of the changes and clinical implications. Quant Imaging Med Surg, 8(7), 709–718.
46. NSCLC NCCN guidlines V5.2019, .
47. Socinski M.A., Jotte R.M., Cappuzzo F. et al. (2018). Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med.
48. EML4-ALK Mutations in Lung Cancer That Confer Resistance to ALK Inhibitors | NEJM. <https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1007478?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dwww.ncbi.nlm.nih.gov>, accessed: 16/06/2019.
49. Shaw A.T., Kim D.-W., Nakagawa K. et al. (2013). Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 368(25), 2385–2394.
50. Research C. for D.E. and (2019). FDA broadens ceritinib indication to previously untreated ALK-positive metastatic NSCLC. FDA.
51. Peters S., Camidge D.R., Shaw A.T. et al. (2017). Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 377(9), 829–838.
52. ASCO 2018: Updated ALEX Trial Results on Alectinib in Treatment-Naive <em>ALK</em> Mutation–Positive NSCLC – The ASCO Post. <https://www.ascopost.com/News/58914>, accessed: 16/06/2019.
53. (2019). Epidermal growth factor receptor. Wikipedia, <https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Epidermal_growth_factor_receptor&oldid=884068168>, accessed: 16/06/2019.
54. Molecular Biology of Lung Cancer: Clinical Implications. <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3367865/>, accessed: 16/06/2019.
55. (2019). Cetuximab. Wikipedia, <https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cetuximab&oldid=893320475>, accessed: 16/06/2019.
56. Sgambato A., Casaluce F., Maione P. et al. (2014). Cetuximab in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): the showdown?. J Thorac Dis, 6(6), 578–580.
57. Kris M.G., Johnson B.E., Berry L.D. et al. (2014). Using Multiplexed Assays of Oncogenic Drivers in Lung Cancers to Select Targeted Drugs. JAMA J Am Med Assoc, 311(19), 1998–2006.
58. The Cancer Genome Atlas Research Network (2014). Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature, 511(7511), 543–550.
59. Sequist L.V., Waltman B.A., Dias-Santagata D. et al. (2011). Genotypic and Histological Evolution of Lung Cancers Acquiring Resistance to EGFR Inhibitors. Sci Transl Med, 3(75), 75ra26.
60. Carey K.D., Garton A.J., Romero M.S. et al. (2006). Kinetic Analysis of Epidermal Growth Factor Receptor Somatic Mutant Proteins Shows Increased Sensitivity to the Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, Erlotinib. Cancer Res, 66(16), 8163–8171.
61. Suk Heist R. and Christiani D. (2009). EGFR-targeted therapies in lung cancer: predictors of response and toxicity. Pharmacogenomics, 10(1), 59–68.
62. (2019). Gefitinib. Wikipedia, <https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Gefitinib&oldid=878536089>, accessed: 18/06/2019.
63. Yang J.C.-H., Schuler M.H., Yamamoto N. et al. (2012). LUX-Lung 3: A randomized, open-label, phase III study of afatinib versus pemetrexed and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol, 30(18_suppl), LBA7500–LBA7500.
64. (2019). Osimertinib. Wikipedia tiếng Việt, <https://vi.wikipedia.org/w/index.php?title=Osimertinib&oldid=50202266>, accessed: 18/06/2019.
65. Soria J.-C., Ohe Y., Vansteenkiste J. et al. (2018). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 378(2), 113–125.
66. Tuononen K., Mäki‐Nevala S., Sarhadi V.K. et al. (2013). Comparison of Targeted Next‐Generation Sequencing (NGS) and Real‐Time PCR in the Detection of EGFR, KRAS, and BRAF Mutations on Formalin‐Fixed, Paraffin‐Embedded Tumor Material of Non‐Small Cell Lung Carcinoma—Superiority of NGS. Genes, Chromosomes and Cancer, <https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/gcc.22047>, accessed: 18/06/2019.
67. (2019). Erlotinib. Wikipedia, <https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Erlotinib&oldid=901954839>, accessed: 18/06/2019.
68. Rosell R., Perez-Roca L., Sanchez J.J. et al. (2009). Customized Treatment in Non-Small-Cell Lung Cancer Based on EGFR Mutations and BRCA1 mRNA Expression. PLoS ONE, 4(5).
69. Jänne P.A., Wang X., Socinski M.A. et al. (2012). Randomized Phase II Trial of Erlotinib Alone or With Carboplatin and Paclitaxel in Patients Who Were Never or Light Former Smokers With Advanced Lung Adenocarcinoma: CALGB 30406 Trial. J Clin Oncol, 30(17), 2063–2069.
70. Paz‐Ares L., Soulières D., Moecks J. et al. (2014). Pooled analysis of clinical outcome for EGFR TKI-treated patients with EGFR mutation-positive NSCLC. J Cell Mol Med, 18(8), 1519–1539.
71. Kiyohara Y., Yamazaki N., and Kishi A. (2013). Erlotinib-related skin toxicities: Treatment strategies in patients with metastatic non-small cell lung cancer. J Am Acad Dermatol, 69(3), 463–472.
72. Ricciardi S., Tomao S., and de Marinis F. (2010). Efficacy and safety of erlotinib in the treatment of metastatic non-small-cell lung cancer. Lung Cancer Targets Ther, 2, 1–9.
73. RECIST 1.1 | RECIST. <https://recist.eortc.org/recist-1-1-2/>, accessed: 22/07/2019.
74. Institute National Institutes of Health – National Cancer (2009), The NCI Common Terminology Criteria for Adverse Event. .
75. Nguyễn Hoài Nga, Bùi Diệu, Trần Văn Thuấn, và CS Một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi nguyên phát chẩn đoán điều trị tại bệnh viện K trong 10 năm từ 2001 đến 2010, Tạp chí Ung thư học Việt Nam. số 2, 7., .
76. Nguyễn Hữu Lân, Nguyễn Sơn Lam, Chu Thị Hà, và CS (2010), Ung thư phổi tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch, Tạp chí Ung thư học Việt Nam. Số 1, 3., .
77. Lê Thu Hà Đánh giá hiệu quả của thuốc Erlotinib trong điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn, Nghiên cứu sinh tiến sĩ năm 2017, đại học Y Hà Nội., .
78. Kanematsu T, et al (2010), “Epidemiological and clinical features of lung cancer patients from 1999 to 2009 in Tokushima Prefecture of Japan”, J Med Invest, 57: pp.326-333. .
79. Fu JB, Kau TY, Severson RK, et al (2005), “Lung cancer in women: analysis of the national Surveillance, Epidemiology, and End Results database”. Chest; 127: pp.768-777. .
80. Nguyễn Minh Hà, Trần Vân Khánh, Tạ Thành Văn, và CS (2014) Erlotinib bước một trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn có đột biến gen EGFR, Tạp chí nghiên cứu y học. Phụ trương 91, 7, .
81. Đặng Văn Khiêm (2016), Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ Avastin phối hợp Gemzar với Cisplatin trong điều trị bước 1 ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB/IV tại Bệnh viện Phổi Trung ương, Luận Văn chuyên khoa 2, Trường Đại học Y Hà Nội., .
82. Nguyễn Thị Thanh Huyền(2018) “Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não đột biến egfr bằng erlotinib có hoặc không kết hợp xạ trị toàn não”, Luận văn cao học Đại học Y Hà Nội, .
83. Pan-Chyr, Yang Yuankai Shi, Joseph Siu-kie Au, et al (2012), Molecular Epidemiological prospective study of EGFR mutation from Asian patients with advanced lung adenocarcinoma (PIONEER), J Clin Oncol. 30, 1534. .
84. Bùi Công Toàn, Nguyễn Việt Long và cộng sự (2012), “Đáp ứng điều trị và thời gian sống thêm của ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III theo phác đồ hóa-xạ trị đồng thời”. Nghiên cứu y học, phụ trương 30 (33C), tr. 162-168. .
85. Trần Đình Thanh, Hoàng Thị Quý và cộng sự (2008). “Kết quả hóa trị ung thư trong lồng ngực 2005 – 2007 tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch”. Y học TP.HCM, tập 12, phụ bản số 14, tr. 212- 218. .
86. Nguyễn Thị Oanh, (2015), Nghiên cứu ứng dụng nội soi phế quản huỳnh quang trong chẩn đoán ung thư phế quản thể trung tâm, Luận văn Cao học, Trường Đại học Y Hà nội. .
87. Đinh Ngọc Việt, (2014), Đánh giá kết quả phác đồ Docetaxel – Carboplatin trong điều trị UTPKTBN giai đoạn IV, Luận văn Cao học, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội. .
88. Đỗ Quyết, Đặng Đức Cảnh (2003), “Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh ung thư phổi nguyên phát trên phim X-quang chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc”. Y học lâm sàng, số 17, tr. 250 -257. .
89. Yang F., Chen H., Xiang J. et al. (2010). Relationship between tumor size and disease stage in non-small cell lung cancer. BMC Cancer, 10, 474.
90. Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM (2008), Lung cancer, N Engl J Med. 359, 1367-1380. .
91. Tsim M, Cavuto S, Lutman FR, et al (2010), Staging of Non- Small Cell Lung Cancer (NSCLC), Respir Med. 104, 1767-1774. .
92. Travit WD, Brambilla E, Noguchi M, et al (2011), International Association for the study of Lung Cancer/ American Thoảcic Sociaty/Eropean Respiratory Sociaty inernational multidisciplinary classification of Lung adenocarcinome., J Thorac Oncol. 6, 244-285. .
93. D’Antonio C., Passaro A., Gori B. et al. (2014). Bone and brain metastasis in lung cancer: recent advances in therapeutic strategies. Ther Adv Med Oncol, 6(3), 101–114.
94. Petrelli F., Borgonovo K., Cabiddu M. et al. (2012). Efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of 13 randomized trials. Clin Lung Cancer, 13(2), 107–114.
95. Porta R., Sánchez-Torres J.M., Paz-Ares L. et al. (2011). Brain metastases from lung cancer responding to erlotinib: the importance of EGFR mutation. Eur Respir J, 37(3), 624–631.
96. Bai H. and Han B. (2013). The effectiveness of erlotinib against brain metastases in non-small cell lung cancer patients. Am J Clin Oncol, 36(2), 110–115.
97. Petrelli F., Borgonovo K., Cabiddu M. et al. (2012). Relationship between skin rash and outcome in non-small-cell lung cancer patients treated with anti-EGFR tyrosine kinase inhibitors: A literature-based meta-analysis of 24 trials. Lung Cancer, 78(1), 8–15.
98. Jiang H., Zhu M., Li Y. et al. (2019). Association between EGFR exon 19 or exon 21 mutations and survival rates after first‑line EGFR‑TKI treatment in patients with non‑small cell lung cancer. Mol Clin Oncol, 11(3), 301–308.
99. Nguyễn Tuyết Mai, Đỗ Huyền Nga (2013), Đánh giá hiệu quả điều trị của erlotinib trong bệnh ung thư phổi thể biểu mô tuyến tiến triển sau hóa trị phác đồ chuẩn, Tạp chí Lao và Bệnh phổi 3, 5. .
100. Urata Y, Katakami N, Morita S. et al (2016), Randomized Phase III Study Comparing Gefitinib With Erlotinib in Patients With Previously Treated Advanced Lung Adenocarcinoma: WJOG 5108L, J Clin Oncol. 34(27), 3248-57.
101. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al (2005), Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer., N Engl J Med 353, 123-132. .
102. Zhang P., Nie X., Bie Z. et al. (2018). Impact of heavy smoking on the benefits from first-line EGFR-TKI therapy in patients with advanced lung adenocarcinoma. Medicine (Baltimore), 97(9).
103. Kainis I., Syrigos N., Kopitopoulou A. et al. (2018). Erlotinib-Associated Rash in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Relation to Clinicopathological Characteristics, Treatment Response, and Survival. <https://www.ingentaconnect.com/content/cog/or/2018/00000026/00000001/art00007;jsessionid=kgklkb3ikjr8.x-ic-live-02>, accessed: 21/07/2019.
104. Lee S. M, Khan I, Upadhyay S et al (2012), First-line erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer unsuitable for chemotherapy (TOPICAL): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial, Lancet Oncol. 13(11), 1161-70. .
105. Sheikh N. and Chambers C.R. (2013). Efficacy vs. effectiveness: erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. J Oncol Pharm Pract Off Publ Int Soc Oncol Pharm Pract, 19(3), 228–236.