Đánh giá kết quả điều trị chuyển đổi với phác đồ FOLFOXIRI cho ung thư đại trực tràng di căn gan đồng thời

Luận án tiến sĩ y học Đánh giá kết quả điều trị chuyển đổi với phác đồ FOLFOXIRI cho ung thư đại trực tràng di căn gan đồng thời. Theo số liệu năm 2022, ung thư đại trực tràng được ghi nhận có gần 2 triệu ca mới, 935 ngàn ca tử vong khiến căn bệnh này trở thành loại ung thư thường gặp hàng thứ ba và có tử suất cao hàng thứ hai trên thế giới1. Tại Việt Nam, tỉ lệ mắc ung thư đại trực tràng được xếp hàng thứ tư về mức độ phổ biến2. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong tầm soát ung thư đại trực tràng nhưng tại thời điểm chẩn đoán có từ 20 -25% bệnh nhân đã ở giai đoạn di căn trong đó gan là tạng bị ảnh hưởng nhiều nhất3,4. Theo cơ sở dữ liệu từ chương trình giám sát dịch tễ học của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (SEER) cho thấy ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn có đến 79,4% trường hợp chỉ di căn tại gan5.
Đồng thuận của nhóm chuyên gia đa mô thức EGOSLIM6 đã phân loại ung thư đại trực tràng di căn gan thành hai nhóm căn cứ vào mối tương quan giữa thời gian chẩn đoán u đại trực tràng nguyên phát với thời gian xuất hiện di căn gan bao gồm: nhóm (1) “Ung thư đại trực tràng di căn gan đồng thời” khi u di căn gan được phát hiện cùng hoặc trước thời điểm chẩn đoán u đại trực tràng nguyên phát và nhóm (2) “Ung thư đại trực tràng di căn gan tuần tự”, u gan được phát hiện sau chẩn đoán hoặc phẫu thuật u đại trực tràng nguyên phát.

Nhóm ung thư đại trực tràng di căn gan đồng thời có diễn tiến sinh học xấu, tỉ lệ tái phát cao và thời gian sống thêm ngắn hơn nhóm di căn gan tuần tự7. Phẫu thuật cho đến nay vẫn được xem là phương pháp điều trị triệt để ung thư đại trực tràng di căn gan, đem lại tỉ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm từ 35- 40%8-10. Tiếc rằng tại thời điểm chẩn đoán ban đầu chỉ khoảng 18,3% ung thư đại trực tràng di căn gan có thể phẫu thuật 11.
Gần đây nhờ những tiến bộ trong kỹ thuật mổ, chăm sóc hậu phẫu cũng như phác đồ hóa trị trước mổ giảm kích thước u đã làm tăng tỉ lệ chuyển phẫu thuật cho những bệnh nhân có tổn thương di căn gan ban đầu được đánh giá2 không thể cắt được12. Hóa trị chuyển đổi bao gồm phác đồ hai thuốc 5- Fluorouracil (5-FU) và Oxaliplatin (FOLFOX); 5-FU và Irinotecan (FOLFIRI) hoặc ba thuốc 5-FU, Oxaliplatin và Irinotecan (FOLFOXIRI) cho tỉ lệ đáp ứng tăng dần theo mức độ phối hợp thuốc. Phác đồ ba thuốc FOLFOXIRI đem lại tỉ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn phác đồ hai thuốc FOLFIRI (ORR 60,6% so với 47,6%), tỉ lệ phẫu thuật R0 của phác đồ FOLFOXIRI cũng cao hơn (36% so với 12%)13,14. Mục tiêu của hóa trị không nhằm diệt sạch tổn thương mà chủ yếu giảm kích thước khối u tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật triệt căn.
Hơn nữa việc hóa trị kéo dài có thể gây hội chứng tắc nghẽn xoang gan và viêm gan thoái hóa mỡ làm gia tăng nguy cơ suy gan sau phẫu thuật15,16. Đa số các hướng dẫn trên thế giới đều khuyến cáo một khi khối u đạt đáp ứng thuận lợi nên tiến hành phẫu thuật sớm17. Do đó việc lên kế hoạch điều trị tối ưu từ khi chẩn đoán xác định bao gồm lựa chọn phác đồ hóa trị chuyển đổi phù hợp, theo dõi đánh giá đáp ứng khối u và quyết định thời điểm phẫu thuật cần được cá thể hóa cho từng bệnh nhân thông qua hội chẩn nhóm điều trị đa mô thức (MDT)18.
Tại Việt Nam, nhiều bệnh viện đã tiến hành hóa trị chuyển đổi ung thư đại trực tràng di căn gan nhưng đa số còn áp dụng phác đồ hóa trị hai thuốc.
Việc phối hợp hóa trị với các thuốc nhắm đích như cetuximab, bevacizumab còn hạn chế do chi phí điều trị cao19-21. Phạm Văn Dũng và cộng sự22 thực hiện đánh giá tỉ lệ đáp ứng và chuyển đổi phẫu thuật sau hóa trị phác đồ hai thuốc phối hợp nhắm đích trong ung thư đại trực tràng di căn gan tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108 nhưng lại chưa đề cập đến thời gian sống thêm cũng như tính an toàn của phẫu thuật triệt căn. Trịnh Lê Huy23 ghi nhận đáp ứng khối u và thời gian sống thêm của phác đồ ba thuốc FOLFOXIRI trong ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn nói chung nhưng chưa đề cập đến vai trò của phẫu thuật23. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm trả lời câu hỏi “Hoá trị với3 phác đồ FOLFOXIRI hỗ trợ kết quả điều trị chuyển đổi như thế nào cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn gan đồng thời ban đầu được đánh giá không thể phẫu thuật?”
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định tỉ lệ đáp ứng và tác dụng ngoại ý của phác đồ hóa trị FOLFOXIRI
2. Xác định tỉ lệ chuyển phẫu thuật triệt để sau hóa trị FOLFOXIRI và kết quả phẫu thuật.
3. Xác định thời gian sống thêm toàn bộ và sống thêm không bệnh tiến triển

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN …………………………………………………………………………………….. i
LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………. ii
Danh mục các chữ viết tắt – tiếng Việt ………………………………………………..iii
Danh mục các chữ viết tắt – tiếng Anh ……………………………………………….. iv
Thuật ngữ Anh Việt ………………………………………………………………………….. vii
Danh mục các bảng ………………………………………………………………………….viii
Danh mục các hình …………………………………………………………………………….. x
Danh mục các sơ đồ, biểu đồ ……………………………………………………………… xi
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………………………….. 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………… 4
1.1. Tổng quan ung thư đại trực tràng di căn gan đồng thời …………………… 4
1.2. Điều trị ung thư đại trực tràng di căn gan đồng thời ……………………… 13
1.3. Chiến lược điều trị ung thư đại trực tràng di căn gan đồng thời ……… 26
1.4. Các nghiên cứu phác đồ FOLFOXIRI cho ung thư đại trực tràng di căn
gan đồng thời không thể phẫu thuật ………………………………………………….. 32
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………. 35
2.1. Thiết kế nghiên cứu ………………………………………………………………….. 35
2.2. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………….. 35
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ………………………………………………. 36
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu…………………………………………………………………… 362.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc ………………………………….. 36
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu………………………. 47
2.7. Qui trình nghiên cứu…………………………………………………………………. 48
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu…………………………………………………… 56
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu …………………………………………………………. 57
Chương 3. KẾT QUẢ……………………………………………………………………….. 58
3.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu………………………………………………………. 59
3.2. Đặc điểm bệnh…………………………………………………………………………. 61
3.3. Đặc điểm hóa trị FOLFOXIRI …………………………………………………… 64
3.4. Đặc điểm phẫu thuật…………………………………………………………………. 75
3.5. Kết quả sống thêm ……………………………………………………………………. 84
3.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm ……………………………. 89
Chương 4. BÀN LUẬN …………………………………………………………………….. 96
4.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu………………………………………………………. 96
4.2. Đặc điểm bệnh…………………………………………………………………………. 99
4.3. Đặc điểm hóa trị FOLFOXIRI …………………………………………………. 103
4.4. Đánh giá tác dụng ngoại ý của hóa trị FOLFOXIRI …………………… 108
4.5. Đặc điểm phẫu thuật……………………………………………………………….. 115
4.6. Kết quả sống thêm ………………………………………………………………….. 125
4.7. Các yếu tố liên quan đến sống thêm………………………………………….. 1284.8. Vai trò của MDT…………………………………………………………………….. 129
4.9. Hạn chế của nghiên cứu…………………………………………………………… 130
KẾT LUẬN ……………………………………………………………………………………. 132
KIẾN NGHỊ …………………………………………………………………………………… 133
DANH MỤC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ…………………. 134
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

Danh mục các bảng
Bảng 2.1. Phân độ tác dụng ngoại ý huyết học ………………………………………. 39
Bảng 2.2. Phân độ tác dụng ngoại ý theo chức năng gan, thận …………………. 40
Bảng 2.3. Phân độ tác dụng ngoại ý thuộc hệ tiêu hóa…………………………….. 40
Bảng 2.4. Phân độ tác dụng ngoại ý không mong muốn khác ………………….. 41
Bảng 2.5. Phân độ Clavien – Dindo ……………………………………………………… 43
Bảng 3.1. Đặc điểm nền bệnh nhân………………………………………………………. 59
Bảng 3.2. Đặc điểm u gan di căn………………………………………………………….. 62
Bảng 3.3. Đặc điểm bệnh ……………………………………………………………………. 63
Bảng 3.4. Đặc điểm hóa trị………………………………………………………………….. 64
Bảng 3.5. Đặc điểm hóa trị các bước tiếp theo……………………………………….. 65
Bảng 3.6. Đánh giá đáp ứng khối u với hóa trị (n=88)…………………………….. 67
Bảng 3.7. Mối liên quan đến đáp ứng khối u (n=88) ………………………………. 67
Bảng 3.8. Phân độ tác dụng ngoại ý hóa trị (n=92)…………………………………. 69
Bảng 3.9. Mức độ tác dụng ngoại ý trên hệ tạo máu, gan (n=92) ……………… 70
Bảng 3.10. Tác dụng ngoại ý trên cơ quan khác …………………………………….. 72
Bảng 3.11. Yếu tố liên quan tác dụng ngoại ý hóa trị (n=92)……………………. 73
Bảng 3.12. Thông tin phẫu thuật u đại trực tràng (n=46)…………………………. 77
Bảng 3.13. Thông tin phẫu thuật u gan (n=54)……………………………………….. 78
Bảng 3.14. Kết quả phẫu thuật (n=54) ………………………………………………….. 79
Bảng 3.15. Tai biến – biến chứng phẫu thuật (n=54) ………………………………. 79
Bảng 3.16. Đặc điểm giải phẫu bệnh…………………………………………………….. 80
Bảng 3.17: Các yếu tố liên quan đến phẫu thuật R0 ……………………………….. 81
Bảng 3.18. Tái phát và tử vong (n=92)………………………………………………….. 84
Bảng 3.19. OS và PFS ở toàn bộ dân số nghiên cứu (n=92) …………………….. 85
Bảng 3.20. Tỉ lệ Kaplan-Meier của RFS, PFS và OS theo 2 nhóm……………. 88
Bảng 3.21. Các yếu tố liên quan đến PFS ở nhóm có phẫu thuật (n=54)……. 89ix
Bảng 3.22. Yếu tố liên quan đến PFS ở nhóm không phẫu thuật (n=38)……. 91
Bảng 3.23. Các yếu tố liên quan đến OS ở nhóm không phẫu thuật………….. 92
Bảng 3.24. Các yếu tố liên quan đến OS ở nhóm có phẫu thuật (n=54) …….. 94
Bảng 4.1. Lý do không phẫu thuật u gan……………………………………………… 102
Bảng 4.2. So sánh đặc điểm hóa trị với các nghiên cứu khác …………………. 104
Bảng 4.3. Đáp ứng khối u sâu và sớm trong các nghiên cứu ………………….. 107
Bảng 4.4. So sánh độc tính hệ tạo máu của hóa trị với các nghiên cứu ……..111
Bảng 4.5. So sánh tác dụng ngoại ý không phải huyết học của hóa trị qua các
nghiên cứu khác……………………………………………………………………………….. 114
Bảng 4.6. Kết quả phẫu thuật so với các nghiên cứu khác……………………… 122
Bảng 4.7. So sánh thời gian sống thêm với các nghiên cứu (tháng) ………… 12