Đánh giá kết quả điều trị Gefitinib trong ung thư phổi không tế bào nhỏ tái phát di căn

Luận án tiến sĩ y học Đánh giá kết quả điều trị Gefitinib trong ung thư phổi không tế bào nhỏ tái phát di căn. Ung thư phổi là một trong những loại ung thư phổ biến nhất và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư ở nhiều nước trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Theo GLOBOCAN năm 2018 ung thư phổi là bệnh hay gặp, đứng thứ 3 sau ung thư vú và ung thư gan với tỉ lệ mắc là 21,7/100.000 dân [1]. Ở nam, tỷ lệ mắc ung thư phổi là 35,4/100.000 dân, đứng thứ 2 sau ung thư gan, ở nữ tỷ lệ mắc là 11,1/100.000 dân, đứng thứ 3 sau ung thư vú, ung thư đại tràng [1]. Tại Việt Nam năm 2018 có 23.667 trường hợp ung thư phổi mới mắc, đây cũng là bệnh thường gặp thứ 2 sau ung thư gan. Mỗi năm tại Việt Nam có trên 20.000 trường hợp tử vong vì bệnh này [1].
Ung thư phổi được chia làm 2 nhóm chính là ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKPTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), trong đó UTPKPTBN chiếm 80 – 85% [2][3]. Trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, phẫu thuật là phương pháp chủ đạo đối với giai đoạn tổn thương còn khu trú ở phổi (I, II, IIIA) [2],[3]. Hóa trị và xạ trị là những phương pháp điều trị thường được áp dụng ở giai đoạn muộn hơn, liệu pháp điều trị trúng đích, điều trị miễn dịch thường áp dụng cho những bệnh nhân đã tiến triển, di căn.

Ngày nay y học đã có nhiều tiến bộ để chẩn đoán ung thư phổi giai đoạn sớm, tuy nhiên có đến 70% bệnh nhân phát hiện ở giai đoạn đã di căn [2],[3]. Đối với giai đoạn này, điều trị hóa chất cũng chỉ mang lại tỉ lệ đáp ứng 20 đến 30% với thời gian sống thêm trung bình 7 đến 10 tháng và 30 đến 40% có thời gian sống thêm 1 năm [4],[5],[6],[7]. Những bệnh nhân tái phát, tiến triển sau điều trị hóa chất đòi hỏi các bác sĩ phải đưa ra phương hướng tiếp theo cho người bệnh. Sự lựa chọn phác đồ điều trị tiếp theo cho bệnh nhân hết sức khó khăn do người bệnh đã trải qua một thời gian điều trị, bệnh ở giai đoạn muộn
2
nên phải chọn thuốc ít tác dụng không mong muốn, mà vẫn có đáp ứng, và kéo dài thời gian sống thêm bệnh không tiến triển cho người bệnh.
Nhiều đích mới cho điều trị ung thư phổi đã được phát hiện như đột biến EGFR, ROS1, KRAS, ALK, T790, PD-L1… Ngày nay đã ra đời các thuốc kháng tyrosin kinase thế hệ mới, được chỉ định điều trị bước 1 trong ung thư phổi tiến triển, di căn, tuy nhiên nhiều thuốc giá thành còn rất cao, chưa phù hợp với người bệnh. Gefitinib là thuốc ức chế tyrosine kinase receptor thế hệ thứ nhất được chúng tôi lựa chọn trong nghiên cứu do thuốc được chứng minh có lợi về thời gian sống thêm cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ngay cả với những đối tượng thất bại với hóa trị trước đó. Năm 2003, Gefitinib được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) chấp thuận điều trị UTPKTBN có đột biến EGFR bước 2, cho đến năm 2015, thuốc được FDA chấp thuận điều trị bước 1 trên bệnh nhân UTPKTBN có đột biến EGFR. Các thử nghiệm lâm sàng với Gefitinib trên bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ cho kết quả đầy triển vọng với tỉ lệ đáp ứng 31,6%, thời gian sống thêm toàn bộ là 12 tháng, thời gian sống thêm không bệnh 7 tháng [8].
Tại Việt Nam, Gefitinib đã được sử dụng điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ và mang lại những lợi ích nhất định, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết quả điều trị Gefitinib trong ung thư phổi không tế bào nhỏ tái phát di căn” nhằm 2 mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị và một số độc tính của thuốc Gefitinib trong điều trị ung thư phổi KTBN tái phát, di căn.
2. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị

 MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………………………… 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU………………………………………………….. 3
1.1. BỆNH SINH VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ………………………………. 3
1.2. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI…………………………………………………… 5
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng ……………………………………………………………. 5
1.2.2. Cận lâm sàng………………………………………………………………………… 7
1.2.3. Chẩn đoán xác định …………………………………………………………….. 16
1.2.4. Chẩn đoán giai đoạn ……………………………………………………………. 16
1.2.5. Chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ tái phát, di căn ……….. 19
1.3. PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ PHỔI …………………………. 21
1.4. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ…………………… 22
1.4.1. Các phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ………… 22
1.4.2. Điều trị theo giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ …………….. 28
1.5. EGFR TRONG CƠ CHẾ BỆNH SINH VÀ ĐIỀU TRỊ UTPKTBN … 38
1.5.1. Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô EGFR ……………………………….. 38
1.5.2. Cơ chế tác dụng của thuốc EGFR TKIs …………………………………. 39
1.5.3. Các thế hệ của thuốc EGFR TKIs …………………………………………. 40
1.5.4. Đột biến EGFR …………………………………………………………………… 40
1.5.5. Các phương pháp phát hiện đột biến hiện nay ………………………… 41
1.6. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ GEFITINIB …… 42
1.7. THUỐC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU ………………………………. 47
1.7.1. Công thức hóa học ………………………………………………………………. 47
1.7.2. Cơ chế hoạt động ………………………………………………………………… 47
1.7.3. Chỉ định của thuốc Iressa……………………………………………………… 48
1.7.4. Cách dùng ………………………………………………………………………….. 48
1.8. NHỮNG CỘT MỐC TRÊN CON ĐƯỜNG PHÁT TRIỂN CỦA CÁC
THUỐC ỨC CHẾ TYROSIN KINASE EGFR………………………………… 48
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………….. 52
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU……………………………………………………… 52
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn…………………………………………………………….. 52
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ………………………………………………………………. 52
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………………………………………………… 53
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………….. 53
2.2.2. Cỡ mẫu………………………………………………………………………………. 53
2.2.3. Thu thập thông tin……………………………………………………………….. 53
2.3. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH………………………………………………………….. 54
2.3.1. Thu thập thông tin về tiền sử và điều trị hóa chất trước đó:………. 54
2.3.2. Thu thập thông tin trước điều trị Gefitinib ……………………………… 54
2.3.3. Điều trị với Gefitinib …………………………………………………………… 55
2.3.4. Đánh giá đáp ứng và tác dụng không mong muốn…………………… 57
2.4. PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU …………………………………………….. 63
2.5. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU……………………………… 64
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………………………. 66
3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NHÓM NGHIÊN CỨU ……………………… 66
3.1.1. Tuổi…………………………………………………………………………………… 66
3.1.2. Giới …………………………………………………………………………………… 66
3.1.3. Tiền sử hút thuốc ………………………………………………………………… 67
3.1.4. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị ………………………………………. 67
3.1.5. Chỉ số toàn trạng cơ thể ……………………………………………………….. 68
3.1.6. Chỉ số khối cơ thể BMI ……………………………………………………….. 68
3.1.7. Đặc điểm di căn ………………………………………………………………….. 69
3.1.8. Số lượng cơ quan di căn ………………………………………………………. 69
3.1.9. Số lượng phác đồ đã dùng ……………………………………………………. 70
3.1.10. Đáp ứng với hóa trị trước đó ………………………………………………. 71
3.1.11. Xét nghiệm đột biến…………………………………………………………… 71
3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ………………………………………………………………… 72
3.2.1. Số tháng sử dụng thuốc gefitinib…………………………………………… 72
3.2.2. Đáp ứng điều trị ………………………………………………………………….. 73
3.2.3. Thời gian sống thêm ……………………………………………………………. 78
3.3. ĐỘC TÍNH ……………………………………………………………………………….. 93
3.3.1. Độc tính trên huyết học ……………………………………………………….. 93 3.3.2. Độc tính trên gan, thận…………………………………………………………. 94 3.3.3. Độc tính trên da ………………………………………………………………….. 95 3.3.4. Độc tính trên hệ tiêu hóa………………………………………………………. 95 3.3.5. Các độc tính khác………………………………………………………………… 96 3.3.6. Bảng phân bố độc tính …………………………………………………………. 96 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN…………………………………………………………………… 97 4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG………………… 97 4.1.1. Tuổi và giới………………………………………………………………………… 97 4.1.2. Tiền sử hút thuốc ………………………………………………………………… 98 4.1.3. Triệu chứng lâm sàng ………………………………………………………….. 99 4.1.4. Chỉ số toàn trạng……………………………………………………………….. 101 4.1.5. Đặc điểm di căn ………………………………………………………………… 101 4.1.6. Đặc điểm điều trị hóa chất trước đó …………………………………….. 102 4.1.7. Xét nghiệm đột biến gen…………………………………………………….. 103 4.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ ………………………………………………………………. 104 4.2.1. Đặc điểm các phương pháp điều trị……………………………………… 104 4.2.2. Đáp ứng chủ quan……………………………………………………………… 105 4.2.3. Đáp ứng khách quan ………………………………………………………….. 108 4.2.4. Thời gian sống thêm không tiến triển…………………………………… 111 4.2.5. Thời gian sống thêm toàn bộ ………………………………………………. 113 4.2.6. Một số yếu tố liên quan đến sống thêm………………………………… 114 4.2.7. Độc tính……………………………………………………………………………. 120 KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………… 127 KIẾN NGHỊ …………………………………………………………………………………….. 129
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Các giai đoạn trong UTPKTBN………………………………………….. 18
Bảng 1.2. Đặc điểm bộc lộ dấu ấn phân tử EGFR và KRAS của các typ
UTBM tuyến phổi…………………………………………………………….. 22
Bảng 1.3. Một số thuốc điều trị nhắm trúng đích tương ứng loại đột
biến gen…………………………………………………………………………… 36
Bảng 1.4. Một số nghiên cứu điều trị Gefitinib bước 1 ………………………… 45
Bảng 2.1. Các thông số và câu hỏi sử dụng trong bộ câu hỏi đánh giá
đáp ứng cơ năng………………………………………………………………. 58
Bảng 3.1. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị ……………………………………. 67
Bảng 3.2. Chỉ số toàn trạng cơ thể …………………………………………………….. 68
Bảng 3.3. Chỉ số khối cơ thể BMI……………………………………………………… 68
Bảng 3.4. Đặc điểm di căn ……………………………………………………………….. 69
Bảng 3.5. Số lượng cơ quan di căn…………………………………………………….. 69
Bảng 3.6. Số lượng phác đồ đã dùng………………………………………………….. 70
Bảng 3.7. Phân bố các phác đồ đã sử dụng …………………………………………. 70
Bảng 3.8. Đáp ứng với hóa trị trước đó………………………………………………. 71
Bảng3.9. Thời gian STKTT với các phác đồ hóa trị đã sử dụng. ………….. 71
Bảng 3.10. Xét nghiệm đột biến………………………………………………………….. 71
Bảng 3.11. Số tháng sử dụng thuốc gefitinib ………………………………………… 72
Bảng 3.12. Các phương pháp điều trị phối hợp …………………………………….. 72
Bảng 3.13. Thời gian xuất hiện đáp ứng ………………………………………………. 73
Bảng 3.14. Đánh giá cải thiện triệu chứng……………………………………………. 74
Bảng 3.15. Thời gian duy trì đáp ứng cơ năng………………………………………. 74
Bảng 3.16. Đáp ứng khách quan …………………………………………………………. 75
Bảng 3.17. Đáp ứng tổn thương não ……………………………………………………. 75
Bảng 3.18. Liên quan đáp ứng khách quan và giới………………………………… 76
Bảng 3.19. Liên quan đáp ứng khách quan và đột biến gen ……………………. 76
Bảng 3.20. Liên quan đáp ứng và tình trạng hút thuốc …………………………… 77
Bảng 3.21. Liên quan đáp ứng khách quan và tác dụng không mong
muốn trên da ……………………………………………………………………. 77
Bảng 3.22. Sống thêm không tiến triển………………………………………………… 78
Bảng 3.23. Sống thêm không tiến triển theo tuổi…………………………………… 79
Bảng 3.24. Thời gian sống thêm không tiến triển theo giới…………………….. 80
Bảng 3.25. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số toàn trạng ….. 81
Bảng 3.26. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo loại exon
đột biến của EGFR……………………………………………………………. 82
Bảng 3.27. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo tiền sử
hút thuốc………………………………………………………………………….. 83
Bảng 3.28. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo đáp ứng … 84
Bảng 3.29. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan STKTT …………………….. 85
Bảng 3.30. Thời gian sống thêm toàn bộ ……………………………………………… 86
Bảng 3.31. Sống thêm toàn bộ theo tuổi ………………………………………………. 87
Bảng 3.32. Sống thêm toàn bộ theo giới ………………………………………………. 88
Bảng 3.33. Sống thêm toàn bộ theo toàn trạng ……………………………………… 89
Bảng 3.34. Sống thêm toàn bộ theo tiền sử hút thuốc…………………………….. 90
Bảng 3.35. Liên quan Thời gian sống thêm toàn bộ theo loại exon đột
biến EGFR ………………………………………………………………………. 91
Bảng 3.36. Liên quan thời gian sống thêm toàn bộ theo đáp ứng điều trị …. 92
Bảng 3.37. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan STTB……………………….. 93
Bảng 3.38. Độc tính trên huyết học……………………………………………………… 93
Bảng 3.39. Độc tính trên gan………………………………………………………………. 94
Bảng 3.40. Độc tính trên thận……………………………………………………………… 94
Bảng 3.41. Độc tính trên da………………………………………………………………… 95
Bảng 3.42. Độc tính trên hệ tiêu hóa……………………………………………………. 95
Bảng 3.43. Các độc tính khác……………………………………………………………… 96
Bảng 3.44. Các độc tính khác……………………………………………………………… 96
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố tuổi…………………………………………………………………. 66
Biểu đồ 3.2. Phân bố giới ………………………………………………………………… 66
Biểu đồ 3.3. Đặc điểm tiền sử hút thuốc ……………………………………………. 67
Biểu đồ 3.4. Cải thiện triệu chứng cơ năng, lượng hóa bằng bộ câu hỏi
EORTC QOL-C30, sau 2 tháng dùng Gefitinib ……………….. 73
Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm không tiến triển ……………………………… 78
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm không tiến triển theo tuổi………………… 79
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm không tiến triển theo giới………………… 80
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số toàn trạng……. 81
Biểu đồ 3.9. Liên quan thời gian sống thêm không tiến triển theo loại
exon đột biến của EGFR ……………………………………………….. 82
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm không tiến triển theo tiền sử hút thuốc……. 83
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm không tiến triển theo đáp ứng ………….. 84
Biểu đồ 3.12. Thời gian sống thêm toàn bộ………………………………………….. 86
Biểu đồ 3.13. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tuổi ……………………………. 87
Biểu đồ 3.14. Sống thêm toàn bộ theo giới ………………………………………….. 88
Biểu đồ 3.15. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số toàn trạng ………….. 89
Biểu đồ 3.16. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tiền sử hút thuốc………….. 90
Biểu đồ 3.17. Thời gian sống thêm toàn bộ theo loại exon đột biến EGFR……. 91
Biểu đồ 3.18. Sống thêm toàn bộ theo đáp ứng điều trị …………………………. 92
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Sơ đồ điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ theo giai đoạn … 29
Sơ đồ 1.2. Tóm tắt xử trí ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I……… 32
Sơ đồ 1.3: Tóm tắt xử trí ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn II ……. 33
Sơ đồ 1.4: Sơ đồ xử trí ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ – tại
vùng ……………………………………………………………………………………………..34
Sơ đồ 1.5. Sơ đồ điều trị giai đoạn tiến triển ………………………………………. 3