Đánh giá kết quả điều trị suy tim ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim cấp được cấy ghép tế bào gốc tự thân

Luận án tiến sĩ y họcĐánh giá kết quả điều trị suy tim ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim cấp được cấy ghép tế bào gốc tự thân.Nhồi máu cơ tim (NMCT) là một bệnh thường gặp và là một trong các nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh lý tim mạch [1]. Theo thống kê của Hội Tim mạch Hoa Kỳ, trong năm 2015, trên toàn thế giới có khoảng 15,9 triệu ca mắc NMCT mới, tiêu tốn 351,2 tỷ đô la cho công tác điều trị [2].
Nhồi máu cơ tim (NMCT) xảy ra khi huyết khối gây lấp tắc hoàn toàn nhánh động mạch vành. Nếu không được tái tưới máu sớm, sẽ có khoảng 25% tế bào cơ tim bị chết ngay trong vài giờ đầu tiên. Theo thời gian, các tế bào cơ tim chết này sẽ được thay thế bởi các sợi xơ, collagen. Sẹo cơ tim khiến cơ tim giảm hoặc mất chức năng co bóp và gây hậu quả cuối cùng là suy tim sau NMCT.

Những tiến bộ mới trong điều trị nhồi máu cơ tim bao gồm sự ra đời của nhiều thuốc điều trị mới, thuốc tiêu sợi huyết và nhất là can thiệp động mạch vành qua da thì đầu và phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành đã giúp làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong từ 15% năm 1980 xuống còn khoảng 5% được ghi nhận trong các nghiên cứu gần đây [3]. Tuy nhiên, tồn tại một nghịch lý là khi bệnh nhân được cứu sống nhiều hơn đồng nghĩa với số lượng bệnh nhân suy tim sau NMCT tăng lên, theo thống kê tại Hoa Kỳ, con số này dự kiến sẽ tăng từ 6,5 triệu bệnh nhân lên trên 8 triệu bệnh nhân vào năm 2030.
Ngoài ra, các biện pháp điều trị thường quy nêu trên chỉ giúp làm chậm quá trình chết của tế bào cơ tim chứ không giải quyết được vấn đề cốt lõi là loại bỏ sẹo cơ tim và thay thế tế bào cơ tim chết bằng tế bào có chức năng. Chính vì vậy, vẫn có từ 10-15% bệnh nhân tiến triển thành suy tim sau NMCT mặc dù đã được tái tưới máu thành công do tâm thất trái của những bệnh nhân sống sót sau nhồi máu cơ tim cấp thường trải qua quá trình tái cấu trúc âm. Cho tới nay, phương pháp phẫu thuật thay tim là phương pháp duy nhất có thể thay thế trái tim mới cho bệnh nhân nhưng do chỉ định còn hạn2 chế hoặc vấn đề thiếu người hiến tạng, chi phí còn cao khiến cho đây không phải là phương pháp điều trị có thể được triển khai rộng rãi.
Để đáp ứng cho nhu cầu cấp thiết này, ngành y học tái tạo đã ra đời cách đây gần hai thập kỷ. Cho tới nay, với hơn 95 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên hàng chục nghìn bệnh nhân, các nhà khoa học đã chứng minh được hiệu quả của tế bào gốc trong điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim qua một loạt các nghiên cứu nổi bật như nghiên cứu BOOST [4], REGENT và nghiên cứu REPAIR-AMI [6],…
Tại Việt Nam, năm 2007, đề tài nhánh (thuộc đề tài cấp Nhà nước KC01/06): “Điều trị thử nghiệm tế bào gốc tự thân từ tủy xương cho bệnh nhân suy tim nặng do nhồi máu cơ tim” do GS.TS. Nguyễn Lân Việt làm chủ nhiệm đề tài đã bước đầu cho thấy tính khả thi và hiệu quả của phương pháp này. Tuy nhiên, số lượng BN còn hạn chế (6 BN) nên đề tài mới chỉ có thể có những kết luận sơ bộ ban đầu [7].
Tóm lại, liệu pháp tế bào gốc là một hướng tiếp cận có rất nhiều hứa hẹn trong điều trị các bệnh tim mạch nan giải. Trong đó, liệu pháp tế bào gốc trong điều trị suy tim nặng sau NMCT cấp là hướng có nhiều nghiên cứu và có kết quả khả quan nhất. Với mục đích tìm hiểu sâu hơn về hiệu quả của liệu pháp tế bào gốc trên đối tượng bệnh nhân này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Đánh giá kết quả điều trị suy tim ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim cấp được cấy ghép tế bào gốc tự thân”
Với 2 mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị trên lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân suy tim sau nhồi máu cơ tim cấp được sử dụng liệu pháp tế bào gốc tự thân
2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim cấp được sử dụng liệu pháp tế bào gốc tự thân

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ……………………………………………………………………………………. 1
Chương 1. TỔNG QUAN……………………………………………………………………. 3
1.1.Nhồi máu cơ tim và vấn đề suy tim sau nhồi máu cơ tim cấp …………… 3
1.1.1. Dịch tễ học của bệnh ……………………………………………………………. 3
1.1.2. Sinh lý bệnh suy tim sau nhồi máu cơ tim cấp…………………………. 3
1.1.3. Tái cấu trúc tâm thất …………………………………………………………….. 5
1.1.4. Chức năng thất trái sau nhồi máu cơ tim cấp …………………………… 5
1.1.5. Các phương pháp điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim cấp hiện nay .. 6
1.1.6. Các phương pháp đánh giá và theo dõi tình trạng suy tim sau nhồi
máu cơ tim cấp ………………………………………………………………….. 10
1.2.Tế bào gốc trong điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim cấp …………….. 13
1.2.1. Khái niệm tế bào gốc………………………………………………………….. 13
1.2.2. Các dòng tế bào gốc được sử dụng trong điều trị suy tim sau
NMCT cấp………………………………………………………………………… 14
1.2.3. Các phương thức cấy ghép tế bào gốc trong điều trị suy tim sau
NMCT cấp………………………………………………………………………… 21
1.3.Cơ chế hoạt động của tế bào gốc trong điều trị suy tim sau NMCT cấp… 24
1.3.1. Biệt hoá thành các tế bào cơ tim…………………………………………… 25
1.3.2. Hiệu ứng cận tiết ……………………………………………………………….. 25
1.4.Kết quả các thử nghiệm lâm sàng sử dụng liệu pháp tế bào gốc tuỷ
xương tự thân trong điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim cấp…………. 27
1.4.1. Trên thế giới ……………………………………………………………………… 27
1.4.2. Tại Việt Nam …………………………………………………………………….. 32
1.5.Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị suy tim sau nhồi máu cơ tim
cấp bằng liệu pháp tế bào gốc và các hướng phát triển trong tương lai.. 33
1.5.1. Loại tế bào gốc ………………………………………………………………….. 331.5.2. Liều tế bào gốc đưa vào………………………………………………………. 34
1.5.3. Khả năng di cư, làm tổ và đậu ghép của tế bào gốc ………………… 34
1.5.4. Phương thức cấy ghép tế bào gốc vào cơ tim…………………………. 35
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………. 37
2.1.Đối tượng nghiên cứu………………………………………………………………… 37
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:…………………………………………… 38
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: ……………………………………………………………. 39
2.2.Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………. 39
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu. …………………………………………………………… 39
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu…………………………………………………………….. 40
2.2.3. Các biến số và chỉ số nghiên cứu …………………………………………. 41
2.2.4. Các khái niệm, tiêu chuẩn đánh giá………………………………………. 44
2.2.5. Quy trình kỹ thuật thu gom, tách chiết, cô đặc dịch tuỷ xương và
bơm tế bào gốc vào động mạch vành ……………………………………. 46
2.2.6. Quy trình nghiên cứu………………………………………………………….. 64
2.3.Phương pháp xử lý số liệu …………………………………………………………. 67
2.4.Đạo đức nghiên cứu ………………………………………………………………….. 67
2.4.1. Thoả thuận tham gia nghiên cứu ………………………………………….. 68
2.4.2. Các nguy cơ và rủi ro …………………………………………………………. 68
2.4.3. Các lợi ích…………………………………………………………………………. 68
2.4.4. Chi trả chi phí điều trị…………………………………………………………. 69
2.4.5. Bảo mật thông tin cá nhân…………………………………………………… 69
Chương 3. KẾT QUẢ……………………………………………………………………….. 70
3.1.Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu …………………………….. 72
3.1.1. Đặc điểm chung về lâm sàng……………………………………………….. 72
3.1.2. Đặc điểm chung về cận lâm sàng …………………………………………. 74
3.1.3. Đặc điểm chung của các thăm dò hình ảnh trong đánh giá hình thái
và chức năng thất trái …………………………………………………………. 753.1.4. Kết quả thu gom dịch tuỷ xương ………………………………………….. 77
3.1.5. Đặc điểm chung về kết quả chụp và can thiệp động mạch vành,
tính an toàn của kỹ thuật tiêm tế bào gốc vào động mạch vành… 81
3.2.Kết quả điều trị trên lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân suy tim sau
nhồi máu cơ tim cấp được sử dụng liệu pháp tế bào gốc tự thân……… 84
3.2.1. Kết quả điều trị trên lâm sàng………………………………………………. 85
3.2.2. Kết quả điều trị trên cận lâm sàng ………………………………………… 86
3.2.3. Kết quả điều trị trên các thăm dò hình ảnh trong đánh giá hình thái
và chức năng thất trái …………………………………………………………. 87
3.2.4. Biến cố xảy ra trong 12 tháng theo dõi………………………………….. 91
3.3.Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị ở bệnh nhân sau nhồi máu
cơ tim cấp được sử dụng liệu pháp tế bào gốc tự thân……………………. 95
3.3.1. Các yếu tố liên quan đến sự cải thiện phân suất tống máu thất trái
trên siêu âm tim khi kết thúc nghiên cứu ………………………………. 95
3.3.2. Các yếu tố liên quan đến biến cố tái nhập viện do suy tim ………. 97
3.3.3. Các yếu tố liên quan đến biến cố tử vong …………………………….. 98
Chương 4. BÀN LUẬN …………………………………………………………………… 100
4.1.Bàn luận về Đặc điểm chung của bệnh nhân ………………………………. 100
4.1.1. Bàn luận đặc điểm chung về lâm sàng ………………………………… 100
4.1.2. Bàn luận đặc điểm chung về cận lâm sàng…………………………… 101
4.1.3. Bàn luận về đặc điểm chung của các thăm dò hình ảnh trong đánh
giá hình thái và chức năng thất trái …………………………………….. 102
4.1.4. Bàn luận về kết quả thu gom dịch tuỷ xương……………………….. 104
4.1.5. Bàn luận về đặc điểm chung về kết quả chụp và can thiệp động
mạch vành, tính an toàn của kỹ thuật tiêm tế bào gốc vào động
mạch vành ……………………………………………………………………….. 1094.2.Bàn luận về kết quả điều trị trên lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh
nhân suy tim sau nhồi máu cơ tim cấp được sử dụng liệu pháp tế
bào gốc tự thân ………………………………………………………………………. 112
4.2.1. Bàn luận về kết quả điều trị trên lâm sàng …………………………… 112
4.2.2. Bàn luận về kết quả điều trị trên cận lâm sàng……………………… 114
4.2.3. Bàn luận về kết quả điều trị trên các thăm dò hình ảnh trong đánh
giá hình thái và chức năng thất trái …………………………………….. 115
4.2.4. Bàn luận về biến cố xảy ra trong 12 tháng theo dõi ………………. 121
4.3.Bàn luận về một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị ở bệnh nhân sau
nhồi máu cơ tim cấp được sử dụng liệu pháp tế bào gốc tự thân ………. 126
4.3.1. Bàn luận về các yếu tố liên quan đến sự cải thiện phân suất tống
máu thất trái trên siêu âm tim khi kết thúc nghiên cứu ………….. 126
4.3.2. Bàn luận về các yếu tố liên quan đến biến cố tái nhập viện do
suy tim……………………………………………………………………………. 129
4.3.3. Bàn luận về các yếu tố liên quan đến biến cố tử vong ………….. 129
4.4.Các Hạn chế của nghiên cứu …………………………………………………….. 132
KẾT LUẬN ……………………………………………………………………………………. 133
KIẾN NGHỊ …………………………………………………………………………………… 135
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN
ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤCDANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn đánh giá và cho điểm vận động thành……………………. 60
Bảng 3.1. Đặc điểm chung về lâm sàng của 2 nhóm nghiên cứu………………. 72
Bảng 3.2. Đặc điểm chung về các xét nghiệm cận lâm sàng…………………….. 74
Bảng 3.3. Đặc điểm chung về đánh giá hình thái và chức năng thất trái trên
siêu âm tim ……………………………………………………………………….. 75
Bảng 3.4. Đặc điểm chung về đánh giá hình thái và chức năng thất trái trên
chụp buồng thất trái……………………………………………………………. 76
Bảng 3.5. Đặc điểm chung về đánh giá hình thái và chức năng thất trái trên
chụp cộng hưởng từ tim ……………………………………………………… 76
Bảng 3.6. So sánh trung bình EF giữa các phương pháp thăm dò hình ảnh… 77
Bảng 3.7. Các chỉ số tế bào của dịch tủy xương thu gom được ………………… 78
Bảng 3.8. Tỷ lệ và số lượng tuyệt đối tế bào CD34 (+) trong dịch tủy xương
thu gom được…………………………………………………………………….. 78
Bảng 3.9. Các chỉ số tế bào của khối tế bào gốc sản phẩm ………………………. 79
Bảng 3.10. Tỷ lệ và số lượng tuyệt đối tế bào CD34 (+) trong khối tế bào gốc
sản phẩm…………………………………………………………………………… 79
Bảng 3.11. Hiệu quả loại bỏ các tế bào Bạch cầu trung tính, hồng cầu, huyết
sắc tố và tiểu cầu của phương pháp tách chiết khối tế bào gốc bằng
máy tách tế bào tự động ……………………………………………………… 80
Bảng 3.12. Tỷ lệ giữ lại tế bào tế bào đơn nhân, tế bào CD 34 (+)……………. 80
Bảng 3.13. Đặc điểm chung về kết quả chụp và can thiệp động mạch vành,
tính an toàn của kỹ thuật tiêm tế bào gốc vào động mạch vành… 81
Bảng 3.14. Đặc điểm của kỹ thuật tiêm tế bào gốc vào động mạch vành…… 82
Bảng 3.15. Các biến cố xảy ra ngay trong khi tiến hành kỹ thuật tiêm tế bào
gốc tuỷ xương tự thân vào động mạch vành ………………………….. 83
Bảng 3.16. Kết quả điều trị trên lâm sàng ở 2 nhóm nghiên cứu ………………. 85Bảng 3.17. Kết quả thay đổi về nồng độ ProBNP ở 2 nhóm nghiên cứu……. 86
Bảng 3.18. Kết quả thay đổi các thông số trên siêu âm tim ở 2 nhóm nghiên cứu 87
Bảng 3.19. Kết quả thay đổi các thông số trên chụp buồng thất trái ở 2 nhóm
nghiên cứu ………………………………………………………………………… 89
Bảng 3.20. Kết quả thay đổi các thông số trên chụp cộng hưởng từ tim ở
2 nhóm nghiên cứu…………………………………………………………….. 90
Bảng 3.21. Các biến cố tim mạch chính được ghi nhận trong 12 tháng theo dõi…. 91
Bảng 3.22. Các biến cố khác được ghi nhận trong 12 tháng theo dõi………… 92
Bảng 3.23: Tổng hợp các trường hợp tử vong do nguyên nhân tim mạch ở
nhóm tế bào gốc ………………………………………………………………… 93
Bảng 3.24. Các yếu tố liên quan đến sự cải thiện phân suất tống máu thất trái
trên siêu âm tim khi kết thúc nghiên cứu ………………………………. 95
Bảng 3.25. Hồi quy Logistic đa biến giữa các yếu tố liên quan đến sự cải thiện
phân suất tống máu thất trái trên siêu âm tim khi kết thúc nghiên
cứu…………………………………………………………………………………… 96
Bảng 3.26. Các yếu tố liên quan đến biến cố tái nhập viện do suy tim………. 97
Bảng 3.27. Các yếu tố liên quan đến biến cố tử vong ……………………………… 98
Bảng 3.28. Hồi quy Logistic đa biến giữa các yếu tố liên quan đến biến cố
tử vong……………………………………………………………………………… 99
Bảng 4.1. Tổng hợp các nghiên cứu cho thấy hiệu quả rõ rệt của tế bào gốc
tuỷ xương tự thân trong cải thiện thông số LVEF…………………. 117
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ điều trị nội khoa tối ưu ở 2 nhóm nghiên cứu ……………… 84DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Các nghiên cứu trong điều trị suy tim sau NMCT ……………………… 6
Hình 1.2. Các nguồn tế bào gốc được sử dụng và cơ chế tác động trong điều
trị suy tim sau nhồi máu cơ tim cấp ……………………………………… 14
Hình 1.3. Các phương thức cấy ghép tế bào gốc vào tim…………………………. 22
Hình 1.4. Truyền tế bào gốc qua đường động mạch vành chọn lọc…………… 23
Hình 1.5. Cơ chế hoạt động của tế bào gốc trong điều trị suy tim sau nhồi máu
cơ tim cấp …………………………………………………………………………. 24
Hình 1.6. Cách sử dụng miếng ghép tế bào gốc trong thử nghiệm ESCORT. .. 36
Hình 2.1. Thu gom dịch tủy xương từ xương chậu …………………………………. 47
Hình 2.2. Tách chiết cô đặc tế bào gốc tuỷ xương tự động bằng máy COM.TEC50
Hình 2.3. Bóng có 2 lòng (Over The Wire) dùng để bơm tế bào gốc vào trong
lòng động mạch vành………………………………………………………….. 51
Hình 2.4. Cách lắp dụng cụ can thiệp khi tiến hành bơm tế bào gốc vào ĐMV.. 51
Hình 2.5. Sơ đồ mô tả kỹ thuật bơm tế bào gốc vào trong lòng ĐMV thủ
phạm qua lòng thẳng của bóng OTW sau khi đã bơm căng bịt đầu
gần. ………………………………………………………………………………….. 52
Hình 2.6. Kiểm tra bóng OTW trước khi bơm tế bào gốc vào ĐMV ………… 53
Hình 2.7. Sơ đồ các vùng thành tim trên chụp buồng tim………………………… 54
Hình 2.8. Một trường hợp bệnh nhân sau can thiệp động mạch vành và điều
trị tế bào gốc thành công. ……………………………………………………. 56
Hình 2.9. Sơ đồ đo đạc các thông số trên siêu âm TM…………………………….. 57
Hình 2.10. Sơ đồ cách đo các sóng qua van hai lá ………………………………….. 58
Hình 2.11. Phương pháp đo thể tích thất trái trên siêu âm 2D ………………….. 59Hình 2.12. Minh hoạ 17 vùng thành tim trên sơ đồ các mặt cắt trục ngắn và
trục dài, liên quan tương ứng đến các vùng tưới máu của các
nhánh ĐMV………………………………………………………………………. 59
Hình 2.13. Ca lâm sàng minh hoạ hình ảnh MRI tim trong chẩn đoán và
theo dõi điều trị ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp trước và sau
can thiệp ĐMV …………………………………………………………………. 63
Hình 2.14: Sơ đồ nghiên cứu……………………………………………………………….. 6