Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại trực tràng tái phát di căn bằng hóa chất phác đồ FOLFIRI tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội
Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại trực tràng tái phát di căn bằng hóa chất phác đồ FOLFIRI tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội.Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là bệnh lý ung thư thường gặp. Theo báo cáo về gánh nặng ung thư toàn cầu năm 2015 của Tổ chức Y tế thế giới, UTĐTT là ung thư có tỉ lệ mắc cao thứ ba thế giới (chỉ sau ung thư phổi và ung thư vú) với 1.65 triệu ca mắc mới mỗi năm [1]. UTĐTT cũng đứng hàng thứ tư về tỉ lệ tử vong do ung thư ở cả hai giới (chỉ sau ung thư phổi, gan và dạ dày) với 835.000 ca tử vong mỗi năm [1]. Tuy là bệnh có khả năng điều trị khỏi khi phát hiện sớm ở giai đoạn còn chỉ định phẫu thuật triệt căn nhưng tỉ lệ tái phát của UTĐTT sau phẫu thuật và điều trị bổ trợ (hóa chất, xạ trị) còn khá cao, khoảng 30-50% [2], bao gồm tái phát tại chỗ, tại vùng và/hoặc di căn xa.
Điều trị UTĐTT khi bệnh tái phát di căn hiện nay vẫn đang là một thách thức lớn, các phương pháp điều trị tại chỗ như phẫu thuật hay xạ trị có vai trò hạn chế, chủ yếu nhằm giải quyết triệu chứng gây ra do biến chứng của bệnh như: tắc ruột, viêm phúc mạc do thủng, hay các triệu chứng do u chèn ép cơ quan lân cận gây ra, vv… Lúc này điều trị toàn thân bằng thuốc hóa chất, thuốc sinh học có vai trò chủ đạo, giúp cải thiện thời gian sống thêm và giảm nhẹ triệu chứng. Hiện nay với sự tiến bộ của y học hiện đại, đã có nhiều loại thuốc điều trị sinh học mới ra đời và đã chứng minh được vai trò của mình trong trong điều trị UTĐTT tái phát di căn như: bevacizumab (Avastin), cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix), pembrolizumab (Keytruda), vv… Tuy nhiên thực tế hiện nay tại Việt Nam, việc phối hợp sử dụng hóa trị với các thuốc điều trị sinh học kể trên với đa số người bệnh còn gặp nhiều hạn chế, chủ yếu do giá thành của các thuốc điều trị sinh học trên còn quá cao so với thu nhập thực tế của đa số người bệnh, vì vậy hiện nay tại nước ta hóa trị vẫn là vũ khí chủ đạo trong điều trị UTĐTT tái phát di căn không còn chỉ định điều trị triệt căn. Các phác đồ hóa chất chủ yếu là sự phối hợp của 5-FU với oxaliplatin và/hoặc irinotecan trong các phác đồ: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, XELIRI, FOLFOXIRI, …Việc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp trong giai đoạn này phụ thuộc chủ yếu vào thể trạng người bệnh và phác đồ hóa chất bổ trợ đã sử dụng trước đó. Irinotecan (Campto®) phối hợp với 5-FU trong phác đồ FOLFIRI đã được sử dụng trong điều trị UTĐTT tái phát di căn từ những năm 1990 tới nay và là lựa chọn ưu tiên hàng đầu trong điều trị UTĐTT tái phát di căn khi đã điều trị bổ trợ trước đó với phác đồ có oxaliplatin do có hiệu quả giúp kéo dài thời gian sống thêm và cải thiện chất lượng cuộc sống đã được chứng minh qua các nghiên cứu lớn ở nhiều trung tâm khác nhau trên thế giới [3],[4],[5],[6],[7],[8]. Tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội, phác đồ FOLFIRI được sử dụng rất rộng rãi từ nhiều năm nay, tuy nhiên hiện nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá về kết quả điều trị phác đồ này tại bệnh viện. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại trực tràng tái phát di căn bằng hóa chất phác đồ FOLFIRI tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội” với hai mục tiêu sau:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTĐTT tái phát di căn tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ 8/2013 – 08/2017.
2. Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của phác đồ FOLFIRI trong điều trị UTĐTT tái phát di căn tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ 8/2013 – 08/2017.
MỤC LỤC Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại trực tràng tái phát di căn bằng hóa chất phác đồ FOLFIRI tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Dịch tễ học ung thư đại trực tràng 3
1.1.1. Tỉ lệ mắc và tử vong 3
1.1.2. Tuổi, giới, địa lý 3
1.1.3. Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ 4
1.2. Một số đặc điểm giải phẫu và mô học của đại tràng, trực tràng 4
1.2.1. Giải phẫu 4
1.2.2. Đặc điểm mô học 5
1.3. Triệu chứng và chẩn đoán ung thư đại trực tràng 5
1.3.1. Triệu chứng 5
1.3.2. Chẩn đoán ung thư đại trực tràng 10
1.4. Một số đặc điểm của ung thư đại trực tràng tái phát di căn 13
1.4.1. Một số nghiên cứu về đặc điểm tái phát di căn của UTĐTT 13
1.4.2. Một số đặc điểm lâm sàng của ung thư đại trực tràng tái phát di căn. 14
1.5. Các phương pháp điều trị ung thư đại trực tràng tái phát di căn 15
1.5.1. Vai trò của phẫu thuật 15
1.5.2. Vai trò của tia xạ 16
1.5.3. Vai trò của các phương pháp điều trị toàn thân 16
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22
2.1. Đối tượng nghiên cứu 22
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 22
2.2. Phương pháp nghiên cứu 23
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 23
2.2.2. Thu thập thông tin 23
2.3. Các bước và phương pháp tiến hành 24
2.3.1. Thu thập thông tin trước điều trị 24
2.3.2. Phác đồ hóa chất điều trị trong nghiên cứu 24
2.3.3. Các tiêu chuẩn, chỉ số áp dụng trong nghiên cứu 25
2.3.4. Phương pháp xử lý số liệu 27
2.4. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu 28
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30
3.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư đại trực tràng tái phát di căn không còn chỉ định điều trị triệt căn 30
3.1.1. Đặc điểm phân bố về giới 30
3.1.2. Đặc điểm phân bố về tuổi 30
3.1.3. Chỉ số toàn trạng trước điều trị 31
3.1.4. Lý do vào viện 31
3.1.5. Triệu chứng toàn thân trước điều trị 32
3.1.6. Vị trí u nguyên phát 32
3.1.7. Phân bố vị trí tái phát di căn 33
3.1.8. Phân bố số vị trí trí di căn 33
3.1.9. Phân bố thể mô bệnh học 34
3.1.10. Độ mô học 34
3.1.11. Đặc điểm CEA trước điều trị 35
3.2. Kết quả điều trị 35
3.2.1. Số bệnh nhân điều trị hết 03 chu kỳ, 06 chu kỳ 35
3.2.2. Liều điều trị trung bình ở mỗi chu kỳ hóa trị 36
3.2.3. Đáp ứng điều trị 36
3.2.4. Đánh giá một số yếu tố liên quan tới đáp ứng 37
3.2.5. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển 38
3.2.6. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và vị trí u nguyên phát 38
3.2.7. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và số vị trí 39
3.2.8. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và tình trạng di căn phúc mạc 39
3.2.9. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và độ mô học 40
3.3. Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ FOLFIRI 40
3.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết 40
Chương 4: BÀN LUẬN 44
4.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư đại trực tràng tái phát di căn không còn chỉ định điều trị triệt căn 44
4.1.1. Một số đặc điểm lâm sàng 44
4.1.2. Một số đặc điểm cận lâm sàng 47
4.2. Kết quả điều trị của phác đồ FOLFIRI trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di căn 50
4.2.1. Tỉ lệ đáp ứng 50
4.2.2. Đánh giá mối liên quan giữa tỉ lệ đáp ứng với một số yếu tố khác 52
4.2.3. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển – Progression Free Survival (PFS) 53
4.2.4. Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không bệnh tiến triển và một số yếu tố. 55
4.3. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ FOLFIRI trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng tái phát di căn 56
4.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết 56
4.3.2. Độc tính trên gan, thận 58
4.3.3. Độc tính khác 59
KẾT LUẬN 61
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Phân loại độ mô học UTĐTT (theo WHO-2000) 9
Bảng 1.2: Mô tả chi tiết T, N, M theo phiên bản thứ 8 (AJCC 2017) 11
Bảng 1.3: Phân loại giai đoạn theo TNM phiên bản thứ 8 (AJCC 2017) 12
Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo WHO (PS) 25
Bảng 2.2: Phân độ tác dụng phụ theo tiêu chuẩn của WHO 26
Bảng 2.3: Đánh giá đáp ứng theo RECIST 1.1. 27
Bảng 3.1: Triệu chứng toàn thân trước điều trị 32
Bảng 3.2: Liều điều trị trung bình của mỗi chu kỳ hóa trị 36
Bảng 3.3: Kết quả đáp ứng điều trị sau 03 chu kỳ và sau 06 chu kỳ 36
Bảng 3.4: Đáp ứng và một số yếu tố liên quan 37
Bảng 3.5: Hạ bạch cầu trung tính theo chu kỳ hóa trị 40
Bảng 3.6: Hạ tiểu cầu theo chu kỳ hóa trị 41
Bảng 3.7: Thiếu máu theo chu kỳ hóa trị 41
Bảng 3.8: Độc tính trên gan theo chu kỳ hóa trị 42
Bảng 3.9: Độc tính trên thận theo chu kỳ hóa trị 42
Bảng 3.10: Nôn theo chu kỳ hóa trị 43
Bảng 3.11: Tiêu chảy theo chu kỳ hóa trị 43
Bảng 4.1: Tỉ lệ đáp ứng và PFS của tác giả và một số nghiên cứu tương tự 54
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Đặc điểm phân bố về giới 30
Biểu đồ 3.2: Đặc điểm phân bố về tuổi (năm) 30
Biểu đồ 3.3: Phân bố chỉ số toàn trạng trước điều trị 31
Biểu đồ 3.4: Phân bố lý do vào viện 31
Biểu đồ 3.5: Phân bố vị trí u nguyên phát 32
Biểu đồ 3.6: Phân bố vị trí di căn 33
Biểu đồ 3.7: Phân bố số vị trí di căn 33
Biểu đồ 3.8: Phân bố thể giải phẫu bệnh 34
Biểu đồ 3.9: Phân bố độ mô học 34
Biểu đồ 3.10: Phân bố CEA trước điều trị 35
Biểu đồ 3.11: Tỉ lệ chỉ điều trị hết 03 chu kỳ, điều trị hết 06 chu kỳ 35
Biểu đồ 3.12: Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) 38
Biểu đồ 3.13: PFS và vị trí u nguyên phát 38
Biểu đồ 3.14: PFS và số lượng vị trí (cơ quan) di căn 39
Biểu đồ 3.15: Thời gian sống thêm bệnh tiến triển (tháng) 39
Biểu đồ 3.16: PFS và độ mô học 40
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Fitzmaurice C., Allen C., Barber R.M., et al. (2017). Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived with Disability, and Disability-Adjusted Life-years for 32 Cancer Groups, 1990 to 2015: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol, 3(4), 524-548.
2. Böhm B., Schwenk W., Hucke H.P., et al. (1993). Does methodic long-term follow-up affect survival after curative resection of colorectal carcinoma?. Dis Colon Rectum, 36(3), 280-286.
3. André T., Louvet C., Maindrault-Goebel F., et al. (1999). CPT-11 (irinotecan) addition to bimonthly, high-dose leucovorin and bolus and continuous-infusion 5-fluorouracil (FOLFIRI) for pretreated metastatic colorectal cancer. GERCOR. Eur J Cancer, 35(9), 1343-1347.
4. Tournigand C., André T., Achille E., et al. (2004). FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol, 22(2), 229-237.
5. Kim J.H., Park S.J., Park M.I., et al. (2014). FOLFIRI as Second-line Chemotherapy after Failure of FOLFOX4 in Advanced Colorectal Cancer: A Korean Single-center Experience. The Korean Journal of Gastroenterology, 63(1), 18-24.
6. Chen Y., Cao D., Bi F., et al. (2014). Biweekly cetuximab plus FOLFIRI/irinotecan as first/second-line chemotherapy for patients with KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: a retrospective analysis in Southwest Chinese population. Med Oncol, 31(5), 935.
7. Bao H.Y., Fang W.J., Zhang X.C., et al. (2011). Phase II study of FOLFIRI regimen in patients with advanced colorectal cancer refractory to fluoropyrimidine and oxaliplatin. Cancer Chemother Pharmacol, 67(1), 147-152.
8. Bidard F.-C., Tournigand C., André T., et al. (2009). Efficacy of FOLFIRI-3 (irinotecan D1,D3 combined with LV5-FU) or other irinotecan-based regimens in oxaliplatin-pretreated metastatic colorectal cancer in the GERCOR OPTIMOX1 study. Ann Oncol, 20(6), 1042-1047.
9. http://www.who.int/cancer/country-profiles/vnm_en.pdf. .
10. Surveillance, epidemiology, and End results Program.SEER Stat Fact Sheets: Colon and Rectum Cancer. National Cancer Institute.Accessed: January 30, 2018. .
11. Siegel R.L., Fedewa S.A., Anderson W.F., et al. (2017). Colorectal Cancer Incidence Patterns in the United States, 1974-2013. J Natl Cancer Inst, 109(8).
12. Cancer statistics for African Americans, 2016: Progress and opportunities in reducing racial disparities – DeSantis – 2016 – CA: A Cancer Journal for Clinicians Wiley Online Library. <https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.21340>, accessed: 08/01/2018.
13. Worldwide, Colorectal Cancer Incidence and Mortality (2012). http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx. .
14. Van Gossum A., Munoz-Navas M., Navas M.M., et al. (2009). Capsule endoscopy versus colonoscopy for the detection of polyps and cancer. N Engl J Med, 361(3), 264-270.
15. Nguyễn Văn Hiếu (2002). Nghiên cứu độ xâm lấn của ung thư trực tràng qua siêu âm nội trực tràng. Tạp chí Y học thực hành, 87-89.
16. Hundt W., Braunschweig R., and Reiser M. (1999). Evaluation of spiral CT in staging of colon and rectum carcinoma. Eur Radiol, 9(1), 78-84.
17. Nahas C.S.R., Akhurst T., Yeung H., et al. (2008). Positron emission tomography detection of distant metastatic or synchronous disease in patients with locally advanced rectal cancer receiving preoperative chemoradiation. Ann Surg Oncol, 15(3), 704-711.
18. Mathijssen RH, van Alphen RJ et al(2001). Clinical pharmacokinetics and metabolism of irinotecan (CPT-11). Clin Cancer Res,7(8):2182-94
19. Franko J., Shi Q., Goldman C.D., et al. (2012). Treatment of colorectal peritoneal carcinomatosis with systemic chemotherapy: a pooled analysis of north central cancer treatment group phase III trials N9741 and N9841. J Clin Oncol, 30(3), 263-267.
20. Sian A.Pugh, Bethany Shinkins et al (2016). Site and Stage of Colorectal Cancer Influence the Likelihood and Distribution of Disease Recurrence and Postrecurrence Survival: Data From the FACS Randomized Controlled Trial. Ann Surg. 263(6):1143-7.
21. Laura A. M. Duineveld, Kristel M. van Asselt et al (2016). Symptomatic and Asymptomatic Colon Cancer Recurrence: A Multicenter Cohort Study.Ann Fam Med ,14:215-220.
22. Turk PS, Wanebo HJ (1993). Results of surgical treatment of nonhepatic recurrence of colorectal carcinoma. Cancer;71(Suppl):4267.
23. Häfner M.F. and Debus J. (2016). Radiotherapy for Colorectal Cancer: Current Standards and Future Perspectives. Visc Med, 32(3), 172-177.
24. Wong R, Thomas G, Cummings B, et al (1996). The role of radiotherapy in the management of pelvic recurrence of rectal cancer. Can J Oncol.6:39.
25. André T., Boni C., Navarro M., et al. (2009). Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol, 27(19), 3109-3116.
26. Le DT; Uram JN; Wang H (2015). PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 372(26):2509-20
27. Nguyễn Thu Hương (2008). Đánh giá hiệu quả của phác đồ FOLFOX 4 trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn tại bệnh viện K, Luận văn thạc sĩ chuyên ngành ung thư, Đại học Y Hà Nội. .
28. Nguyễn Thị Kim Anh (2013). Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại trực tràng tiến triển bằng phác đồ FOLFOX tại bệnh viện E, Luận văn thạc sĩ y học, Đại học Y hà Nội. .
29. Souglakos J., Androulakis N., Syrigos K., et al. (2006). FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer, 94(6), 798-805
30. Trần Xuân Vĩnh (2014). Đánh giá hiệu quả của phác đồ FOLFIRI trong điều trị ung thư đại trực tràng tái phát tại bệnh viện K. Luận văn tốt nghiệp thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội
31. Clarke S.J., Yip S., Brown C., et al. (2011). Single-agent irinotecan or FOLFIRI as second-line chemotherapy for advanced colorectal cancer; results of a randomised phase II study (DaVINCI) and meta-analysis [corrected]. Eur J Cancer, 47(12), 1826-1836.
32. Peeters M., Price T.J., Cervantes A., et al. (2010). Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 28(31), 4706-4713.
33. Liang H.-L., Hu A.-P., Li S.-L., et al. (2014). Combining bevacizumab and panitumumab with irinotecan, 5-fluorouracil, and leucovorin (FOLFIRI) as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. Med Oncol, 31(6), 976.
34. Lièvre A., Samalin E., Mitry E., et al. (2009). Bevacizumab plus FOLFIRI or FOLFOX in chemotherapy-refractory patients with metastatic colorectal cancer: a retrospective study. BMC Cancer, 9, 347.
35. Nguyễn Văn Hiếu (2016). Đánh giá kết quả điều trị phác đồ Folfox4
kết hợp Bevacizumab trong ung thư đại trực tràng di căn. Tạp chí
Nghiên cứu Y học, số 3 (101), 25-27
36. F Recchia (2004). Multicentre phase II study of bifractionated CPT-11 with bimonthly leucovorin and 5-fluorouracil in patients with metastatic colorectal cancer pretreated with FOLFOX. British Journal of Cancer (91), 1442 – 1446.
37. Trịnh Lê Huy, Phạm Văn Bình, Lê Văn Quảng, Ngô Thu Thoa
(2016). Bước đầu nhận xét kết quả và độc tính của phác đồ
FOLFOXIRI điều trị bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng giai đoạn IV.
Tạp chí Y học Việt Nam, số 1 (tập 443), trang: 99-103
38. Nguyễn Thị Hằng (2016). Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư đại trực tràng giai đoạn IV, Khóa luận tốt nghiệp bác sỹ y khoa, Đại học Y Hà Nội
39. Peeters M., T. J. Price, et al. (2010). Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer, J Clin Oncol, 28(31) p. 4706-13.
40. Mant D..J. Primrose (2014). CEA monitoring in colorectal cancer is not a waste of time, BMJ, 348 p. g4032.
41. Nguyễn Quang Thái (2007). Nghiên cứu giá trị một số phương pháp
chẩn đoán và kết quả sống 5 năm sau điều trị phẫu thuật ung thư đại
tràng, Luận án tiến sỹ y học, Học viện quân y.
42. Nguyễn Văn Tú (2015). Đánh giá đáp ứng điều trị của phác đồ
XELOX trong bệnh ung thư đại tràng có di căn gan tại bệnh viện K,
Luận văn thạc sỹ y học, Đại học Y Hà Nội
43. De Gramont, A. Figer, M. Seymour et al (2000). Leucovorin and Fluorouracil with or Without Oxaliplatin as First-Line Treatment in Advanced Colorectal Cancer. Journal of Clinical Oncology, 18(16), 2938-2947.
44. Hirata K, Nagata N, Kato T (2014). Prospective phase II trial of second-line FOLFIRI in patients with advanced colorectal cancer including analysis of UGT1A1 polymorphisms: FLIGHT 2 study. Anticancer Res, 34(1),195-201.
45. Ueno S, Yamada S, Uwabe C et al (2016). The Digestive Tract and Derived Primordia Differentiate by Following a Precise Timeline in Human Embryos Between Carnegie Stages 11 and 13. Anat Rec (Hoboken), 299, 439-49.
46. Burcin Baran, Nazli Mert Ozupek et al (2018). Difference Between Left-Sided and Right-Sided Colorectal Cancer: A Focused Review of Literature. Gastroenterology Res, 11(4), 264-273.
47. Coldma AJ, Goldie JH (1987). Impact of dose-intense chemotherapy on the development of permanent drug resistance. Semin Oncol,14, 29- 33.
48. Hamilton S.R, Aaltonen L.A (2000). Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. World Health Organization Classification of Tumours. IARC Press: Lyon 2000.
49. Li J, Xu JM et al (2000). Irinotecan plus fuorouracil/leucovorin (FOLFIRI) as a second line chemotherapy for refractory or metastatic colorectal cancer. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,30(3),225-7.
50. Robert B. Diasio, Barry E. Harris (1989). Clinical Pharmacology of 5-Fluorouracil. Clinical Pharmacokinetics, 16: 215-237.
51. (1995). Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators. Lancet, 345(8955), 939-944.
52. Burn J., Gerdes A.-M., Macrae F., et al. (2011). Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial. Lancet, 378(9809), 2081-2087.
53. Choi S.W. and Mason J.B. (2000). Folate and carcinogenesis: an integrated scheme. J Nutr, 130(2), 129-132.
54. Douillard J.Y. and V-303 Study Group (2000). Irinotecan and high-dose fluorouracil/leucovorin for metastatic colorectal cancer. Oncology (Williston Park, NY), 14(12 Suppl 14), 51-55.
55. Ekbom A, Helmick C., Zack M., et al. (1990). Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study. N Engl J Med, 323(18), 1228-1233.
56. Fedirko V., Riboli E., Tjønneland A., et al. (2012). Prediagnostic 25-hydroxyvitamin D, VDR and CASR polymorphisms, and survival in patients with colorectal cancer in western European ppulations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 21(4), 582-593.
57. Fleshman J., Sargent D.J., Green E., et al. (2007). Laparoscopic colectomy for cancer is not inferior to open surgery based on 5-year data from the COST Study Group trial. Ann Surg, 246(4), 655-662; discussion 662-664.
58. González H.D. and Figueras J. (2007). Practical questions in liver metastases of colorectal cancer: general principles of treatment. HPB (Oxford), 9(4), 251-258.
59. Karahalios A., English D.R., and Simpson J.A. (2015). Weight change and risk of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol, 181(11), 832-845.
60. Larsson S.C., Orsini N., and Wolk A. (2010). Vitamin B6 and risk of colorectal cancer: a meta-analysis of prospective studies. JAMA, 303(11), 1077-1083.
61. Lauby-Secretan B., Scoccianti C., Loomis D., et al. (2016). Body Fatness and Cancer–Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med, 375(8), 794-798.
62. Moertel C. G., T. R. Fleming, et al. (1990). Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma, N Engl J Med, 322(6) p. 352-8.
63. Ng K., Venook A.P., Sato K., et al. (2015). Vitamin D status and survival of metastatic colorectal cancer patients: Results from CALGB/SWOG 80405 (Alliance). JCO, 33(15_suppl), 3503-3503.
64. Nguyễn Bá Đức (2013), Thực hành xạ trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học.
65. Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn. (2010). Ung thư đại trực tràng. Điều trị nội khoa bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 153-162.
66. Nguyễn Văn Hiếu (2010), Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư. Nhà xuất bản Y học., Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
67. Nordlinger B., Sorbye H., Glimelius B., et al. (2008). Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet, 371(9617), 1007-1016.
68. Saltz Leonard B L.S.K. (2004), “Cancer of the colon”, Cancer: Principles & Pratice of Oncology, L.W.W.
69. Twelves C.J. (2006). Xeloda in Adjuvant Colon Cancer Therapy (X-ACT) trial: overview of efficacy, safety, and cost-effectiveness. Clin Colorectal Cancer, 6(4), 278-287.
70. Van Cutsem E., Tabernero J., Lakomy R., et al. (2012). Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol, 30(28), 3499-3506.
71. Colucci G, Gebbia V et al (2005). Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell’Italia Meridionale. J Clin Oncol.23(22):4866-75