Đánh giá kết quả điều trị Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III không mổ được bằng phác đồ hoá chất Paclitaxel-Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời

Luận án tiến sĩ Đánh giá kết quả điều trị Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III không mổ được bằng phác đồ hoá chất Paclitaxel-Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời.Ung thư phổi (UTP) là một trong những bệnh lí ác tính thường gặp nhất và gây tử vong hàng đầu trên phạm vi toàn cầu. Theo Globocan 2018, tại Việt Nam ung thư phổi có xuất độ mắc chuẩn theo tuổi tính chung cả 2 giới là 21,7/100.000 người đứng hàng thứ 3, tử suất tính chung cả 2 giới là 19/100.000 người đứng hàng thứ hai sau ung thư gan1.
Trong lâm sàng, UTP được chia làm hai nhóm chính dựa vào đặc điểm mô bệnh học, gồm ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 85% và ung thư phổi tế bào nhỏ chiếm khoảng 15%, mỗi nhóm có những đặc điểm lâm sàng, phương pháp điều trị và tiên lượng khác nhau2. UTPKTBN đa phần được phát hiện ở giai đoạn tiến triển tại vùng, không còn khả năng phẫu thuật chiếm 35-50% và tiên lượng sống còn 5 năm chỉ từ 13-37%3,4,5. Điều trị UTPKTBN đối với khối bướu không phẫu thuật được, hoá trị (HT) phối hợp xạ trị (XT) giúp cải thiện sống còn hơn so với xạ trị hoặc hoá trị đơn thuần 6,7,8.

Hiện nay, theo hướng dẫn của ESMO và NCCN hóa – xạ trị đồng thời được khuyến cáo như một xử trí tiêu chuẩn cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được, với phác đồ hóa chất thường dùng là bộ đôi platinum kết hợp xạ trị liều tiêu chuẩn 60Gy/phân liều 2 Gy mỗi ngày7,8. Theo Zuleyha Calikusu, hai phác đồ hóa chất thường dùng khi phối hợp với hóa -xạ trị đồng thời là Etoposide – Cisplatin (EP) và Paclitaxel – Carboplatin (PC). Phác đồ có Cisplatin được đánh giá tốt hơn và tỷ lệ đáp ứng cao hơn Phác đồ có Carboplatin, nhưng tác dụng phụ từ độ 3 trở lên ít xảy ra ở phác đồ PC9.
Nghiên cứu đa trung tâm của Rafael Santana-Davila và cộng sự, sống còn toàn bộ không khác nhau giữa phác đồ EP và PC khi phối hợp với hóa xạ đồng thời, nhưng phác đồ EP có tác dụng phụ cao hơn phác đồ PC10. Khảo sát về liều xạ trong hóa xạ trị đồng thời (HXTĐT) nghiên cứu RTOG-0617 cho thấy liều xạ tiêu chuẩn 60 Gy, phân liều 2 Gy/ngày x 5 ngày/tuần phối hợp đồng thời hóa chất PC hàng tuần có kết quả sống còn cao hơn và ít tác dụng2 phụ hơn liều xạ 74 Gy11. Với nổ lực tối ưu hóa kết quả điều trị, các thử nghiệm lâm sàng của Carter D.L.12, Cortesi E.13, Jochen Willner14 đã tiến hành hoá trị 2 chu kỳ paclitaxel-carboplatin (PC) cảm ứng trước HXTĐT với hoá trị PC hàng tuần cho thấy tỉ lệ đáp ứng bướu cao 70% – 80%, tỉ lệ sống còn 1 năm > 70% và tác dụng phụ có thể chấp nhận được. Hoá trị trước cảm ứng phối hợp hoá xạ trị đồng thời là mô thức điều trị thích hợp cho UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được, nhất là những trường hợp bướu lớn, xâm lấn tại vùng như: xâm lấn trung thất, di căn hạch trung thất, hạch thượng đòn…Với hai chu kỳ hóa trị trước gây đáp ứng ban đầu trên  bướu và hạch sẽ tạo thuận lợi hơn cho hóa-xạ trị đồng thời theo sau. Từ đó, kết quả đáp ứng và thời gian sống thêm sẽ tốt hơn13,14,15,16.
Tại Việt Nam đã có một số công trình nghiên cứu về điều trị UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được với các mô thức điều trị khác nhau như: hoá trị đơn thuần hoặc hoá – xạ trị đồng thời, của các tác giả: Hàn Thị Thanh Bình, Nguyễn Việt Long, Bùi Công Toàn, Lê Tuấn Anh, Vũ Hữu Khiêm… Với kết quả sống còn đạt được khá khiêm tốn, chủ yếu là đánh giá đáp ứng điều trị, tính dung nạp và độ an toàn của phác đồ điều trị17,18,19,20,21.
Tuy nhiên, hóa trị PC cảm ứng trước hoá – xạ trị đồng thời với PC hàng tuần chưa được nghiên cứu đầy đủ. Cùng với việc sử dụng phổ biến phác đồ hóa trị bộ đôi platinum (Paclitaxel – Carboplatin) kết hợp hệ thống xạ trị gia tốc tại một số cơ sở y tế điều trị ung thư. Nhằm góp phần nâng cao hiệu quả và hạn chế tác dụng phụ điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến triển tại vùng, không còn khả năng phẫu thuật, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III không mổ được bằng phác đồ hoá chất Paclitaxel-Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời” với mục tiêu nghiên cứu:
1. Đánh giá kết quả điều trị Ung thư phổi không tế bào nhỏ, giai đoạn III không mổ được bằng phác đồ hoá chất Paclitaxel – Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời, tại Bệnh viện Đa Khoa Kiên Giang từ 1/2015-4/2019.
2. Mô tả một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………………………….. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………………………. 3
1.1. DỊCH TỂ HỌC………………………………………………………………………….. 3
1.2. CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI…………………………………………………. 3
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng…………………………………………………………… 3
1.2.2. Hình ảnh học và thăm dò chức năng………………………………………. 7
1.2.3. Xét nghiệm tế bào học………………………………………………………… 12
1.2.4. Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của chụp CLVT … 12
1.2.5. Xét nghiệm mô bệnh học ……………………………………………………. 13
1.2.6. Hoá mô miễn dịch ……………………………………………………………… 14
1.2.7. Xét nghiệm các chất chỉ điểm ung thư………………………………….. 14
1.2.8. Xét nghiệm sinh học phân tử ………………………………………………. 15
1.2.9. Các xét nghiệm khác ………………………………………………………….. 16
1.2.10. Chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III,
không phẫu thuật được……………………………………………………….. 16
1.3. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ …………………. 20
1.3.1. Điều trị giai đoạn khu trú ……………………………………………………. 20
1.3.2. Điều trị giai đoạn tiến triển tại chỗ (giai đoạn III):…………………. 21
1.3.3. Điều trị giai đoạn tiến triển (tái phát/di căn)………………………….. 23
1.4. KẾT QUẢ MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III, KHÔNG PHẪU
THUẬT ĐƯỢC ……………………………………………………………………………..26
1.4.1. Vai trò hoá trị ………………………………………………………………….. 26
1.4.2. Vai trò Xạ trị ……………………………………………………………………. 27
1.4.3. Vai trò hoá – xạ trị …………………………………………………………….. 34
1.4.4. Vai trò điều trị nhắm trúng đích…………………………………………… 39
1.4.5. Vai trò miễn dịch liệu pháp…………………………………………………. 401.5. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG
THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III, KHÔNG
PHẪU THUẬT ĐƯỢC ………………………………………………………………. 41
1.6. CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU TRONG NƯỚC…………………. 43
1.7. CƠ SỞ LỰA CHỌN PHÁC ĐỒ PACLITAXEL – CARBOPLATIN
PHỐI HỢP HÓA – XẠ ĐỒNG THỜI TRONG UNG THƯ PHỔI
KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III, KHÔNG PHẪU
THUẬT ĐƯỢC ……………………………………………………………………….. 44
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………. 48
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU……………………………………………………. 48
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh ………………………………………………………… 48
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ …………………………………………………………….. 48
2.2. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU ……………………………… 49
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………………………………………………. 49
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu……………………………………………………………. 49
2.3.2. Cỡ mẫu …………………………………………………………………………….. 49
2.4. QUI TRÌNH NGHIÊN CỨU……………………………………………………… 49
2.4.1. Chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn III, không phẫu thuật được…. 49
2.4.2. Các bước tiến hành điều trị …………………………………………………. 51
2.4.3. Đánh giá kết quả điều trị …………………………………………………….. 60
2.4.4. Phân tích mối liên quan giữa các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian
sống thêm, tỷ lệ đáp ứng, tỷ lệ tác dụng phụ, tỷ lệ tái phát, di căn…. 61
2.5. THU THẬP SỐ LIỆU VÀ PHÂN TÍCH KẾT QUẢ…………………….. 61
2.6. CÁC TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ CHO CÁC MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU …. 63
2.6.1. Mục tiêu 1: Đánh giá kết quả của phác đồ…………………………….. 63
2.6.2. Mục tiêu 2: mô tả một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị………. 64
2.7. CÁC THUỐC VÀ THIẾT BỊ SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU ……..64
2.8. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU……………………………. 66CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……………………………………………… 68
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ……………………………………………………………….. 68
3.1.1. Tuổi và giới ………………………………………………………………………. 68
3.1.2. Dịch tễ, KPS và triệu chứng lâm sàng ………………………………….. 69
3.1.3. Đặc điểm bướu và hạch trên CT Scan ngực…………………………… 70
3.1.4. Xếp loại T, N và giai đoạn bệnh ………………………………………….. 73
3.1.5. Phương pháp sinh thiết và chẩn đoán mô bệnh học………………… 74
3.1.6. Bệnh nội khoa đi kèm và các xét nghiệm khác ở thời điểm nhập viện … 74
3.1.7. Mô thức điều trị…………………………………………………………………. 75
3.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ……………………………………………………………….. 77
3.2.1. Đáp ứng điều trị ………………………………………………………………… 77
3.2.2. Tác dụng phụ…………………………………………………………………….. 78
3.2.3. Tình trạng tái phát và di căn………………………………………………… 80
3.2.4. Tình trạng sống thêm …………………………………………………………. 80
3.3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ…………………… 82
3.3.1. Các yếu tố ảnh hưởng tình trạng đáp ứng bướu……………………… 82
3.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng tác dụng phụ……………………………………… 85
3.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng tình trạng tái phát, di căn…………………….. 87
3.3.4. Các yếu tố ảnh hưởng sống thêm bệnh không tiến triển………….. 89
3.3.5. Các yếu tố ảnh hưởng sống thêm toàn bộ ……………………………… 92
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ………………………………………………………………….. 94
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ……………………………………………………………….. 94
4.1.1. Tuổi và giới ………………………………………………………………………. 94
4.1.2. Dịch tễ, KPS và triệu chứng lâm sàng…………………………………… 95
4.1.3. Đặc điểm bướu và hạch trên CT Scan ngực…………………………… 96
4.1.4. Xếp loại T, N và giai đoạn bệnh…………………………………………… 98
4.1.5. Phương pháp sinh thiết và chẩn đoán mô bệnh học………………… 994.1.6. Các xét nghiệm khác và bệnh kèm theo ở thời điểm nhập
viện………………………………………………………………………………… 100
4.1.7. Mô thức điều trị……………………………………………………………….. 101
4.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ……………………………………………………………… 103
4.2.1. Đáp ứng điều trị ………………………………………………………………. 103
4.2.2. Tác dụng phụ…………………………………………………………………… 106
4.2.3. Tái phát và di căn …………………………………………………………….. 110
4.2.4. Tình trạng sống thêm ……………………………………………………….. 111
4.3. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ…………………. 113
4.3.1. Các yếu tố ảnh hưởng tình trạng đáp ứng bướu:…………………… 113
4.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng phụ ……………………………… 115
4.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến tình trạng tái phát: ……………………… 117
4.3.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến tình trạng sống thêm…………………… 119
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 127
KIẾN NGHỊ…………………………………………………………………………………….. 129
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Một số đặc điểm dịch tễ, triệu chứng lâm sàng …………………… 69
Bảng 3.2: Đặc điểm bướu trên CT Scan ngực……………………………………. 70
Bảng 3.3: Đặc điểm hạch trên CT Scan ngực…………………………………….. 71
Bảng 3.4: Đặc điểm xâm lấn của bướu trên CT Scan ngực …………………. 72
Bảng 3.5: Xếp loại T, N………………………………………………………………….. 73
Bảng 3.6: Phương pháp sinh thiết và chẩn đoán mô bệnh học……………… 74
Bảng 3.7: Các xét nghiệm khác ở thời điểm nhập viện……………………….. 75
Bảng 3.8: Liều hóa chất sử dụng cho bệnh nhân so với liều chỉ định……. 75
Bảng 3.9: Đặc điểm xạ trị……………………………………………………………….. 76
Bảng 3.10: Liều xạ trên cơ quan lành…………………………………………………. 76
Bảng 3.11: Đáp ứng triệu chứng lâm sàng ………………………………………….. 77
Bảng 3.12: Tác dụng phụ………………………………………………………………….. 78
Bảng 3.13: Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết…………………………………………. 79
Bảng 3.14: Tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa…………………………………………… 79
Bảng 3.15: Tác dụng phụ khác …………………………………………………………………79
Bảng 3.16: Tình trạng di căn …………………………………………………………….. 80
Bảng 3.17: Sống thêm bệnh không tiến triển theo ước tính Kaplan-Meier ….. 81
Bảng 3.18: Sống thêm toàn bộ theo ước tính Kaplan-Meier………………….. 81
Bảng 3.19: Các yếu tố ảnh hưởng tình trạng đáp ứng bướu…………………… 82
Bảng 3.20: Phân tích đa biến với kết cuộc tình trạng đáp ứng bướu……….. 84
Bảng 3.21: Các yếu tố ảnh hưởng tác dụng phụ…………………………………… 85
Bảng 3.22: Phân tích đa biến với kết cuộc tác dụng phụ……………………….. 86
Bảng 3.23: Các yếu tố ảnh hưởng tái phát, di căn………………………………… 87
Bảng 3.24: Phân tích đa biến với kết cục tái phát, di căn………………………. 88
Bảng 3.25: Các yếu tố ảnh hưởng sống thêm bệnh không tiến triển……….. 89
Bảng 3.26: Phân tích đa biến với kết cuộc sống thêm bệnh không tiến triển… 91
Bảng 3.27: Các yếu tố ảnh hưởng sống thêm toàn bộ (phân tích đơn biến) …. 92
Bảng 3.28: Phân tích đa biến với kết cuộc sống thêm toàn bộ……………….. 9