Đánh giá kết quả hoá trị bổ trợ kết hợp trastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, III
Đánh giá kết quả hoá trị bổ trợ kết hợp trastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, III
Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ và là nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi tại các nước trên thế giới. Theo GLOBOCAN năm 2012, trên toàn thế giới có 1.677.000 trường hợp UTV mới mắc (chiếm 25% trong tổng số tất cả các loại ung thư ở nữ) và 522.000 trường hợp tử vong do UTV [1]. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu gánh nặng bệnh ung thư và chiến lược phòng chống ung thư quốc gia đến năm 2020 cho thấy UTV là bệnh có tỷ lệ mới mắc cao nhất trong các ung thư ở nữ giới. Tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi năm 2010 ước tính là 28,1/100.000 phụ nữ [2]. Mặc dù tỷ lệ mắc UTV có xu hướng tăng trong những năm gần đây nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh vẫn từng bước được cải thiện nhờ các thành tựu đạt được trong phòng bệnh, phát hiện bệnh sớm, chẩn đoán và điều trị. Hiện nay, với các tiến bộ về nghiên cứu sinh học phân tử bệnh UTV được chia thành các phân nhóm có tiên lượng khác nhau bao gồm nhóm Luminal A, Luminal B, nhóm dạng đáy, nhóm Her 2 neu và một số nhóm nhỏ khác. Trong số các phân nhóm đó, nhóm Her 2 neu dương tính và nhóm dạng đáy (bộ ba âm tính) có tiên lượng xấu nhất [3].
Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì ở người Her 2 neu là một thụ thể tyrosine kinase, khuếch đại gen ERBB2 (gen mã hóa cho protein Her 2 neu) xuất hiện trong khoảng 20-25% bệnh nhân UTV. Khi gen ERBB2 bị khuếch đại, thụ thể Her 2 neu bộc lộ quá mức dẫn đến thúc đẩy sự phát triển của các tế bào, ức chế quá trình chết theo chương trình và tăng cường quá trình sinh mạch của khối u [4],[5],[6]. Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp ở người gắn trực tiếp với vùng ngoại bào của protein Her 2 neu. Sự gắn kết này tạo nên phức hợp kháng nguyên – kháng thể hoạt hóa quá trình gây độc qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể qua đó tiêu diệt tế các bào ung thư [7].
Vai trò của trastuzumab trong điều trị bổ trợ UTV đạt được kết quả rất đáng khích lệ qua bốn nghiên cứu lớn: HERA, B-31, N9831, BCIRG 006. Kết quả của các nghiên cứu này đã khẳng định vai trò của trastuzumab trong việc làm tăng đáng kể thời gian sống thêm không bệnh 34%, giảm tỷ lệ tử vong 40% so với nhóm chứng không được điều trị bổ trợ với trastuzumab, độc tính chủ yếu của thuốc trastuzumab là gây suy tim xung huyết (2,5% so với 0,4% ở nhóm chứng). Trastuzumab không làm tăng độc tính của hóa chất trong các phác đồ điều trị phối hợp [8],[9],[10]. Mặc dù đạt được hiệu quả cao trong điều trị nhưng còn nhiều câu hỏi liên quan đến trastuzumab vẫn đang được nghiên cứu đó là thời gian tối ưu điều trị với trastuzumab, nên dùng đồng thời trastuzumab với hóa chất hay dùng tuần tự, các yếu tố nguy cơ liên quan đến tăng độc tính tim mạch, cơ chế kháng với trastuzumab là gì và hiệu quả khi phối hợp trastuzumab với các thuốc kháng thể đơn dòng khác như thế nào?. Các câu hỏi này đã và đang được nghiên cứu để đưa ra liệu pháp điều trị tối ưu cho các bệnh nhân [11],[12],[13].
Trastuzumab được đưa vào sử dụng tại Việt Nam từ năm 2006, chỉ định cho bệnh nhân ung thư vú có Her 2 neu dương tính ở giai đoạn sớm cũng như tái phát di căn, nhưng trong thực tế số lượng bệnh nhân được điều trị với trastuzumab tại Việt Nam không nhiều do giá thành thuốc cao, thời gian điều trị bổ trợ kéo dài 1 năm, liên quan đến độc tính tim mạch. Cho đến nay chưa có nghiên cứu về kết quả cũng như độc tính của trastuzumab trong điều trị bổ trợ bệnh nhân ung thư vú tại Việt Nam. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này với 2 mục tiêu:
1.Đánh giá kết quả hóa trị bổ trợ phác đồ 4AC+4T kết hợp trastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, III có Her 2 neu dương tính.
2.Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ.
1.GLOBOCAN Cancer Fact Sheets: Breast cancer. <http://globocan.iarc.fr/old/FactSheets/cancers/breast-new.asp>, accessed: 15/09/2015.
2.Bùi Diệu, Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn và cộng sự (2012). Gánh nặng bệnh ung thư và chiến lược phòng chống ung thư quốc gia đến năm 2020. Tạp Chí Ung Thư Học, 1, 13-19.
3.Lisa A.C (2012). Molecular intrinsic subtypes of breast cancer. <http: //cursoenarm.net/UPT ODATE/contents/mobipreview.htm?23/13/23 774?source=HISTORY>, accessed: 12/04/2016.
4.Tạ Văn Tờ (2004). Nghiên cứu hình thái học, hóa mô miễn dịch và giá trị của chúng trong ung thư biểu mô tuyến vú, Luận văn Tiến sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
5.Tạ Văn Tờ và cộng sự (2001). Nghiên cứu thụ thể yếu tố phát triển biểu mô trong ung thư vú bằng nhuộm hóa mô miễn dịch. Tạp Chí Y Học
Thành Phố Hồ Chí Minh, 5(4), 23-28.
6.Owens M.A, Horten B.C, Da Silva M.M (2004). HER2 amplification ratios by fluorescence in situ hybridization and correlation with immunohistochemistry in a cohort of 6556 breast cancer tissues. Clin
Breast Cancer, 5(1), 63-69.
7.Hudis C.A (2007). Trastuzumab-meTHAnism of action and use in clinical practice. NEngl JMed, 357(1), 39-51.
8.Moja L, Tagliabue L, Balduzzi S et al (2012). Trastuzumab containing regimens for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev, (4), CD006243.
9.Suter T.M, Procter M, Van Veldhuisen D.J et al (2007). Trastuzumab- associated cardiac adverse effects in the herceptin adjuvant trial. J Clin Oncol Off JAm Soc Clin Oncol, 25(25), 3859-3865.
10.Romond E.H, Perez E.A, Bryant J et al (2005). Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 353(16), 1673-1684.
11.Nahta R, Esteva F.J (2006). Herceptin: meTHAnisms of action and resistance. Cancer Lett, 232(2), 123-138.
12.Pivot X, Romieu G, Debled M et al (2013). 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 14(8), 741-748.
13.Goldhirsch A, Gelber R.D, Piccart-Gebhart M.J et al (2013). 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet Lond Engl, 382(9897), 1021-1028.
14.Surveillance Epidermiology and End Results (2010). Cancer of the Breast (Female) – SEER Stat Fact Sheets.
<http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html>, accessed: 12/04/2015.
15.GLOBOCAN Cancer Fact Sheets: Breast cancer. <http://globocan.iarc.fr/old/FactSheets/cancers/breast- new.asp#INCIDENCE>, accessed: 18/04/2016.
16.Bùi Diệu và cộng sự (2011). Tình hình mắc ung thư ở phụ nữ Hà Nội giai đoạn 2005-2008. Tạp Chí Ung Thư Học Việt Nam, 3, 39-46.
17.American Joint Commitee on Cancer (2010). Breast cancer. AJCC Cancer staging hand book. 419-421.
18.Sinn H.P, Kreipe H (2013). A Brief Overview of the WHO Classification of Breast Tumors, 4th Edition, Focusing on Issues and Updates from the 3rd Edition. Breast Care, 8(2), 149-154.
19.Elston C.W, Ellis I.O (1991). Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology, 19(5), 403-410.
20.Harris J.R et al (2014). Estrogen and Progesterone receptor testing for prognosis and prediction. Diseases of the breast. Fifth edition, Wolters Kluwer, Philadelphia.
21.Wolff A.C, Hammond M.E.H, Schwartz J.N et al (2007). American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. Arch Pathol Lab Med, 131(1), 18-43.
22.Harris J.R et al (2014). Her2/ERBB2 Testing: Assessment of status for targeted therapies. Diseases of the breast. Fifth edition, Wolters Kluwer, Philadelphia.
23.Harbeck N, Thomssen C, Gnant M (2013). St. Gallen 2013: Brief Preliminary Summary of the Consensus Discussion. Breast Care, 8(2), 102-109.
24.Gnant M, Thomssen C, Harbeck N (2015). St. Gallen/Vienna 2015: A Brief Summary of the Consensus Discussion. Breast Care, 10(2), 124-130.
25.De Azambuja E, Cardoso F, de Castro G et al (2007). Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12,155 patients. Br J Cancer, 96(10), 1504-1513.
26.Polley M.Y.C, Leung S.C.Y, McShane L.M et al (2013). An international Ki67 reproducibility study. J Natl Cancer Inst, 105(24), 1897-1906.
27.Dowsett M, Sestak I, Lopez-Knowles E et al (2013). Comparison of PAM50 risk of recurrence score with oncotype DX and IHC4 for predicting risk of distant recurrence after endocrine therapy. J Clin Oncol Off JAm Soc Clin Oncol, 31(22), 2783-2790.
28.Buyse M, Loi S, Van’t Veer L et al (2006). Validation and clinical utility of a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer. JNatl Cancer Inst, 98(17), 1183-1192.
29.Van ’t Veer L.J, Dai H, Van de Vijver M.J et al (2002). Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature, 415(6871), 530-536.
30.Desmedt C, Piette F, Loi S et al (2007). Strong time dependence of the 76- gene prognostic signature for node-negative breast cancer patients in the TRANSBIG multicenter independent validation series. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res, 13(11), 3207-3214.
31.Trần Văn Thuấn (2014). Điều trị bệnh ung thư vú, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
32.Nguyễn Văn Hiếu (2015). Ung thư học, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
33.Oliva P et al (2014). Randomized comparison of adjuvant aromatase inhibitor (AI) exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) vs tamoxifen (T) plus OFS in premenopausal women with hormone receptor¬positive (HR+) early breast cancer (BC): Joint analysis of IBCSG TEXT and SOFT trials. J Clin Oncol.
34.Hope R (2015). Hormonal Therapy for Early-Stage Breast Cancer in Premenopausal Women. 2015 ASCO Annual Meeting, <http://meetinglibrary.asco.org/content/103980>, accessed: 12/06/2016.
35.Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P et al (2006). Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer.
Updated results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial. Ann Oncol Off JEur Soc Med Oncol ESMO, 17 Suppl 7, viil0-14.
36.Forbes J.F, Cuzick J et al (2008). Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol, 9(1), 45-53.
37.Davies C, Pan H, Godwin J et al (2013). Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet, 381(9869), 805-816.
38.Gray R.G, Rea D, Handley K et al (2013). aTTom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer. J Clin Oncol.
39.Burstein H.J, Temin S, Anderson H et al (2014). Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline focused update. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 32(21), 2255-2269.
40.Goss P.E, Ingle J.N, Martino S et al (2005). Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst, 97(17), 1262-1271.
41.Mamounas E.P, Jeong J.H, Wickerham D.L et al (2008). Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 26(12), 1965-1971.
42.Jakesz R et al (2005). Extended adjuvant treatment with anastrozole: Results from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a (ABCSG-6a). J Clin Oncol, 23, 2005: 527.
43.National Comprehensive Cancer Network (2015). Breast Cancer version 3. <https://www.nccn.org/>, accessed: 01/10/2015.
44.Balduzzi S, Mantarro S, Guarneri V et al (2014). Trastuzumab-containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev, (6), CD006242.
45.Piccart-Gebhart M.J, Procter M, Leyland-Jones B et al (2005). Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 353(16), 1659-1672.
46.Russell S.D, Blackwell K.L, Lawrence J et al (2010). Independent adjudication of symptomatic heart failure with the use of doxorubicin and cyclophosphamide followed by trastuzumab adjuvant therapy: a combined review of cardiac data from the National Surgical Adjuvant breast and Bowel Project B-31 and the North Central Cancer Treatment Group N9831 clinical trials. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 28(21), 3416-3421.
47.Slamon D, Eiermann W, Robert N et al (2006). BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomised trial phase III comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC-T) with docxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC-TH) with docetaxel, carboplatin with trastuzumab (TCH) in HER2 positive early breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat.
48.Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen P.L, Bono P et al (2006). Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med, 354(8), 809-820.
49.Spielman M, Roché H, Humblet Y et al (2007). 3 year follow up of trastuzumab following adjuvant chemotherapy in node positive HER2 positive breast cancer patients: results of the PACS-04 trial. Breast Cancer Res Treat.
50.Piccart-Gebhart M.J, Holmes A.P, Baselga J et al (2014). First results from the phase III ALTTO trial (BIG 2-06; NCCTG (Alliance) N063D) comparing one year of anti-HER2 therapy with lapatinib alone (L), trastuzumab alone (T), their sequence (T^-L), or their combination (T+L) in the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer (EBC). Proc Am Soc Clin Oncol, 31, LBA4 (abstr).
51.Piccart-Gebhart M, Holmes E, Baselga J et al (2016). Adjuvant Lapatinib and Trastuzumab for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2¬Positive Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization Trial. J Clin Oncol Off JAm Soc Clin Oncol, 34(10), 1034-1042.
52.Slamon D.L, Swain S.M, Buyse M et al (2013). Primary results from BETH, a phase 3 controlled study of adjuvant chemotherapy and trastuzumab ± bevacizumab in patients with HER2-positive, node-positive, or high-risk node-negative breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symp, Abstract S1-03.
53.Anne F.S et al (2016). Systemic treatment for HER2-positive metastatic breast cancer. <http://www.uptodate.com/contents/systemic-treatment-for- her2-positive-metastatic-breast-cancer/contributors?utdPopup=true>, accessed: 13/04/2016.
54.Geyer C.E, Forster J, Lindquist D et al (2006). Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 355(26), 2733¬2743.
55.Hurvitz S.A, Dirix L, Kocsis J et al (2013). Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol Off JAm Soc Clin Oncol, 31(9), 1157-1163.
56.Baselga J, Cortés J, Kim S.B et al (2012). Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med, 366(2), 109-119.
57.Trần Văn Thuấn và cộng sự (2009). Nghiên cứu ứng dụng kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư vú. Tạp Chí YHọc Thực Hành, 3, 650.
58.Trần Văn Thuấn và cộng sự (2015). Nghiên cứu ứng dụng các tiến bộ mới trong chẩn đoán và điều trị ung thư vú, Đề tài cấp Nhà nước KC10-17/11- 15.
59.Nguyễn Bá Đức (2003). Hóa chất điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
60.Bộ Y tế (2015). Dược thư Quốc gia Việt nam, Nhà xuất bản Khoa học và kỹ thuật, Hà Nội.
61.Perez E.A, Romond E.H, Suman V.J et al (2007). Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer. ASCO Meet Abstr, 25(18_suppl), 512.
62.Trần Văn Thuấn (2011). Điều trị nội khoa bệnh ung thư vú, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
63.Wolff A.C, Hammond M.E.H, Hicks D.G et al (2013). Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 31(31), 3997-4013.
64.U.S Department of Health and Human Service (2010). Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. <http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html>, accessed: 14/04/2016.
65.Nguyễn Huy Dung (2004). Tim mạch học Bài giảng hệ nội khoa, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
66.The Criteria Committee of the New York Heart Association (1994). Nomenclature and criteria for diagnosis of diseases of the heart and great vessels, Little, Brown and Co, Boston, Mass.
67.Đỗ Thị Kim Anh (2008). Đánh giá kết quả điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ 4AC-4Paclitaxel trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-III. Tạp Chí Ung Thư Học Việt Nam, 1, 260-266.
68.Perez E.A, Romond E.H, Suman V.J et al (2011). Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Clin Oncol Off JAm Soc Clin Oncol, 29(25), 3366-3373.
69.Nguyễn Bá Đức (2004). Bệnh Ung thư vú, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
70.Fredholm H, Eaker S, Frisell J et al (2009). Breast cancer in young women: poor survival despite intensive treatment. PloS One, 4(11), e7695.
71.Anders C.K, Hsu D.S, Broadwater G et al (2008). Young age at diagnosis correlates with worse prognosis and defines a subset of breast cancers with shared patterns of gene expression. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 26(20), 3324-3330.
72.Partridge A.H, Gelber S, Piccart-Gebhart M.J et al (2013). Effect of age on breast cancer outcomes in women with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: results from a herceptin adjuvant trial. J
Clin Oncol Off JAm Soc Clin Oncol, 31(21), 2692-2698.
73.Antoniou A, Pharoah P.D.P, Narod S et al (2003). Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am JHum Genet, 72(5), 1117-1130.
74.Mavaddat N, Peock S, Frost D et al (2013). Cancer risks for BRCA1 and
BRCA2 mutation carriers:results from prospective analysis of
EMBRACE. JNatl Cancer Inst, 105(11), 812-822.
75.Nguyễn Văn Chủ và Lê Đình Roanh (2015). Đánh giá mối liên quan giữa typ phân tử ung thư biểu mô tuyến vú và chỉ số tiên lượng Nottingham (NPI). Tạp Chí Y Học TP Hồ Chí Minh, 19(5), 127-133.
76.Phùng Thị Huyền và cộng sự (2012). Đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học bệnh nhân ung thư vú có bộ ba thụ thể âm tính ER (-), PR (-), Her 2 (-) giai đoạn 2005-2007 tại Bệnh viện K. Tạp Chí Học Việt Nam, 389, 15-18.
77.Trần Văn Thuấn và cộng sự (2006). Đánh giá kết quả điều trị bổ trợ hóa chất phác đồ Adriamycin – Cyclophosphamide kết hợp với điều trị nội tiết trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-III. Tạp Chí Y Học Thành Phố Hồ Chí Minh, 10.
78.Elston E.W, Ellis I.O (1993). Method for grading breast cancer. J Clin Pathol, 46(2), 189-190.
79.Trần Văn Thuấn (2015). Ứng dụng các thành tựu khoa học công nghệ trong điều trị nội khoa Bệnh ung thư vú, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
80.Kumar R, Yarmand-Bagheri R (2001). The role of HER2 in angiogenesis. Semin Oncol, 28(5 Suppl 16), 27-32.
81.Kallioniemi O.P, Holli K, Visakorpi T et al (1991). Association of c-erbB- 2 protein over-expression with high rate of cell proliferation, increased risk of visceral metastasis and poor long-term survival in breast cancer. Int J Cancer, 49(5), 650-655.
82.MeTHAnism of Action of HER2-Directed Agents for Breast Cancer (2014). Antibody-Drug Conjugates and T-DM1. <http://global.onclive.com/publications/contemporary- oncology/2014/february-2014/antibody-drug-conjugates-and-t-dm1>, accessed: 13/04/2016.
83.Curigliano G, Viale G, Bagnardi V et al (2009). Clinical relevance of HER2 overexpression/amplification in patients with small tumor size and node-negative breast cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 27(34), 5693-5699.
84.Gonzalez-Angulo A.M, Litton J.K, Broglio K.R et al (2009). High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2-positive, node-negative tumors 1 cm or smaller. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 27(34), 5700-5706.
85.Tolaney S.M, Barry W.T, Dang C.T et al (2015). Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 372(2), 134-141.
86.Gianni L, Dafni U, Gelber R.D et al (2011). Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-year follow-up of a randomised controlled trial.
Lancet Oncol, 12(3), 236-244.
87. Gennari A, Sormani M.P, Pronzato P et al (2008). HER2 status and efficacy of adjuvant anthracyclines in early breast cancer: a pooled analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst, 100(1), 14-20.
88.Slamon D, Eiermann W, Robert N et al (2011). Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 365(14), 1273-1283.
89.Harold B (2016). Adjuvant systemic therapy for HER2-positive breast cancer. <http://www.uptodate.com/contents/adjuvant-systemic-therapy- for-her2-positive-breast-cancer/contributors?utdPopup=true>, accessed: 13/06/2016.
90.Perez E.A, Romond E.H, Suman V.J et al (2014). Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol Off JAm Soc Clin Oncol, 32(33), 3744-3752.
91.Slamon D et al (2015). Ten year follow up of the BCIRG 006 trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel (ACT) with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (ACTH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2+ early breast cancer patients. San Antonio Breast Cancer Symp.
92.Gajria D, THAndarlapaty S (2011). HER2-amplified breast cancer: meTHAnisms of trastuzumab resistance and novel targeted therapies. Expert Rev Anticancer Ther, 11(2), 263-275.
93.Berns K, Horlings H.M, Hennessy B.T et al (2007). A functional genetic approach identifies the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer. Cancer Cell, 12(4), 395-402.
94.Swain S.M, Baselga J, Kim S.B et al (2015). Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med, 372(8), 724-734.
95.Verma S, Miles D, Gianni L et al (2012). Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 367(19), 1783-1791.
96.Gori S, Colozza M, Mosconi A.M et al (2004). Phase II study of weekly paclitaxel and trastuzumab in anthracycline- and taxane-pretreated patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Br J Cancer, 90(1), 36-40.
97.John M, Hinke A, Stauch M et al (2012). Weekly paclitaxel plus trastuzumab in metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines–a phase II multipractice study. BMC Cancer, 12, 165.
98.Andersson M, Lidbrink E, Bjerre K et al (2011). Phase III randomized study comparing docetaxel plus trastuzumab with vinorelbine plus trastuzumab as first-line therapy of metastatic or locally advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: the HERNATA study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 29(3), 264-271.
99.Marty M, Cognetti F, Maraninchi D et al (2005). Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 23(19), 4265-4274.
100.Burstein H.J, Kuter I, Campos S.M et al (2001). Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 19(10), 2722-2730.
101.O’Shaughnessy J.A, Vukelja S, Marsland T et al (2004). Phase II study of trastuzumab plus gemcitabine in chemotherapy-pretreated patients with metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer, 5(2), 142-147.
102.Oguz A, Rahatli S, Altundag O et al (2015). Trastuzumab in metastatic breast cancer after complete remission: How long is enough?. Med Oncol Northwood Lond Engl, 32(8), 211.
104.Slamon D et al (2009). BCIRG 006 Phase III Trial Comparing AC-T with AC-TH and with TCH in the Adjuvant Treatment of HER 2 – Amplified
Early Breast Cancer Patients: Third Planned Efficacy Analysis. San
Antonio Breast Cancer Symp.
104.Keefe D.L (2002). Trastuzumab-associated cardiotoxicity. Cancer, 95(7), 1592-1600.
105.Perez E.A, Rodeheffer R (2004). Clinical cardiac tolerability of trastuzumab. J Clin Oncol Off JAm Soc Clin Oncol, 22(2), 322-329.
106.Fiuza M (2009). Cardiotoxicity associated with trastuzumab treatment of HER2+ breast cancer. Adv Ther, 26 Suppl 1, S9-17.
107.Ewer M.S, Lippman S.M (2005). Type II chemotherapy-related cardiac dysfunction: time to recognize a new entity. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 23(13), 2900-2902.
108.Slamon D.J, Leyland-Jones B, Shak S et al (2001). Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med, 344(11), 783-792.
109.Seidman A, Hudis C, Pierri M.K et al (2002). Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 20(5), 1215-1221.
110.Advani P.P, Ballman K.V, Dockter T.J et al (2016). Long-Term Cardiac Safety Analysis of NCCTG N9831 (Alliance) Adjuvant Trastuzumab Trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 34(6), 581-587.
111.De Azambuja E, Procter M.J, Van Veldhuisen D.J et al (2014). Trastuzumab-associated cardiac events at 8 years of median follow-up in the Herceptin Adjuvant trial (BIG 1-01). J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 32(20), 2159-2165.
112.Romond E.H, Jeong J.H, Rastogi P et al (2012). Seven-year follow-up assessment of cardiac function in NSABP B-31, a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel
(ACP) with ACP plus trastuzumab as adjuvant therapy for patients with node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 30(31), 3792-3799.
113.Edith A.P et al (2016). Cardiotoxicity of trastuzumab and other HER2- targeted agents. <http://www.uptodate.com/contents/cardiotoxicity-of- trastuzumab-and-other-her2-targeted-agents/contributors?utdPopup=true>, accessed: 13/04/2016.
114.Bowles E.J.A, Wellman R, Feigelson H.S et al (2012). Risk of heart failure in breast cancer patients after anthracycline and trastuzumab treatment: a retrospective cohort study. J Natl Cancer Inst, 104(17), 1293¬1305.
115.Halyard M.Y, Pisansky T.M, Dueck A.C et al (2009). Radiotherapy and adjuvant trastuzumab in operable breast cancer: tolerability and adverse event data from the NCCTG Phase III Trial N9831. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 27(16), 2638-2644.
116.Brollo J, Curigliano G, Disalvatore D et al (2013). Adjuvant trastuzumab in elderly with HER-2 positive breast cancer: a systematic review of randomized controlled trials. Cancer Treat Rev, 39(1), 44-50.
ĐẶT VẤN ĐỀ1
Chương 1: TỔNG QUAN3
1.1.Dịch tễ học3
1.2.Chẩn đoán ung thư vú4
1.2.1.Chẩn đoán xác định4
1.2.2.Chẩn đoán giai đoạn5
1.2.3.Chẩn đoán mô học, hoá mô miễn dịch và sinh học phân tử5
1.3. Điều trị ung thư vú11
1.3.1.Điều trị ung thư vú giaiđoạn 011
1.3.2.Điều trị ung thư vú giaiđoạn I11
1.3.3.Điều trị ung thư vú giaiđoạn II11
1.3.4.Điều trị ung thư vú giaiđoạn III13
1.3.5.Điều trị ung thư vú giaiđoạn IV, tái phát di căn13
1.4.Điều trị đích trong ung thư vú15
1.4.1.Điều trị đích bổ trợ ung thư vú15
1.4.2.Điều trị đích trong ung thư vú di căn có Her 2 neu dương tính…. 22
1.5.Nghiên cứu điều trị đích trong ung thư vú tại Việt Nam25
1.6.Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu25
1.6.1.Doxorubicine25
1.6.2.Cyclophosphamide27
1.6.3.Paclitaxel29
1.6.4.Trastuzumab31
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU33
2.1.Đối tượng nghiên cứu33
2.2.Thời gian, địa điểm nghiên cứu34
2.3.Phương pháp nghiên cứu34
2.3.1.Phương pháp nghiên cứu: can thiệp lâm sàng không đối chứng. . 34
2.3.2.Phương pháp tiến hành34
2.4.Một số tiêu chuẩn, kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu42
2.4.1.Phân loại giai đoạn TNM trong ung thư vú42
2.4.2.Đánh giá mức độ bộc lộ Her 2 neu42
2.4.3.Tiêu chuẩn đánh giá độc tính theo CTCAE năm 201043
2.4.4.Đánh giá độc tính tim45
2.5.Phương pháp phân tích xử lý kết quả46
2.6.Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu47
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU50
3.1.Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu50
3.1.1.Tuổi50
3.1.2.Tiền sử gia đình50
3.1.3.Tình trạng mắc bệnh mạn tính kèm theo51
3.1.4.Vị trí u51
3.1.5.Độ mô học52
3.1.6.Thể mô bệnh học52
3.1.7.Tình trạng thụ thể nội tiết53
3.1.8.Loại hình phẫu thuật53
3.1.9.Giai đoạn TNM sau mổ54
3.1.10.Xét nghiệm tình trạng yếu tố phát triển biểu bì Her 2 neu55
3.1.11.Điều trị bổ trợ khác56
3.2.Kết quả điều trị56
3.2.1.Sống thêm không bệnh56
3.2.2.Sống thêm toàn bộ57
3.2.3.Liên quan sống thêm với một số yếu tố58
3.3.Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị60
3.3.1.Độc tính trên hệ tạo huyết61
3.3.2.Độc tính ngoài hệ tạo huyết62
3.3.3.Độc tính tim mạch65
Chương 4: BÀN LUẬN71
4.1.Đặc điểm bệnh nhân71
4.1.1.Tuổi71
4.1.2.Tiền sử gia đình và các bệnhlý mạn tính kèm theo72
4.1.3.Vị trí u73
4.1.4.Phân loại mô bệnh học và độmô học74
4.1.5.Tình trạng thụ thể nội tiết77
4.1.6.Xét nghiệm Her 2 neu78
4.1.7.Giai đoạn bệnh80
4.1.8.Điều trị bổ trợ khác82
4.2.Kết quả điều trị82
4.2.1.Kết quả sống thêm không bệnh82
4.2.2.Kết quả sống thêm toàn bộ97
4.2.3.Liên quan sống thêm và mộtsố yếu tố100
4.3.Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị103
4.3.1.Độc tính trên hệ tạo huyết103
4.3.2.Độc tính ngoài hệ tạo huyết105
4.3.3.Độc tính tim107
KẾT LUẬN114
KIẾN NGHỊ116
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Bảng 1.1.Phân loại ung thư vú theo St.Gallen 201310
Bảng 2.1.Bảng đánh giá độc tính hệ tạo huyết theo tiêu chuẩn CTCAE 201043
Bảng 2.2.Đánh giá độc tính ngoài hệ tạo huyết theo tiêu chuẩn CTCAE 2010 44
Bảng 3.1.Tiền sử gia đình mắc ung thư vú hoặc ung thư buồng trứng50
Bảng 3.2.Tình trạng mắc một số bệnh mạn tính kèm theo51
Bảng 3.3.Vị trí u51
Bảng 3.4.Độ mô học52
Bảng 3.5.Loại hình phẫu thuật53
Bảng 3.6.Giai đoạn bệnh sau mổ theo T, N54
Bảng 3.7.Xét nghiệm tình trạng yếu tố phát triển biểu bì Her 2 neu55
Bảng 3.8.Độc tính trên hệ tạo huyết/tổng số chu kỳ điều trị61
Bảng 3.9.Độc tính trên hệ tạo huyết /tổng số bệnh nhân62
Bảng 3.10.Độc tính ngoàihệ tạo huyết/tổng sốchu kỳ điều trị (1)62
Bảng 3.11.Độc tính ngoàihệ tạo huyết/tổng sốchu kỳ điều trị (2)63
Bảng 3.12.Độc tính ngoàihệ tạo huyết/tổng sốbệnh nhân (1)64
Bảng 3.13.Độc tính ngoàihệ tạo huyết/tổng sốbệnh nhân (2)64
Bảng 3.14. Thay đổi hệ số tống máu thất trái (LVEF) qua các thời điểm đánh
giá so với giá trị ban đầu (baseline)66
Bảng 3.15. Liên quan đến thay đổi chức năng tống máu thất trái ở hai nhóm
tuổi trên 50 và dưới 50 tại thời điểm 3 tháng66
Bảng 3.16. Liên quan đến thay đổi chức năng tống máu thất trái ở hai nhóm
tuổi trên 50 và dưới 50 tại thời điểm 6 tháng67
Bảng 3.17. Liên quan đến thay đổi chức năng tống máu thất trái ở hai nhóm
tuổi trên 50 và dưới 50 tại thời điểm 9 tháng67
Bảng 3.18. Liên quan đến thay đổi chức năng tống máu thất trái ở hai nhóm tuổi trên 50 và dưới 50 tại thời điểm 12 tháng68
Bảng 3.19. Liên quan giữa biến đổi chức năng tống máu thất trái với tiền sử
mắc ĐTĐ, THA tại thời điểm 3 tháng68
Bảng 3.20. Liên quan giữa biến đổi chức năng tống máu thất trái với tiền sử
mắc ĐTĐ, THA tại thời điểm 6 tháng69
Bảng 3.21. Liên quan giữa biến đổi chức năng tống máu thất trái với tiền sử
mắc ĐTĐ, THA tại thời điểm 9 tháng69
Bảng 3.22. Liên quan giữa biến đổi chức năng tống máu thất trái với tiền sử
mắc ĐTĐ, THA tại thời điểm 12 tháng70
Bảng 4.1. Phân bố tuổi trong nghiên cứu B-31 và N983171
Bảng 4.2. Phân bố độ mô học trong nghiên cứu B-31 và N9831 75
Bảng 4.3. Tình trạng thụ thể nội tiết trong nghiên cứu B-31 và N9831 …. 78
Bảng 4.4. Đặc điểm u và hạch trong nghiên cứu BCIRG 006 81
Bảng 4.5. Liên quan sống thêm không bệnh với một số yếu tố trong nghiên
cứu phân tích gộp B-31/N9831 101
Bảng 4.6. Liên quan sống thêm không bệnh với một số yếu tố trong nghiên
cứu phân tích gộp B-31/N9831 102
Bảng 4.7. Độc tính độ 3; 4 trên hệ tạo huyết trong nghiên cứu BCIRG 006 … 105 Bảng 4.8. Tổng hợp các biến cố tim mạch quan sát thấy trong một số nghiên cứu nước ngoài110
Biểu đồ 3.1. Phân bố nhóm tuổi50
Biểu đồ 3.2. Thể mô bệnh học52
Biểu đồ 3.3. Tình trạng thụ thể nội tiết53
Biểu đồ 3.4. Giai đoạn bệnh sau mổ55
Biểu đồ 3.5. Chỉ định xạ trị bổ trợ56
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ sống thêm không bệnh57
Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ57
Biểu đồ 3.8. Liên quan sống thêm không bệnh với giai đoạn bệnh58
Biểu đồ 3.9. Liên quan sống thêm không bệnh với tuổi59
Biểu đồ 3.10. Liên quan sống thêm không bệnh với độ mô học60
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ nhịp nhanh xoang65
Hy vọng sẽ giúp ích cho các bạn, cũng như mở ra con đường nghiên cứu, tiếp cận được luồng thông tin hữu ích và chính xác nhất