Đánh giá kết quả thụ tinh trong ống nghiệm của những cặp vợ chồng chỉ có phôi chất lượng kém
Đánh giá kết quả thụ tinh trong ống nghiệm của những cặp vợ chồng chỉ có phôi chất lượng kém.Giải Nobel Y Học năm 2010 được trao cho Robert G. Edwards và cộng sự với công trình “Phát triển thụ tinh trong ống nghiệm”. Hội đồng giải thưởng Nobel đã đánh giá thụ tinh trong ống nghiệm là một trong những thành tựu lớn nhất của Y Học hiện đại.
Từ khi em bé Louis Brown ra đời tại Anh năm 1978, cho đến nay đã có khoảng 4 triệu trẻ ra đời từ phương pháp thụ tinh trong ống nghệm. Đây thực sự là một bước đột phá trong lĩnh vực điều trị vô sinh và đặc biệt mở ra một kỷ nguyên mới cho lĩnh vực hỗ trợ sinh sản.
Thụ tinh trong ống nghiệm chỉ định cho các trường hợp tổn thương vòi tử cung, vô sinh nam, vô sinh không rõ nguyên nhân, lạc nội mạc tử cung, dự trữ buồng trứng giảm, bơm tinh trùng vào buồng tử cung thất bại nhiều lần, vô sinh do yếu tố cổ tử cung hay miễn dịch, nội tiết[1].
Mặc dù có nhiều tiến bộ trong lĩnh vực thụ tinh trong ống nghiệm, tuy nhiên, theo thống kê ở Châu Âu năm 2004, tỷ lệ mang thai lâm sàng trung bình trên số chu kỳ chuyển phôi là 30,1%[2].. Thất bại là mất mát không những về vật chất mà ảnh hưởng cả tinh thần và hạnh phúc gia đình cho bệnh nhân.
Sự thành công của kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố: sự đáp ứng của buồng trứng với thuốc kích thích nang noãn, kỹ thuật chọc hút trứng, hệ thống nuôi cấy phôi, kỹ thuật chuyển phôi, vấn đề hỗ trợ hoàng thể… Mục đích cuối cùng là lựa chọn được phôi tối ưu tiềm năng làm tổ cao và có tỉ lệ thai sinh sống cao.
Chất lượng phôi phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như: tuổi của nữ, tuổi nam giới, phác đồ kích thích buồng trứng, nồng độ nội tiết cơ bản ngày 2-3, môi trường nuôi cấy phôi, chất lượng tinh trùng[3].
Một phôi tốt là một phôi với trọn vẹn thông tin di truyền, không có bất thường nhiễm sắc thể và có chất lượng phôi về mặt hình thái tốt. Cách duy nhất để nhận biết một phôi tốt là sinh thiết phân tích nhiễm sắc thể bằng phương pháp phân tích gen trước chuyển phôi PGD. Trong khi đó, tiêu chuẩn về hình thái của phôi được sử dụng phổ biến trong các trung tâm thụ tinh trong ống nghiệm dựa trên các tiêu chí cụ thể như: tốc độ phát triển phôi, tỉ lệ mảnh vỡ bào tương, sự đồng đều giữa các phôi bào, sự mở rộng của xoang túi phôi, đặc điểm màng trong suốt,…
Mặc dù đã có rất nhiều tiến bộ và cải tiến xong không phải tất cả bệnh nhân làm thụ tinh trong ống nghiệm đều có chất lượng phôi tốt về mặt hình thái. Câu hỏi đặt ra là đặc điểm của các cặp vợ chồng thụ tinh trong ống nghiệm chỉ thu được toàn phôi chất lượng kém về mặt hình thái là gì? Và kết quả mang thai ở chu kì thụ tinh trong ống nghiệm/ tiêm tinh trùng vào bào tương trứng của họ như thế nào? Điều này mang lại nhiều lợi ích cho các nhà lâm sàng trong điều trị giúp lựa chọn phác đồ thích hợp nhất cho những đối tượng này.
Tại Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về những cặp vợ chồng thụ tinh trong ống nghiệm chỉ thu được toàn phôi chất lượng kém về mặt hình thái. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài”Đánh giá kết quả thụ tinh trong ống nghiệm của những cặp vợ chồng chỉ có phôi chất lượng kém” nhằm hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của những cặp vợ chồng thụ tinh trong ống nghiệm chỉ có phôi chất lượng kém.
2. Nhận xét kết quả thai lâm sàng của những cặp vợ chồng trên.
MỤC LỤC Đánh giá kết quả thụ tinh trong ống nghiệm của những cặp vợ chồng chỉ có phôi chất lượng kém
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Sinh lý điều hòa hoạt động sinh dục nữ 3
1.1.1. Vùng dưới đồi 3
1.1.2. Tuyến yên 3
1.1.3. Buồng trứng 3
1.1.4. Cấu trúc một noãn trưởng thành 4
1.1.5. Sự phát triển của nang noãn 4
1.1.6. Sự phóng noãn 4
1.1.7. Sinh lí sự thụ tinh 5
1.1.8. Sự làm tổ của phôi 5
1.2. Vô sinh và các nguyên nhân vô sinh 6
1.2.1. Định nghĩa vô sinh 6
1.2.2. Các nguyên nhân vô sinh 6
1.3. Các chỉ định của hỗ trợ sinh sản 7
1.3.1. Định nghĩa về hỗ trợ sinh sản 7
1.3.2. Các chỉ định của hỗ trợ sinh sản 7
1.4. Các phương pháp hỗ trợ sinh sản 9
1.4.1. Thụ tinh trong ống nghiệm 9
1.4.2. Tiêm tinh trùng vào bào tương trứng 9
1.5. Kích thích buồng trứng 10
1.5.1. Cơ sở khoa học của kích thích buồng trứng 10
1.5.2. Mục đích của kích thích buồng trứng 11
1.5.3. Nguyên lý của sự kích thích buồng trứng 11
1.5.4. Các thuốc sử dụng trong chu kỳ kích thích buồng trứng 12
1.5.5. Các phác đồ kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm 16
1.6. Đánh giá chất lượng noãn 18
1.7. Đánh giá chất lượng phôi 19
1.7.1. Hệ thống phân độ hợp tử 19
1.7.2. Phân độ phôi giai đoạn phân cắt 21
1.7.3. Đánh giá phôi giai đoạn phôi nang 21
1.8. Một số yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng phôi 22
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26
2.1. Đối tượng nghiên cứu 26
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu 26
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 26
2.1.3. Đối tượng nghiên cứu 26
2.2. Phương pháp nghiên cứu 27
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 27
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 27
2.3. Nội dung và các biến số nghiên cứu 27
2.3.1. Các biến số về đặc điểm bệnh nhân 27
2.3.2. Các chỉ số về đặc điểm chu kỳ TTTON 27
2.4. Mô tả các bước tiến hành nghiên cứu 28
2.5. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu 28
2.6. Xử lí và phân tích số liệu 29
2.7. Vấn đề y đức trong nghiên cứu 30
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 31
3.1.1. Phân bố tuổi của vợ, chồng 31
3.1.2. Nguyên nhân vô sinh 32
3.1.3. Phân loại vô sinh 32
3.1.4. Thời gian vô sinh 33
3.1.5. Phân bố về nồng độ FSH đầu kỳ kinh 33
3.1.6. Nồng độ AMH 34
3.1.7. Số nang thứ cấp 34
3.1.8. Nguồn gốc tinh trùng và đặc điểm tinh dịch đồ 35
3.1.9. Đáp ứng buồng trứng và số lượng noãn thu được 36
3.1.10. Tổng liều FSH 36
3.1.11. Liên quan giữa tổng liều FSH kích thích buồng trứng và số phôi thu được 37
3.1.12. Thời gian kích thích buồng trứng 38
3.1.13. Liên quan giữa nồng độ estrogen ngày tiêm hCG và số nang noãn thu được 38
3.1.14. Số noãn thu được và dộ dày niêm mạc tử cung trung bình 39
3.2. Kết quả thụ tinh trong ống nghiệm 40
3.2.1. Số lượng phôi thu được 40
3.2.2. Số noãn thụ tinh, số phôi và số phôi chuyển trung bình 40
3.2.3. Tỷ lệ thụ tinh 41
3.2.4. Liên quan giữa tỷ lệ thụ tinh với số noãn thu được và đặc điểm tinh dịch đồ 41
3.2.5. Tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ có thai lâm sàng 42
3.2.6. Liên quan giữa số phôi chuyển và kết quả thai lâm sàng 42
Chương 4.BÀN LUẬN 43
4.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân chỉ thu được phôi chất lượng kém 43
4.1.1. Tuổi phụ nữ 43
4.1.2. Tuổi nam giới 44
4.1.3. Phân loại vô sinh, nguyên nhân vô sinh 44
4.1.4. Thời gian vô sinh 45
4.1.5. Nồng độ FSH 46
4.1.6. Số nang thứ cấp 46
4.1.7. Nồng độ AMH 47
4.1.8. Nguồn gốc tinh trùng và đặc điểm tinh dịch đồ 48
4.1.9. Tổng liều FSH, số ngày dùng thuốc FSH 49
4.1.10. Liên quan giữa nồng độ E2 ngày tiêm hCG và số lượng nang noãn thu được 50
4.1.11. Phân loại đáp ứng buồng trứng và số lượng noãn thu được 50
4.1.12. Độ dày niêm mạc tử cung 52
4.2. Kết quả thụ tinh trong ống nghiệm 52
4.2.1. Số noãn thụ tinh, tỷ lệ thụ tinh 52
4.2.2. Số phôi và số phôi chuyển trung bình 53
4.2.3. Tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ thai lâm sàng 53
4.2.4. Tỷ lệ có thai lâm sàng theo số phôi chuyển 54
KẾT LUẬN 56
KIẾN NGHỊ 57
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Phân bố tuổi của vợ 31
Bảng 3.2. Nguyên nhân vô sinh 32
Bảng 3.3. Phân loại vô sinh 32
Bảng 3.4. Thời gian vô sinh 33
Bảng 3.5. Phân bố về nồng độ FSH đầu kỳ kinh 33
Bảng 3.6. Nồng độ AMH của vợ 34
Bảng 3.7. Số nang thứ cấp 34
Bảng 3.8. Nguồn gốc tinh trùng 35
Bảng 3.9. Đặc điểm tinh dịch đồ 35
Bảng 3.10. Phân loại đáp ứng của buồng trứng và số lượng noãn thu được 36
Bảng 3.11. Tổng liều FSH 36
Bảng 3.12. Thời gian kích thích buồng trứng(số ngày FSH) 38
Bảng 3.13. Liên quan giữa nồng độ estrogen ngày tiêm hCG và số nang noãn thu được 38
Bảng 3.14. Kết quả kích thích buồng trứng 39
Bảng 3.15. Số lượng phôi thu được 40
Bảng 3.16. Kết quả số noãn thụ tinh, số phôi và số phôi chuyển trung bình 40
Bảng 3.17. Tỷ lệ thụ tinh 41
Bảng 3.18. Liên quan giữa tỷ lệ thụ tinh với số noãn thu được và đặc điểm tinh dịch đồ 41
Bảng 3.19. Tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ có thai lâm sàng 42
Bảng 3.20. Liên quan giữa số phôi chuyển và kết quả thai lâm sàng 42
Bảng 4.1. Nguyên nhân vô sinh của các nghiên cứu 45
Bảng 4.2. Tỷ lệ tinh dịch đồ bình thường và bất thường trong các nghiên cứu 48
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Liên quan giữa tổng liều FSH kích thích buồng trứngvà số phôi thu được 37
Biểu đồ 3.2. Liên quan giữa nồng độ estrogen ngày tiêm hCG và số nang 39
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Tiêm tinh trùng vào bào tương trứng 10
Hình 1.2. Các giai đoạn trưởng thành của noãn 19
Hình 1.3. Hệ thống phân độ của Scott và cộng sự 20
Hình 1.4. Phân độ phôi theo Andres Salumets 21
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Cao Ngọc Thành, Lê Minh Tâm (2011), “Kích thích buồng trứng”, “Thụ tinh trong ống nghiệm”, “Kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương trứng”, Nội tiết phụ khoa và Y học sinh sản, tr.136-150, 254-270,271-278.
2. Andersen AN, Goossens V, Ferraretti AP et al. (2008), “Assisted reproductive technology in Europe, 2004: results generated from European registers by ESHRE”, Human Reproduction, 23(4), pp.756-771.
3. Nguyễn Thị Kim Anh (2012), “Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng phôi và kết quả mang thai lâm sàng ở thụ tinh trong ống nghiệm”, Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Hà Nội.
4. Phạm Văn Lình, Cao Ngọc Thành (2005), “Sinh lý Phụ Khoa”, Sản Phụ Khoa, NXB Y học, tr. 18-28.
5. Vương Thị Ngọc Lan (2002), “Sự phát triển nang ngoãn, sự trưởng thành của nang noãn và sự phóng noãn”, Thụ tinh nhân tạo, NXB Y Học, tr. 41-50.
6. Speroff L, Glass RH, Kase NG (1991), “Sperm and egg transport, fertilization and implantation”, Clinical Gynecologic Endocrinology Infertility, Lippincott Williams & Wilkins, USA, 247 – 269.
7. Hồ Mạnh Tường (2002), “Sinh lý thụ tinh”, Thụ tinh nhân tạo, NXB Y học, tr. 13-22.
8. Yao MW, Schust DJ (2002), “Infertility”, Novac’s Gynecology, Lippincott Williams & Wilkins, USA, 973-1046.
9. Vương Thị Ngọc Lan (2003), “Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng”, Tạp chí Sinh sản và Sức khỏesố 5, tr. 8-9.
10. Nguyễn Khắc Liêu (2003), “Đại cương về vô sinh”, Chẩn đoán và điều trị vô sinh, NXB Y học.
11. Torrente SL, Rice VM (2007), “Overview of female infertility”, Reproductive endocrinology and infertility, Landes and Bioscience.
12. Wald TV, Thornton K (2007), “Assisted reproductive technology”, Reproductive endocrinology and Infertility, Landes and Bioscience, Texas, USA, 178-187.
13. Hồ Mạnh Tường (2007), “Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản”, Y học sinh sản, tr. 8-12
14. Nguyễn Xuân Huy (2004), “Nghiên cứu kết quả Thụ tinh trong ống nghiệm tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương 2003”, Luận văn tốt nghiệp chuyên khoa 2, Đại học Y Hà Nội.
15. Trần Thị Phương Mai, Nguyễn Thị Ngọc Phượng, Nguyễn Song Nguyên, Hồ Mạnh Tường, Vương Thị Ngọc Lan (2002), Hiếm muộn vô sinh và kỹ thuật hỗ trợ sinh sản,tr 25, 33, 84-88, 191-196.
16. Vương Thị Ngọc Lan (2016), “Giá trị các xét nghiệm AMH, FSH và AFC dự đoán đáp ứng buồng trứng thụ tinh trong ống nghiệm”, Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh.
17. Cao Ngọc Thành, Christoph Keck (2004), “Điều trị kích thích buồng trứng và kỹ thuật hỗ trợ sinh sản”, Nội tiết học sinh sản, NXB Y Học, Hà Nội, tr. 206-238.
18. Baczkowski T, Kurzawa R, Glabowski W. (2004), “Methods of embryo scoring in in vitro fertilization”, Reproductive Biology, 4(1), 5-22.
19. Salumets A, Hyden – Granskog C, Suikkai AM, Tiitinen A and Tuuri T. (2001), “The predictive value of pronuclear morphology of zygotes in the assessment of human embryo quality”, Human Reproduction, 16(10), 2177-2181.
20. Scott L, Finn A, O’leary T, McLellan S and Hill J. (2007), “Morphologic parameters of early cleavage-stage embryos that correlate with fetal development and delivery: prospective and applied data for increased pregnancy rates”, Human Reproduction, 22(1), 230-240.
21. Lan KC, Huang FJ, Lin YC, Kung Ft et al. (2003), “The predictive value of using a combined Z-score and day 3 embryo morphology score in the assessment of embryo survival on day 5”, Human Reproduction, 18(6), 1299-1306.
22. Anderson, E.L., A. Fraser, W. McNally, et al. (2013), “Anti-mullerian hormone is not associated with cardiometabolic risk factors in adolescent females”, PLoS One, 8(5), e64510.
23. Freour, T., D. Masson, L. Dessolle, et al. (2012), “Ovarian reserve and in vitro fertilization cycles outcome according to women smoking status and stimulating regimen”, Arch Gynecol Obstet, 285(4), 1177-82.
24. Kissell, K.A., M.R. Danaher, E.F. Schisterman, et al. (2014), “Biological variability in serum anti-mullerian hormone throughout the menstrual cycle in ovulatory and sporadic anovulatory cycles in eumenorrheic women”, Hum Reprod, 29(8), 1764-72.
25. Sowers, M., D. McConnell, K. Gast, et al. (2010), “Anti-mullerian hormone and inhibin B variability during normal menstrual cycles”, Fertil Steril, 94(4), 1482-6.
26. EHSRE Capri Worshop Group. (2003), “Fertility and ageing”, Human Reproduction Update 11. 261-276.
27. Vũ Minh Ngọc (2006), Đánh giá kết quả của phác đồ dài kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương, Luận án văn thạc sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
28. Satorius GA and Nieschlag E (2010), “Paternal age and reproduction”, Human Reproduction Update,16(1), 65-79.
29. H.S. Quiblan., Malkawi HY, Taaht YA, Areidah S, Nusair B et al (2005), “In vitro fertilization treatment: factor affecting its results and outcome”, J Obbstet Gynaecol,25(7), 689-693.
30. Yates, A.P., O. Rustamov, S.A. Roberts, et al. (2011), “Anti-Mullerian hormone-tailored stimulation protocols improve outcomes whilst reducing adverse effects and costs of IVF”, Hum Reprod, 26(9), 2353-62.
31. La Marca, A., E. Papaleo, V. Grisendi, et al. (2012), “Development of a nomogram based on markers of ovarian reserve for the individualization of the follicle-stimulating hormone starting dose in in vitro fertilization cycles”, BJOG, 119(10), 1171-9.
32. Gleicher, N., A. Kim, V. Kushnir, et al. (2003), “Clinical relevance of combined FSH and AMH observations in infertile women”, J Clin Endocrinol Metab, 98(5), 2136-45.
33. La Marca, A., V. Grisendi, S. Giulini, et al. (2013), “Individualization of the FSH starting dose in IVF/ICSI cycles using the antral follicle count”, J Ovarian Res, 6(1), 11.
34. Arce, J.C., A. La Marca, B. Mirner Klein, et al. (2003), “Antimullerian hormone in gonadotropin releasing-hormone antagonist cycles: prediction of ovarian response and cumulative treatment outcome in good-prognosis patients”, Fertil Steril, 99(6), 1644-1306.
35. Broer, S.L., J. Van Disseldorp, K.A. Broeze, et al. (2013), “Added value of ovarian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual patient data approach”, Human Reprod Update. 19(1), 26-36.
36. Mutlu, M.F., M. Erdem, A. Erdem, et al. (2013), “Antral follicle count determines poor ovarian response better than anti- Mullerian hormone but age is the only predictor for live birth in in vitro fertilization cycles”, J Assist Reprod Genet, 30(5), 657-65.
37. Fang, T., Z. Su, L. Wang, et al. (2015), “Predictive value of age-specific FSH levels for IVF-ET outcome in women with normal ovarian function”, Reprod Biol Endocrinol. 13, 63.
38. Panchal, S., C. Nagori. (2012), “Comparison of anti-mullerian hormone and antral follicle count for assessment of ovarian reserve”, J Hum Reprod Sci. 5(3), 274-8.
39. Oudendijk, J.F., F. Yarde, M.J. Eijkemans, et al. (2012), “The poor responder in IVF: is the prognosis always poor?: a systematic review”, Hum Reprod Update. 18(1), 1-11.
40. Aghssa, M.M., A.M. Tarafdari, E.S. Tehraninejad, et al. (2015), “Optimal cutoff value of basal anti-mullerian hormone in Iranian infertile women for prediction of ovarian hyper-stimulation syndrome and poor response to stimulation”, Reprod Health. 12, 85.
41. Lê Thị Hương Liên, Nghiên cứu chất lượng tinh trùng của nam giới đến khám tại bệnh viện Phụ sản Trung ương và một số yếu tố liên quan, Luận án bác sỹ chuyên khoa II, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
42. Lại Văn Tầm và Lê Thị Thanh Bình, Tình hình triển khai tinh dịch đồ WHO 2010 tại bệnh viện Từ Dũ.
43. Phạm Thị Yến, Đặc điểm tinh dịch đồ của 2000 cặp vợ chồng xét nghiệm tại bộ môn Mô phôi-trường Đại học Y Hà Nội, Luận án tốt nghiệp bác sĩ đa khoa, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
44. Kailasam C, Keay SD, Wilson P, Ford WCL and Jenkins JM (2004), “Defining poor ovarian response during IVF cycles, in women aged <40 years, and its relationship with treatment outcome”, Human reproduction, 19(7), 1544-1547.
45. Jayaprakasan, K., B. Campbell, J. Hopkisson, et al. (2010), “A prospective, comparative analysis of anti-mullerian hormone, inhibin-B, and three-dimensional ultrasound determinants of ovarian reverse in the prediction of poor response to controlled ovarian stimulation”, Fertil Steril, 93(3), 855-64.
46. Al-Azemi, M., S.R. Killick, S. Duffy, et al. (2011), “Multi-marker assessment of ovarian reserve predicts oocyte yield after ovulation induction”, Hum Reprod, 26(2), 414-22.
47. The European Recombinant Human LH Study Group, (1998). Recombinant human lutenizing hormone (LH) to support recombinant human follicle-stimulating hormone (FSH)-induced follicular development in LH- and FSH-deficient anovulatory women: a dose finding study..J Clin Endocrinol Metab. 83(5), 1507-14.
48. Ficicioglu, C., P.O. Cenksoy, G. Yildirim, et al. (2014), “Which cut-off value of serum anti-mullerian hormone level can predict poor ovarian reserve, poor ovarian response to stimulation and in vitro fertilization success? A prospective data analysis”, Gynecol Endocrinol, 30(5), pp. 372-6.
49. Bùi Văn Hiếu (2017), Nghiên cứu kết quả thụ tinh trong ống nghiệm trong 2 năm 2010 và 2015 tại trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia, Luận văn thạc sĩ y học, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
50. Radsapho Bua Saykham (2013), “Đánh giá hiệu quả hai phác đồ kích thích buồng trứng ở bệnh nhân đáp ứng kém tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương”, Luận án tiến sỹ y học.
51. Thái Thị Huyền, Nghiên cứu kết quả thụ tinh trong ống nghiệm ở những bệnh nhân 40 tuổi trở lên tại Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương từ tháng 1/2008 đến tháng 12/2012, Luận văn thạc sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội.
52. Nguyễn Thị Ngọc Phượng (1992), “Kích thích buồng trứng”, Hiếm muộn, vô sinh và kỹ thuật hỗ trợ sinh sản, NXB thành phố Hồ Chí Minh, tr. 179-186.
53. Phạm Như Thảo (2010), Nghiên cứu hiệu quả kích thích buồng trứng của phác đồ dài và phác đồ ngắn trong điều trị vô sinh bằng thụ tinh trong ống nghiệm, Luận án tiến sỹ y học.
54. Zhen, X. M., Qiao, J., Li, R., Wang, L. N., Liu, P. (2008), “The clinical analysis of poor ovarian response in in-vitro-fertilization embryo-transfer among Chinese couples”, J Assist Reprod Genet,25(1), 17-22.
55. Nguyễn Xuân Hợi, Phan Trường Duyệt (2010), Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ có thai và tỷ lệ làm tổ trong hỗ trợ sinh sản, Tạp chí nghiên cứu Y Học, 69(4), 59-64.