Đánh giá tần suất, đặc điểm của cường aldosterone nguyên phát ở bệnh nhân có tăng huyết áp khó kiểm soát và tần suất đột biến gen KCNJ5

Đánh giá tần suất, đặc điểm của cường aldosterone nguyên phát ở bệnh nhân có tăng huyết áp khó kiểm soát và tần suất đột biến gen KCNJ5 ở phân nhóm bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát do bướu thượng thận một bên.Khoảng 30 – 45% người trưởng thành có tăng huyết áp và đây là yếu tố nguy cơ tim mạch hàng đầu, vượt trội so với những yếu tố nguy cơ khác. Tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ chính của nhồi máu cơ tim, suy tim, đột quỵ não, bệnh thận mạn giai đoạn cuối.
Thuật ngữ tăng huyết áp kháng trị được sử dụng trên những bệnh nhân có huyết áp khó kiểm soát hay kháng với điều trị thuốc hạ huyết áp. Tăng huyết áp được xem là kháng trị khi huyết áp vẫn chưa được kiểm soát với thay đổi lối sống và dùng ít nhất 3 thuốc hạ huyết áp khác nhau với liều tối ưu, trong đó có một thuốc là lợi tiểu [25]; có tần suất từ 9 – 33% bệnh nhân tăng huyết áp tùy thuộc vào dân số nghiên cứu và làm tăng nguy cơ bị các biến cố tim mạch, bệnh thận và tử vong [101]. Mặt khác, tần suất tăng huyết áp thứ phát ở phân nhóm bệnh nhân này cũng cao hơn bệnh nhân tăng huyết áp vô căn, trong đó cường aldosterone nguyên phát là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất [30]. Các nghiên cứu cường aldosterone nguyên phát cho thấy khoảng 17 – 23 % bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị có cường aldosterone nguyên phát, thường gặp hơn so với khoảng 5 – 10% bệnh nhân tăng huyết áp có cường aldosterone nguyên phát [43].

Tuy nhiên trong thực hành lâm sàng rất khó xác định bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị thật sự do khó đánh giá bệnh nhân có tuân thủ điều trị, cần đo huyết áp 24h nhằm loại trừ tăng huyết áp áo choàng trắng hay phải tăng thuốc hạ huyết áp đến liều tối đa bệnh nhân có thể dung nạp được. Thuật ngữ tăng huyết áp khó kiểm soát được sử dụng cho những bệnh nhân có tăng huyết áp chưa thỏa những tiêu chí chặt chẽ của tăng huyết áp kháng trị, do đó bệnh nhân tăng huyết áp kháng trị còn được xem là một phần của tăng huyết áp khó kiểm soát [112].
Phát hiện tăng huyết áp thứ phát do cường aldosterone nguyên phát rất quan trọng trong thực hành lâm sàng vì hai lý do [1]: Nếu không được phát hiện và điều trị hợp lý, bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát có thể tăng nguy cơ tử vong và tăng nguy biến cố tim mạch như đột quỵ não, rung nhĩ hơn so với bệnh nhân tăng huyết áp vô căn vì bên cạnh tác dụng bất lợi của tăng huyết áp, bản thân tăng aldosterone trong máu có thể làm tăng nguy cơ các biến cố tim mạch, độc lập với kiểm soát huyết áp [2] [69]. Các nghiên cứu cũng cho thấy điều trị phẫu thuật hay điều trị nội khoa chuyên biệt đối với cường aldosterone nguyên phát có thể chữa khỏi hay cải thiện tăng huyết áp và làm giảm nguy cơ bị các biến chứng tim mạch [77].
Mặc dù là nguyên nhân thường gặp của tăng huyết áp thứ phát nhưng cơ chế bệnh sinh của cường aldosterone nguyên phát vẫn chưa được hiểu biết rõ ràng cho đến khi Choi và cộng sự vào năm 2011 [32] phát hiện ra đột biến gen KCNJ5 ở bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát do bướu thượng thận một bên. Các nghiên cứu tiếp theo nhận thấy những bệnh nhân CANP có đột biến gen KCNJ5 có tuổi trẻ hơn, nồng độ aldosterone huyết tương tăng cao hơn và kích thước bướu thượng thận lớn hơn so với những bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát không có đột biến KCNJ5 [63].
Từ những phát hiện ban đầu này, nghiên cứu sau đó cho thấy tầm soát người mang đột biến gen KCNJ5 có thể giúp phát triển các điều trị đặc hiệu, do đột biến kênh này có đặc điểm dược lý khác với các kiểu đột biến khác. Các thuốc chẹn kênh canxi như verapamil và ức chế kênh natri như là amiloride có thể ức chế đột biến gen KCNJ5. Scholl và cộng sự nhận thấy các kháng sinh nhóm macrolide, bao gồm roxithromycin có khả năng ức chế kênh đột biến gen KCNJ5 cũng như ức chế biểu lộ CYP11B2 và tổng hợp aldosterone [19]. Ở bệnh nhân có bướu tuyến thượng thận một bên, dùng macrolide dẫn đến làm giảm nồng độ aldosterone huyết tương và nước tiểu ở bệnh nhân có đột biến gen KCNJ5, do aldosterone và aldosterone synthase có thời gian bán hủy ngắn, macrolide có thể được dùng như là xét nghiệm tầm soát xác định ở bệnh nhân có đột biến gen KCNJ5 và có thể được dùng trong điều trị đặc hiệu đối với bệnh nhân không thể phẫu thuật.
Các nghiên cứu về tần suất đột biến gen KCNJ5 ở bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát do bướu thượng thận một bên cho thấy tần suất này thường gặp hơn gần gấp 2 lần ở người châu Á so với người phương Tây (70% so với 38%) [63]. Hiện nay3 vẫn chưa rõ nguyên nhân của sự khác biệt này là do yếu tố tự nhiên (do sự khác biệt về chủng tộc) hay do các yếu tố liên quan đến môi trường.
Trong khu vực Đông Nam Á cũng có sự khác biệt về tần suất đột biến gen KCNJ5, nghiên cứu ở Malaysia cho thấy tần suất đột biến gen KCNJ5 ở bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát do bướu thượng thận một bên là 31,5% [37], ngược lại trong nghiên cứu ở Thái Lan tần suất đột biến gen KCNJ5 lại lên đến 70% [115].
Hiện nay ở Việt Nam chưa có bất kỳ công trình nghiên cứu nào về tần suất cường aldosterone nguyên phát ở bệnh nhân tăng huyết áp nói chung và tăng huyết áp khó kiểm soát nói riêng, cũng như chưa có công trình nghiên cứu nào về tần suất đột biến gen KCNJ5 ở bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát. Vì vậy chúng tôi tiến hành thực hiện nghiên cứu: “Đánh giá tần suất, đặc điểm của cường aldosterone nguyên phát ở bệnh nhân có tăng huyết áp khó kiểm soát và tần suất đột biến gen KCNJ5 ở phân nhóm bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát do bướu thượng thận một bên”.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Đánh giá tần suất và đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của cường aldosterone nguyên phát ở bệnh nhân có tăng huyết áp khó kiểm soát.
2. Khảo sát tần suất và đặc điểm đột biến gen KCNJ5 trong nhóm bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát do bướu thượng thận một bên
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Đánh giá tần suất và đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của cường aldosterone
nguyên phát ở bệnh nhân có tăng huyết áp khó kiểm soát.
2. Khảo sát tần suất và đặc điểm đột biến gen KCNJ5 trong nhóm bệnh nhân cường
aldosterone nguyên phát do bướu thượng thận một bên

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT VÀ ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH VIỆT
……………………………………………………………………………………………………………………. i
DANH MỤC BẢNG…………………………………………………………………………………… iii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ…………………………………………………………………………………v
DANH MỤC SƠ ĐỒ ………………………………………………………………………………….. vi
DANH MỤC HÌNH……………………………………………………………………………………. vi
MỞ ĐẦU ……………………………………………………………………………………………………..1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ………………………………………………………………………….4
TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………………5
1.1. Tổng quan về tăng huyết áp khó kiểm soát………………………………………………….5
1.2. Tổng quan về cường aldosterone nguyên phát …………………………………………..10
1.3. Vai trò của đột biến gen KCNJ5 ở bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát 37
1.4. Tình hình nghiên cứu tần suất cường aldosterone nguyên phát ở bệnh nhân tăng
huyết áp khó kiểm soát và tần suất đột biến gen KCNJ5 ở bệnh nhân cường
aldosterone nguyên phát do bướu thượng thận một bên …………………………….38
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……………….43
2.1. Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………………………………..43
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu…………………………………………………………….43
2.3. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………………..43
2.4. Cỡ mẫu …………………………………………………………………………………………………45
2.5. Biến số nghiên cứu…………………………………………………………………………………45
2.6. Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu……………………………………….53
2.7. Quy trình nghiên cứu: …………………………………………………………………………….54
2.8. Phương pháp phân tích số liệu nghiên cứu ………………………………………………..65
2.9. Đạo đức nghiên cứu ……………………………………………………………………………….66
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………………..67
3.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu…………………………………………………….683.2. Tần suất và đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của cường aldosterone nguyên phát
ở bệnh nhân có tăng huyết áp khó kiểm soát ……………………………………………73
3.3. Tần suất và đặc điểm của đột biến gen KCNJ5 trong nhóm bệnh nhân cường
aldosterone nguyên phát do bướu thượng thận một bên …………………………….89
BÀN LUẬN …………………………………………………………………………..93
4.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu…………………………………………………….93
4.2. Đặc điểm của bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát………………………….102
4.3. Tần suất và đặc điểm đột biến gen KCNJ5………………………………………………120
4.4. Những hạn chế của nghiên cứu………………………………………………………………125
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………………126
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………………..128
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN …………129
TÀI LIỆU THAM KHẢO …………………………………………………………………………130
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Phiếu thu thập số liệu
Phụ lục 2: Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận tham gia
nghiên cứu
Phụ lục 3: Danh sách các bệnh nhân tham gia nghiên cứu
Phụ lục 4: Chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu Y 

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Các thuốc và hoạt chất có thể làm tăng huyết áp …………………………………8
Bảng 1.2: Tóm tắt một số nguyên nhân tăng huyết áp thứ phát ………………………….10
Bảng 1.3: Phân loại cường aldosterone nguyên phát…………………………………………14
Bảng 1.4: Tóm tắt các đột biến sinh dưỡng làm tăng sản xuất aldosterone…………..21
Bảng 1.5: Các yếu tố có thể ảnh hưởng đến kết quả tỉ số aldosterone/renin …………28
Bảng 1.6: Các hướng dẫn quốc tế về xét nghiệm xác định chẩn đoán cường
aldosterone nguyên phát………………………………………………………………………………..33
Bảng 2.1: Các cặp mồi dùng để khuếch đại và giải trình tự exon 2 và 3 của gen KCNJ5
…………………………………………………………………………………………………………………..61
Bảng 3.1: Đặc điểm tiền căn tim mạch và các yếu tố nguy cơ tim mạch của dân số
nghiên cứu …………………………………………………………………………………………………..69
Bảng 3.2: Đặc điểm tăng huyết áp và thuốc điều trị………………………………………….69
Bảng 3.3: Các đặc điểm cận lâm sàng dân số nghiên cứu ………………………………….71
Bảng 3.4: Kết quả nồng độ aldosterone và renin trực tiếp huyết tương ……………….72
Bảng 3.5: So sánh đặc điểm nhân trắc và cận lâm sàng giữa bệnh nhân cường
aldosterone nguyên phát với bệnh nhân không CANP ………………………………………74
Bảng 3.6: Đặc điểm kali máu giữa CANP và không CANP……………………………….77
Bảng 3.7: Tiền căn các biến cố tim mạch giữa CANP và không CANP………………79
Bảng 3.8: Phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố liên quan đến cường
aldosterone nguyên phát………………………………………………………………………………..80
Bảng 3.9: Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố liên quan đến cường
aldosterone nguyên phát………………………………………………………………………………..80
Bảng 3.10: Diện tích dưới đường cong ROC, điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu của nồng
độ kali máu thấp nhất trong tiên đoán CANP …………………………………………………..81
Bảng 3.11: So sánh một số đặc điểm chung giữa các phân nhóm cường aldosterone
nguyên phát …………………………………………………………………………………………………82
Bảng 3.12: Đặc điểm hình ảnh học ở bệnh nhân cường aldosterone nguyên phát …84
Bảng 3.13: Đặc điểm hình ảnh học tăng sản thượng thận hai bên……………………….85
Bảng 3.14: Đặc điểm nồng độ kali máu giữa các phân nhóm cường aldosterone
nguyên phát …………………………………………………………………………………………………85
Bảng 3.15: Tiền căn các biến cố tim mạch giữa các phân nhóm cường aldosterone
nguyên phát …………………………………………………………………………………………………87iv
Bảng 3.16: Phân tích hồi quy logistic đơn biến các yếu tố liên quan đến cường
aldosterone nguyên phát do bướu thượng thận một bên…………………………………….88
Bảng 3.17: Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố liên quan đến cường
aldosterone nguyên phát do bướu thượng thận một bên…………………………………….89
Bảng 3.18: So sánh đặc điểm bệnh nhân đột biến gen KCNJ5 so với bệnh nhân không
đột biến gen KCNJ5 ……………………………………………………………………………………..90
Bảng 3.19: Đặc điểm nồng độ kali máu…………………………………………………………..92
Bảng 3.20: Phân tích hồi quy logistic đa biến các yếu tố liên quan với đột biến gen
KCNJ5 ………………………………………………………………………………………………………..92
Bảng 4.1: Tần suất các YTNC tim mạch so với một số tác giả khác …………………..94
Bảng 4.2: Đặc điểm thuốc điều trị trong nghiên cứu của chúng tôi so với các nghiên
cứu khác ……………………………………………………………………………………………………..96
Bảng 4.3: Tóm tắt thiết kế nghiên cứu và định nghĩa THA khó kiểm soát trong các
nghiên cứu về tần suất CANP ………………………………………………………………………104
Bảng 4.4: Tóm tắt các xét nghiệm tầm soát, xác định và tần suất cường aldosterone
nguyên phát ở bệnh nhân tăng huyết áp khó kiểm soát ……………………………………106
Bảng 4.5: So sánh nồng độ aldosterone huyết tương, nồng độ renin trực tiếp huyết
tương và tỉ số aldosterone/renin hiệu chỉnh giữa các nghiên cứu………………………111
Bảng 4.6: So sánh mức độ tăng giảm nồng độ aldosterone huyết tương, nồng độ renin
trực tiếp huyết tương hiệu chỉnh và tỉ số aldosterone/renin hiệu chỉnh giữa các nghiên
cứu……………………………………………………………………………………………………………112
Bảng 4.7: So sánh nồng độ kali và tần suất hạ kali máu giữa các nghiên cứu …….114
Bảng 4.8: So sánh vị trí đột biến gen KCNJ5 giữa các nghiên cứu ……………………122
Bảng 4.9: So sánh tần suất và đặc điểm đột biến gen KCNJ5 so với các nghiên cứu ở
các nước Châu Á khác…………………………………………………………………………………124v
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố dân số nghiên cứu theo nhóm tuổi và giới ………………………..68
Biểu đồ 3.2: Phân bố cường aldosterone nguyên phát theo nhóm tuổi ………………..75
Biểu đồ 3.3: Nồng độ aldosterone huyết tương giữa CANP và không CANP ………75
Biểu đồ 3.4: Nồng độ renin trực tiếp huyết tương (hiệu chỉnh) giữa CANP và không
CANP …………………………………………………………………………………………………………76
Biểu đồ 3.5: So sánh tỉ số ARR hiệu chỉnh giữa các nhóm ………………………………..77
Biểu đồ 3.6: So sánh phân bố nồng độ kali máu thấp nhất giữa các nhóm …………..78
Biểu đồ 3.7: Tần suất cường aldosterone nguyên phát theo nồng độ kali máu ……..78
Biểu đồ 3.8: So sánh tần suất tổn thương cơ quan đích giữa các nhóm ……………….79
Biểu đồ 3.9: Đường cong ROC nồng độ kali thấp nhất trong tiên đoán cường
aldosterone nguyên phát………………………………………………………………………………..81
Biểu đồ 3.10: Nồng độ aldosterone huyết tương giữa các phân nhóm cường
aldosterone nguyên phát………………………………………………………………………………..83
Biểu đồ 3.11: So sánh tỉ số aldosterone/renin hiệu chỉnh giữa các phân nhóm cường
aldosterone nguyên phát………………………………………………………………………………..84
Biểu đồ 3.12: Phân bố nồng độ kali máu thấp nhất giữa các phân nhóm của cường
aldosterone nguyên phát………………………………………………………………………………..86
Biểu đồ 3.13: Tần suất tổn thương cơ quan đích giữa các phân nhóm cường
aldosterone nguyên phát………………………………………………………………………………..87
Biểu đồ 3.14: Nồng độ Aldosterone huyết tương ở bệnh nhân có và không có đột biến
gen KCNJ5 ………………………………………………………………………………………………….91
Biểu đồ 3.15: Tỉ số aldosterone/renin hiệu chỉnh ở bệnh nhân có và không có đột biến
gen KCNJ5 ………………………………………………………………………………………………….9