Đánh giá tính sinh miễn dịch và tính an toàn của vắc xin IVACFLUA/H5N1 trên người Việt Nam trưởng thành khỏe mạnh

by

Đánh giá tính sinh miễn dịch và tính an toàn của vắc xin IVACFLUA/H5N1 trên người Việt Nam trưởng thành khỏe mạnh

Đánh giá tính sinh miễn dịch và tính an toàn của vắc xin IVACFLUA/H5N1 trên người Việt Nam trưởng thành khỏe mạnh.Cúm là một trong những bệnh truyền nhiễm có khả năng đe dọa lớn đối với con người không những vì tác động bất lợi về mặt sức khỏe do những vụ dịch cúm hàng năm mà còn cả hậu quả to lớn mang tính toàn cầu của những vụ đại dịch cúm gây ra. Trong đại dịch cúm A/H1N1 (2009) và sự lan rộng của vi rút cúm A/H5N1 trong các quần thể gia cầm lây sang người, cho thấy tính khó dự đoán được của vi rút cúm [4,5,104,105,106].

Mặc dù đại dịch cúm A/H1N1 (2009) đã lắng xuống và vi rút gây đại địch được coi như là một loại vi rút cúm mùa, nhưng mối đe dọa của một cúm đại dịch gây ra bởi vi rút cúm gia cầm A/H5N1 được coi là vẫn còn tiềm tàng, nó có thể bùng phát bất ngờ vào một thời điểm nào đó [99,105]. Từ năm 1997, vi rút cúm gia cầm A/H5N1 có khả năng gây bệnh cao đã gây ra các vụ dịch bùng phát trên diện rộng ở gia cầm với tỷ lệ chết rất cao, đồng thời gây bệnh rải rác, nghiêm trọng và tử vong cho người. Các quốc gia Đông Nam Á bao gồm Việt Nam, đã chịu ảnh hưởng của cúm A/H5N1 [10,72,93]. Từ năm 2003 đến tháng 10/2020, theo báo cáo của WHO đã có 861 trường hợp được khẳng định nhiễm cúm A/H5N1 trong đó 455 ca tử vong. Các quốc gia Đông Nam Á chiếm tới 42% các trường hợp nhiễm vi rút cúm A/H5N1 được báo cáo từ năm 2003 và nhiễm cúm A/H5N1 ở động vật ngày nay vẫn được coi là dịch cục bộ trong khu vực. Tính đến tháng 10 năm 2020, Việt Nam có 127 trường hợp nhiễm cúm ở người trong đó có trên 50% trường hợp tử vong (64/127) [61,87,106]. Nên nguy cơ vi rút cúm AH5N1 từ gia cầm truyền sang người vẫn là hiện hữu.
Do vậy, nghiên cứu sản xuất vắc xin dự phòng bệnh cúm trong nước để chủ động, kịp thời trong phòng chống các đại dịch cúm, không bị phụ thuộc vào vắc xin do nước ngoài cung cấp, giá thành vắc xin phù hợp, giúp cho số2 lượng người tiếp cận với vắc xin cúm được nhiều hơn, góp phần chủ động phòng chống dịch bệnh và hạn chế tối đa lây lan trong cộng đồng là một nhiệm vụ cấp thiết và quan trọng. Từ thực tế trên, Bộ Y tế đã giao nhiệm vụ cho Viện
Vắc xin và Sinh phẩm Y tế (IVAC) nghiên cứu sản xuất vắc xin dự phòng cúm A/H5N1, để chủ động nguồn vắc xin cho nhu cầu trong nước. Trên cơ cở IVAC được WHO hỗ trợ kỹ thuật và tài chính để xây dựng dây chuyền sản xuất vắc xin cúm theo tiêu chuẩn GMP-WHO với công suất tiềm năng lên tới 3 triệu liều một năm theo công nghệ trên phôi trứng, là công nghệ hiện đang cung cấp khoảng 80% số lượng vắc xin cúm cho nhu cầu sử dụng trên thế giới [11,12,13]. Để một sản phẩm vắc xin mới đăng ký lưu hành, cần có số liệu
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng để khẳng định về tính an toàn và tính sinh miễn dịch của sản phẩm. Do vậy, một câu hỏi đặt ra là vắc xin dự phòng cúm A/H5N1 có tên thương mại là IVACFLU-A/H5N1 có đáp ứng được tiêu chuẩn về tính an toàn và tính sinh miễn dịch không? Chúng tôi thực hiện đề tài:
―Đánh giá tính sinh miễn dịch và tính an toàn của vắc xin IVACFLUA/H5N1 trên người Việt Nam trưởng thành khỏe mạnh‖. Nghiên cứu có hai
mục tiêu sau:
1. Đánh giá tính sinh miễn dịch của vắc xin IVACFLU-A/H5N1 liều 15mcg do Viện Vắc xin và Sinh phẩm Y tế sản xuất.
2. Đánh giá tính an toàn của vắc xin IVACFLU-A/H5N1 liều 15mcg do Viện Vắc xin và Sinh phẩm Y tế sản xuấ

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN……………………………………………………………………. 3
1.1. Thực trạng Cúm gia cầm trên thế giới và ở Việt Nam: ……………………….. 3
1.1.1. Vi rút cúm A/H5N1………………………………………………………………… 4
1.1.2. Thực trạng bệnh cúm A/H5N1 ở người…………………………………… 12
1.2. Nhu cầu nghiên cứu sản xuất vắc xin Cúm………………………………………. 18
1.2.1. Nhu cầu nghiên cứu sản xuất vắc xin trên thế giới……………………. 18
1.2.2. Nhu cầu nghiên cứu sản xuất vắc xin ở Việt Nam: …………………… 21
1.3. Thử nghiệm lâm sàng và vắc xin IVACFLU-A/H5N1………………………. 24
1.3.1. Thử nghiệm lâm sàng vắc xin………………………………………………… 24
1.3.2. Vắc xin IVACFLU-A/H5N1………………………………………………….. 25
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………. 34
2.1. Đối tượng, thời gian và địa điểm nghiên cứu …………………………………… 34
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu …………………………………………………………… 34
2.1.2. Thời gian nghiên cứu ……………………………………………………………. 37
2.1.3. Địa điểm nghiên cứu…………………………………………………………….. 37
2.2. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………….. 39
2.2.1 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu …………………………………………. 39
2.2.2 Quy trình tổ chức nghiên cứu …………………………………………………. 43
2.2.3. Biến số nghiên cứu……………………………………………………………….. 51
2.2.4. Chỉ số nghiên cứu ………………………………………………………………… 55
2.3 Kỹ thuật và phương pháp thu thập thông tin …………………………………….. 57
2.3.1. Công cụ thu thập thông tin…………………………………………………….. 57
2.3.2. Thu thập và kiểm tra số liệu…………………………………………………… 57
2.3.3 Quản lý số liệu ……………………………………………………………………… 58
2.4. Phương pháp xử lý số liệu……………………………………………………………… 592.5 Đạo đức trong nghiên cứu………………………………………………………………. 59
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………….. 61
3.1 Kết quả nghiên cứu tính sinh miễn dịch của vắc xin liều 75mcg …………. 61
3.1.1. Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có hiệu giá kháng thể HAI ≥1:40 vào
ngày 43 (21 ngày sau tiêm mũi 2)…………………………………………… 62
3.1.2. Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có hiệu giá kháng thể HAI tăng ít nhất 4
lần sau tiêm …………………………………………………………………………. 63
3.1.3. Hiệu giá trung bình nhân (GMT)……………………………………………. 64
3.1.4. Tỷ số hiệu giá trung bình nhân (GMTR) …………………………………. 65
3.1.5. Tính sinh miễn dịch theo nhóm tuổi ……………………………………….. 66
3.2. Tính an toàn của vắc xin IVCFLU-A/H5N1: …………………………………… 78
3.2.1. Biến cố tức thì (trong vòng 30 phút sau tiêm) ………………………….. 78
3.2.2. Biến cố trong vòng 7 ngày sau tiêm ……………………………………….. 87
3.2.3. Biến cố bất lợi ngoài dự kiến…………………………………………………. 95
3.2.4. Tử vong và các biến cố bất lợi nghiêm trọng khác………………….. 106
Chƣơng 4: BÀN LUẬN……………………………………………………………………. 108
4.1. Bàn luận về sinh miễn dịch của vắc xin IVACFLU-A/H5N1 liều 15mcg
do Viện Vắc xin và Sinh phẩm Y tế sản xuất. ………………………………………. 108
4.1.1. Một số đặc điểm đối tượng nghiên cứu, liều vắc xin sử dụng…… 108
4.1.2. Tính sinh miễn dịch của vắc xin nghiên cứu trong giai đoạn 2…. 110
4.1.3. Tính sinh miễn dịch của vắc xin nghiên cứu trong giai đoạn 3…. 114
4.2. Bàn luận về tính an toàn của vắc xin IVACFLU-A/H5N1, 15mcg/liều
0,5ml do Viện Vắc xin và Sinh phẩm Y tế sản xuất………………………………. 116
4.2.1. Đánh giá về tính an toàn trong giai đoạn 2…………………………….. 116
4.2.2. Đánh giá về tính an toàn trong giai đoạn 3…………………………….. 126
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 133DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Số người bị mắc và tử vong do cúm gia cầm, 2003-2020………. 12
Bảng 3.1. Các đặc điểm nhân khẩu học và các đặc điểm ban đầu của đối
tượng được tuyển chọn cho nghiên cứu……………………………….. 61
Bảng 3.2. Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có hiệu giá kháng thể HAI ≥1:40
vào Ngày 1 và ngày 43 ……………………………………………………… 62
Bảng 3.3. Hiệu giá trung bình nhân HAI vào các ngày 1 và 43 …………….. 64
Bảng 3.4. Tỷ số hiệu giá trung bình nhân của kháng thể HAI vào ngày 43
so sánh với ngày 1…………………………………………………………….. 65
Bảng 3.5. Kết quả đánh giá tính sinh miễn dịch theo nhóm tuổi của thử
nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và 3 ………………………………………. 66
Bảng 3.6. Trung bình nhân hiệu giá kháng thể trung hòa vào các ngày 1
và 43 của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2, 3 ……………………… 68
Bảng 3.7. Tỷ số hiệu giá kháng thể trung hòa vào ngày 43 so với ngày 1
của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và 3……………………………. 69
Bảng 3.8. Biến cố tức thì trong vòng 30 phút sau tiêm giai đoạn 2………… 78
Bảng 3.9. Biến cố tức thì trong vòng 30 phút sau tiêm, giai đoạn 3……….. 79
Bảng 3.10. Biến cố tức thì trong vòng 30 phút sau tiêm giai đoạn 2 và 3…. 80
Bảng 3.11. Tần suất của biến cố tức thì trong dự kiến xảy ra trong vòng 30
phút sau tiêm mũi 1 giai đoạn 2………………………………………….. 81
Bảng 3.12. Tần suất của các biến cố tức thì trong dự kiến trong vòng 30
phút sau tiêm mũi 1 giai đoạn 3………………………………………….. 82
Bảng 3.13. Tần suất xuất hiện biến cố tức thì trong dự kiến trong vòng 30
phút sau tiêm mũi 1, giai đoạn 2 và 3………………………………….. 70
Bảng 3.14. Tần suất của biến cố tức thì trong dự kiến trong vòng 30 phút
sau tiêm mũi 2 giai đoạn 2…………………………………………………. 84
Bảng 3.15. Tần suất của các biến cố tức thì trong dự kiến trong vòng 30
phút sau tiêm mũi 2 giai đoạn 3………………………………………….. 85Bảng 3.16. Tần suất xuất hiện biến cố trong dự kiến trong vòng 30 phút
sau tiêm mũi 2 giai đoạn 2 và 3 ………………………………………….. 86
Bảng 3.17. Biến cố trong vòng 7 ngày sau tiêm giai đoạn 2 …………………… 87
Bảng 3.18. Biến cố trong vòng 7 ngày sau tiêm giai đoạn 3 …………………… 89
Bảng 3.19. Biến cố trong dự kiến trong vòng 7 ngày sau tiêm giai đoạn 3:
Mức độ nặng của triệu chứng …………………………………………….. 90
Bảng 3.20. Biến cố trong vòng 7 ngày sau tiêm giai đoạn 2 và 3…………….. 92
Bảng 3.21. Biến cố trong vòng 7 ngày sau tiêm sản phẩm nghiên cứu giai
đoạn 2 và 3: Mức độ nặng của triệu chứng ………………………….. 93
Bảng 3.22. Các biến cố bất lợi ngoài dự kiến trong vòng 21 ngày sau mỗi
mũi tiêm giai đoạn 2 …………………………………………………………. 95
Bảng 3.23. Biến cố bất lợi ngoài dự kiến thường gặp theo phân loại từ
điển MedDRA khoảng >1% số đối tượng nghiên cứu ở một
trong các nhóm SPNC trong vòng 21 ngày sau tiêm mũi 1, giai
đoạn 2……………………………………………………………………………… 97
Bảng 3.24. Các biến cố bất lợi ngoài dự kiến thường gặp theo phân loại từ
điền MedDRA trong vòng 21 ngày sau tiêm mũi 2, giai đoạn 2 98
Bảng 3.25. Biến cố bất lợi ngoài dự kiến trong vòng 21 ngày sau mỗi mũi
tiêm giai đoạn 3………………………………………………………………… 99
Bảng 3.26. Các biến cố bất lợi ngoài dự kiến thường gặp giai đoạn 3 ……. 102
Bảng 3.27. Biến cố bất lợi ngoài dự kiến trong vòng 21 ngày sau mỗi mũi
tiêm, giai đoạn 2 và 3………………………………………………………… 91
Bảng 3.28. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng giai đoạn 2 và 3 ………………. 106
Bảng 4.1. Các triệu chứng tại chỗ và toàn thân thường gặp sau tiêm vắc
xin cúm A/H5N1 khác nhau …………………………………………….. 123
Bảng 4.2. HAI của Vắc xin IVACFLU-A/H5N1 với vắc xin H5N1 của
Sanofi Pasteur ……………………………………………………………….. 131DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có hiệu giá kháng thể HAI tăng
ít nhất 4 lần vào ngày 43 sau tiêm so với ngày 1……………….. 63
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ đối tượng có tăng hiệu giá kháng thể trung hòa ít nhất
4 lần sau tiêm vắc xin vào ngày 43 so với ngày 1 của giai
đoạn 2 và 3…………………………………………………………………… 67
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có hiệu giá kháng thể trung hòa
≥1:40 vào Ngày 1 và 43 – Giai đoạn 2 và 3 ……………………… 70
Biểu đồ 3.4. Đường cong phân bố nghịch đảo ở ngày 1 và ngày 43 –
Hiệu giá Kháng thể trung hòa, giai đoạn 3 ……………………….. 71
Biểu đồ 3.5. Đồ thị phân bố hiệu giá kháng thể HAI và hiệu giá kháng
thể trung hòa vào ngày 43, giai đoạn 3…………………………….. 72
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có huyết thanh bảo vệ tính theo
diện tích SRH vào ngày 1 và 43 ……………………………………… 72
Biểu đồ 3.7. Đường cong phân bố nghịch đảo ngày 1 và ngày 43 thể hiện
tỷ lệ đối tượng nghiên cứu đạt diện tích SRH ≥25mm2 có
huyết thanh bảo vệ, giai đoạn 3 ………………………………………. 74
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ đối tượng nghiên cứu có chuyển đổi huyết thanh vào
ngày 43 tính theo diện tích SRH, giai đoạn 3……………………. 74
Biểu đồ 3.9. Trung bình nhân diện tích SRH vào ngày 1 và 43, giai đoạn 3….76
Biểu đồ 3.10. Tỷ số trung bình nhân diện tích SRH vào ngày 43 so với
ngày 1, giai đoạn 3………………………………………………………… 77
Biểu đồ 3.11. Biến cố trong vòng 7 ngày sau tiêm giai đoạn 2: các triệu
chứng nặng nhất……………………………………………………………. 88DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Ảnh chụp kính hiển vi điện tử: (A) Vi rút cúm A; (B) Cấu trúc
hạt vi rút cúm A; (C) Phức hợp ribonucleoprotein RNP………….. 4
Hình 1.2. Mô hình cơ chế xâm nhiễm và nhân lên của vi rút cúm A ở tế
bào chủ………………………………………………………………………………………………. 8
Hình 1.3. Tóm tắt qui trình phát triển một loại thuốc mới…………….….24
Hình 2.1. Sơ đồ tóm tắt các hoạt động nghiên cứu………………………………. 4

Leave a Comment