Đáp ứng miễn dịch và hiệu quả đối với vắc-xin ngừa viêm gan siêu vi B ở trẻ sau sinh tại Bệnh viện Đa khoa Trà Vinh

Luận văn thạc sĩ y học Đáp ứng miễn dịch và hiệu quả đối với vắc-xin ngừa viêm gan siêu vi B ở trẻ sau sinh tại Bệnh viện Đa khoa Trà Vinh.Nhiễm virus viêm gan B (HBV) là một vấn đề y tế nghiêm trọng mang tính toàn cầu. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, trên 2 tỉ người, chiếm khoảng 1/3 dân số thế giới, đã phơi nhiễm với HBV trong đó khoảng 350 – 400 triệu người nhiễm HBV mạn tính; trung bình hàng năm từ 1 – 2 triệu người chết do các bệnh có liên quan đến HBV như viêm gan mạn tính, xơ gan và ung thư gan [ 147].
Việt Nam nằm trong vùng lưu hành cao của HBV với tỷ lệ HBsAg (+) trong cộng đồng dao động từ 10 – 20% [9]. Trong các con đường lây nhiễm HBV tại nước ta, lây nhiễm HBV từ mẹ sang con gây hậu quả nghiêm trọng nhất vì hầu như trẻ nhiễm HBV trong giai đoạn này đều sẽ trở thành người nhiễm HBV mạn tính [17] [25]. Các trẻ này, ngoài là nguồn lây chủ yếu cho cộng đồng, dự đoán khoảng 25% trẻ sẽ chết vì các biến chứng do nhiễm HBV mạn tính như xơ gan và ung thư gan khi trưởng thành [50], [64], [147].

Trà Vinh là một tỉnh nghèo vùng đồng bằng sông Cửu Long có dân số trên một triệu người, trên 30% là người dân tộc Khmer. Một nghiên cứu tại Trà Vinh năm 2004 cho thấy, tỷ lệ thai phụ có HBsAg (+) là 10%, trong đó 31% thai phụ có HBeAg (+) [32]. Với số sinh hàng năm khoảng 16.000 ca, dự đoán tại tỉnh Trà Vinh, mỗi năm có khoảng 1600 trẻ có nguy cơ lây nhiễm HBV từ mẹ có HBsAg (+), trong đó 500 trẻ có nguy cơ lây nhiễm rất cao từ mẹ HBeAg (+). Trà Vinh chắc chắn sẽ đối diện với gánh nặng y tế từ các biến chứng của nhiễm HBV chu sinh nếu không có biện pháp phòng ngừa hiệu quả.
Rất may HBV đã có vắc-xin phòng ngừa. Được xem là thành tựu y học quan trọng của con người trong thế kỷ 20, vắc-xin là biện pháp phòng ngừa HBV hiệu quả nhất hiện nay. Tại Việt Nam, từ năm 1997, vắc-xin ngừa viêm gan B bắt đầu được sử dụng tại Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh. Năm 2003, vắc-xin được lồng ghép vào Chương trình Tiêm chủng mở rộng và được tiêm miễn phí cho tất cả trẻ sau sinh trên toàn quốc [25].
Không thể phủ nhận những thành quả vượt trội do vắc-xin ngừa viêm gan B đem lại. Tuy vậy, do chỉ mới áp dụng tại Việt Nam trong khoảng một thập niên trở lại đây, việc sử dụng vắc-xin ngừa viêm gan B ở trẻ sau sinh có những vấn đề cần đặt ra, đặc biệt tại Trà Vinh:
Ở trẻ sau sinh từ mẹ có HBsAg (-), tỷ lệ có đáp ứng miễn dịch của vắc-xin ngừa viêm gan B theo lịch tiêm chuẩn 0 – 1 – 6 là trên 90% [90], [111]. Với vắc-xin r-HBvax do Việt Nam sản xuất, hiện đang sử dụng tại Trà Vinh theo lịch tiêm 0 – 2 – 4, kết quả đáp ứng miễn dịch sẽ như thế nào, đặc biệt ở nhóm trẻ sinh từ mẹ có HBsAg (+)? Mặt khác, sau khi tiêm đủ 3 liều vắc-xin cơ bản, sẽ có một số trẻ không có đáp ứng miễn dịch; nếu được tiêm thêm các liều vắc-xin tăng cường, sẽ có bao nhiêu trẻ có đáp ứng? Có yếu tố nào từ mẹ hay trẻ liên quan đến các đáp ứng miễn dịch này? Tại Việt Nam, hiện vẫn chưa có các nghiên cứu về đáp ứng miễn dịch của vắc-xin r-HBVax.
Vắc-xin ngừa viêm gan B được xem là loại vắc-xin an toàn và ít phản ứng phụ nhất trong tất cả các loại vắc-xin hiện đang sử dụng [46], [65], [72]. Thế nhưng trong 2 năm 2007 và 2008 tại Việt Nam, đã xảy ra một số trường hợp tai biến sau tiêm vắc-xin ngừa viêm gan B trong đó có r-HBVax. Chúng ta hiện vẫn chưa có các nghiên cứu về phản ứng xảy ra sau tiêm r-HBvax.
Đối với trẻ sinh từ mẹ có HBsAg (+), để phòng ngừa nhiễm HBV hiệu quả, trẻ cần được tiêm đồng thời vắc-xin và globulin miễn dịch, nhưng theo quy định tại Việt Nam, các trẻ này chỉ được tiêm vắc-xin. Hiệu quả phòng ngừa nhiễm HBV ở nhóm trẻ sinh từ mẹ có HBsAg (+) nhất là trẻ từ mẹ có HBeAg (+), sẽ như thế nào khi trẻ chỉ được tiêm r-HBVax đơn thuần không kèm globulin miễn dịch?
Với các lý do nêu trên, việc thực hiện đề tài “Đáp ứng miễn dịch và hiệu quả đối với vắc-xin ngừa viêm gan siêu vi B ở trẻ sau sinh tại Bệnh viện Đa khoa Trà Vinh ” được xem là cần thiết với câu hỏi nghiên cứu được đặt ra như sau:
“Tại Trà Vinh, tỷ lệ trẻ có đáp ứng miễn dịch, tỷ lệ các phản ứng phụ và tỷ lệ trẻ nhiễm HBV sau tiêm vắc-xin r-HBVax là bao nhiêu?”.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu chính
Xác định đáp ứng miễn dịch của 3 nhóm trẻ sinh từ mẹ có HBsAg (-), HBsAg (+)/HBeAg (-) và HBsAg (+)/HBeAg (+) sau tiêm vắc-xin r-HBvax theo lịch tiêm 0 – 2 – 4 và sau các liều tăng cường tại Trà Vinh.
Mục tiêu phụ
1. Xác định tỷ lệ các phản ứng phụ xảy ra sau tiêm vắc-xin r-HBvax.
2. Xác định tỷ lệ trẻ nhiễm HBV sau tiêm vắc-xin r-HBvax.

MỤC LỤC
Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt Danh mục đối chiếu các từ Anh Việt Danh mục các bảng Danh mục các hình, sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4
1.1. Một số đặc điểm cơ bản của HBV 4
1.2. Vắc-xin ngừa bệnh viêm gan B 15
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33
2.1. Đối tượng nghiên cứu 34
2.2. Phương pháp nghiên cứu 36
Chương 3: KẾT QUẢ 59
3.1. Đặc điểm của mẹ và trẻ 60
3.2. ĐƯMD sau tiêm r-HBvax 64
3.3. Các phản ứng sau tiêm r-HBvax 75
3.4. Tỷ lệ trẻ nhiễm HBV sau tiêm r-HBvax 83
Chương 4: BÀN LUẬN 86
4.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 86
4.2. ĐƯMD sau tiêm r-HBvax theo lịch 0 2 4 91
4.3. ĐƯMD sau tiêm các liều tăng cường r-HBvax 107
4.4. Các phản ứng sau tiêm r-HBvax 110
4.5. Trẻ nhiễm HBV sau tiêm r-HBvax 114
KẾT LUẬN 119
KIẾN NGHỊ 120
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1: Bản đồ phân bố nhiễm HBV trên thế giới
PHỤ LỤC 2: Thư mời tham gia nghiên cứu
PHỤ LỤC 3: Giấy đồng thuận tham gia nghiên cứu
PHỤ LỤC 4: Thư mời trẻ đi xét nghiệm
PHỤ LỤC 5: Thư trả lời các kết quả xét nghiệm của trẻ
PHỤ LỤC 6: Bảng ghi nhận các đặc điểm của mẹ và con
PHỤ LỤC 7: Bảng ghi nhận các phản ứng trong 5 ngày đầu tiên sau tiêm vắc-xin r-HBVax
PHỤ LỤC 8: Bảng ghi nhận các phản ứng xảy ra từ ngày 6 đến ngày 30 sau tiêm vắc-xin r-HBVax
PHỤ LỤC 9: Danh sách mẹ và con trong nghiên cứu

AntiHBs Antibody against Hepatitis B surface Antigen
AntiHBe Antibody against Hepatitis e Antigen
AntiHBc Antibody against Hepatitis B core
BCG Bacillus Calmette-Guérin Vaccine
BVĐKTV Bệnh viện Đa khoa tỉnh Trà Vinh
CDC Centers for Disease Control and Prevention
CHO Chinese Hamster Ovary
CNV Công nhân viên
CS Cộng sự
CTV Cộng tác viên
DNA Deoxy Nucleotid Acid
ĐLC Độ lệch chuẩn
DTP Dipthteria – Tetanus – Pertussis Vaccine
ĐƯMD Đáp ứng miễn dịch
ELISA Enzyme Linked Immunosorbent Assay
EPI Expended Program on Immunisation
GMT Geometric Mean Titer
HBV Hepatitis B Virus
HBeAg Hepatitis B e Antigen
HBIG Hepatitis B Immunoglobuline
HBsAg Hepatitis B surface Antigen
HiB Haemophilus influenza type B
HLA Human Leucocyte Antigens
IU International Unit
KN Kháng nguyên
KT Liều 0 Kháng thể
Liều vắc-xin sau sinh, liều vắc-xin đầu tiên

NCS Nghiên cứu sinh
Nhóm A Nhóm trẻ sinh từ mẹ có HBsAg (-)
Nhóm B Nhóm trẻ sinh từ mẹ có HBsAg +) và HBeAg (-)
Nhóm C Trẻ sinh từ mẹ có HBsAg +) và HBeAg (+)
Nhóm B + C Trẻ sinh từ mẹ có HBsAg (+)
OR Odds Ratio
RIA Radioimmunoassay
RNA Ribodeoxy Nucleotid Acid
RR Relative Risk
SGOT Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase
SGPT Serum Glutamic Pyruvic Transaminase
Subunit Không hoàn chỉnh
TC Tăng cường
TCMR Tiêm chủng mở rộng
TCYTTG Tổ chức Y tế Thế giới
TTKSPNBT Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Bệnh tật
TTYHDP Trung tâm Y học Dự phòng
Th T helper
TP Thành phố
VG Viêm gan
VSDTTW Vệ sinh Dịch tễ Trung ương

Adverse Events Centers for Disease Control and Prevention Cellular immunity
Enzyme linked immunosorbent assay
Escape mutant
Geometric Mean Titer
Humoral immunity
Hypo-responder
Immunogenicity
Labeled
Long term
Monovalent
Non-responder
Out of cold chain
Screening
World Health Organisation
Expended Programme Immunization
Immunochromatography
Memory cells
Radioimmunoassay
Specific immune globulin
Subtype
Test kit
Universal
Những phản ứng không mong muốn Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Bệnh tật
Miễn dịch tế bào
Kỹ thuật miễn dịch gắn emzyme
Đột biến thoát
Trung bình nhân
Miễn dịch dịch thể
Đáp ứng kém
Đáp ứng miễn dịch
Được đánh dấu
Dài hạn
Đơn giá
Không đáp ứng
Ngoài dây chuyền lạnh
Sàng lọc
Tổ chức Y tế Thế giới Chương trình Tiêm chủng mở rộng Sắc ký miễn dịch Tế bào trí nhớ
Kỹ thuật miễn dịch phóng xạ Globulin miễn dịch đặc hiệu Thứ týp
Bộ sinh phẩm chẩn đoán Phổ thông
BẢNG TRANG
1.1 Ý nghĩa các dấu ấn huyết thanh trong nhiễm HBV 9
1.2 Phân bố các vùng dịch bệnh nhiễm HBV trên thế giới 10
1.3 Các dấu ấn huyết thanh nhiễm HBV theo từng nhóm tuổi
tại Thanh Hóa 11
1.4 Một số nghiên cứu về nhiễm HBV ở thai phụ Việt Nam 12
1.5 Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV theo tuổi 13
1.6 Tình trạng nhiễm HBV ở mẹ và khả năng lây nhiễm cho con 13
1.7 Một số nghiên cứu trong nước về nhiễm HBVở trẻ sau sinh 14
1.8 Một số vắc-xin ngừa VG B đang được sử dụng trên thế giới 17
1.9 Một số phác đồ phòng nhiễm HBV ở trẻ sau sinh trên thế giới 21
1.10 Một số nghiên cứu tiêu biểu trong nước sau tiêm vắc-xin ngừa
VG B ở trẻ sau sinh 23
3.11 Các đặc điểm của mẹ trong mẫu nghiên cứu 60
3.12 Các đặc điểm của trẻ trong mẫu nghiên cứu 62
3.13 Mô tả thống kê biến số thời gian tiêm liều sau sinh 63
3.14 ĐƯMD chung của 241 trẻ 64
3.15 ĐƯMD của 232 trẻ không nhiễm HBV 64
3.16 Các mức độ ĐƯMD sau tiêm r-HBvax theo lịch 0 2 4 65
3.17 Nồng độ antiHBs với số liệu được biến đổi bằng hàm
Log10 65
3.18 Trung bình nồng độ antiHBs sau tiêm r-HBvax 66
3.19 Liên quan giữa ĐƯMD với thời gian tiêm liều sau sinh 67
3.20 Liên quan giữa ĐƯMD với tình trạng VG B ở mẹ 67
3.21 Liên quan giữa ĐƯMD với các đặc điểm về dân số học ở mẹ 68
3.22 Liên quan giữa ĐƯMD với các đặc điểm ở trẻ sau sinh 70
BẢNG TRANG
3.23 Kết quả sau tiêm r-HBvax TC lần 1 71
3.24 Các mức độ ĐƯMD sau tiêm r-HBvax TC lần 1 72
3.25 Nồng độ antiHBs sau tiêm r-HBvax TC lần 1 với số liệu
được biến đổi bằng hàm log10 72
3.26 Trung bình nồng độ antiHBs sau tiêm r-HBvax TC lần 1 73
3.27 So sánh GMT antiHBs ở 3 nhóm trẻ sau tiêm r-HBvax
sau 3 liều cơ bản và sau 1 liều TC 73
3.28 Tỷ lệ các phản ứng thông thường sau tiêm 746 liều r-HBvax 76
3.29 Tỷ lệ các phản ứng thông thường trong 5 ngày tiêm r-HBVax 78
3.30 So sánh tỷ lệ các phản ứng xảy ra sau tiêm 3 liều cơ bản
0 2 4 và sau tiêm các liều tăng cường 80
3.31 Tỷ lệ các triệu chứng toàn thân xuất hiện muộn 82
3.32 Tỷ lệ trẻ nhiễm HBV sau tiêm r-HBvax 83
3.33 Phân tích hồi quy logistic tình trạng trẻ nhiễm HBV
sau tiêm r-HBvax với một số yếu tố liên quan 84
4.34 Tỷ lệ ĐƯMD và nồng độ antiHBs ở các trẻ sinh từ mẹ có
HBsAg (-) qua một số nghiên cứu tiêu biểu trong và ngoài nước 94
4.35 Tỷ lệ ĐƯMD và nồng độ antiHBs ở các trẻ sinh từ mẹ có
HBsAg (+) qua một số nghiên cứu tiêu biểu trong và ngoài nước 96
HÌNH TRANG
1.1 HBV dưới kính hiển vi điện tử 4
1.2 Siêu vi hoàn chỉnh 5
1.3 Bộ gen của HBV 6
2.4 Vắc-xin r-HBvax 4
SƠ ĐỒ
2.1 Mô tả các bước thực hiện chính trong nghiên cứu 42
3.2 Tóm tắt các kết quả chính đạt được trong nghiên cứu 85