Đột biến Gen Egfr, Kras trong ung thư và liệu pháp điều trị đích

“Gót chân Achilles” của tế bào ung thư  triển mọi dạng tế bào ung thư trong cơ thể.

Xuyên suốt hơn hai thập kỉ qua trong lĩnh Quá trình chuyển dạng từ tế bào lành sang tế vực ung thư học, một giả thuyết được thừa bào ác tính thường được đánh dấu bằng sự nhận rộng rãi cho rằng sự tích lũy đột biến kích hoạt các gen gây ung thư (oncogene) và gen theo thời gian dẫn tới sự phát sinh, phát đột biến gây bất hoạt các gen áp chế ung thư(suppressor genes). Các cơ chế điều hòa gen vốn hoạt động nhịp nhàng và chặt chẽ bị rối loạn dẫn tới sự tăng cường hay ức chế bất thường các gen chức năng [32]. Những biến đổi bất thường nàykhiến hệ thống các enzym sửa chữa gen của tế bào không thể khắc phục được, dẫn tới việc tích lũy dần một số lượng lớn các đột biến, khởi đầu cho quá trình khởi phát ung thư. Sự phát triển vượt bậc của ngành Công nghệ y sinh đã cho phép xác định chính xác và đầy đủ và nhanh tất cả các dạng đột biến trong những dòng tế bào ung thư phổ biến nhất như ung thư phổi, ung thư lymphô, ung thư đại trực tràng…. Kết quả giải trình tự toàn bộ hệ gen một dòng tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ dạng adenocarcinoma của William Lee và cộng sự cho thấy có hơn 50000 điểm trình tự sai khác và nhiều đột biến chuyển đoạn nhiễm sắc thể [1]. Điều đáng ngạc nhiên ở chỗ, mặc dù mang nhiều đột biến nhưng khả năng phát triển của tế bào ung thư dường như lại lệ thuộc chủ yếu vào nguồn tín hiệu sinh trưởng của một hoặc một nhóm oncogene nhất định [2]. Những oncogen này mã hóa các protein đóng vai trò mắt xích trong các con đường tín hiệu nội bào. Những đột biến này làm cho các tế bào ung thư có khả năng tăng sinh vô hạn, liên tục phân chia và thực hiện quá trình xâm lấn, di căn…

Tuy nhiên chính đặc điểm này cũng làm phơi bày “gót chân Achilles” của tế bào chốt như (HER2, K-ras, p-catenin, cyclin E, B-Raf) bằng công nghệ RNAi, các nhà khoa học đã thành công trong việc ức chế sự phát triển nhiều loại tế bào ung thư in vitro [3, 4]. Những nghiên cứu trên mô hình chuột biến đổi gen tiếp tục khẳng định tầm quan trọng của các gen đích như: oncogene Bcr-Abl trong bệnh bạch cầu mạn thể tủy (Chronic Myeloid Leukemia) [5]; oncogene H-ras trong ung thư sắc tố (melanoma) [6]; oncogene Her-2/ neu trong ung thư vú [7]; oncogene K-ras trong ung thư phổi và đại trực tràng [8];…

Từ những bằng chứng trên, một thế hệ thuốc điều trị ung thư thế hệ mới có khả năng tác động chính xác tới các đích tiềm năng trong tế bào đã được ra đời – Liệu pháp điều trị trúng đích. Bài tổng quan này sẽ bàn luận về cơ chế phân tử của các dạng đột biến gen EGFR và KRAS liên quan đến tính nhạy cảm thuốc ức chế tyrosine kinase trong điều trị ung thư phổi thể không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư đại trực tràng (UTĐTT). Đồng thời nội dung bài viết này cũng giới thiệu các kỹ thuật sinh học phân tử xác định các dạng đột biến gen và triển vọng ứng dụng trên lâm sàng tại Việt Nam.