GIÁ TRỊ CỦA NGHIỆM PHÁP NHẬN BIẾT MÙI TRONG CHẨN ĐOÁN BỆNH PARKINSON TẠI VIỆT NAM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC GIÁ TRỊ CỦA NGHIỆM PHÁP NHẬN BIẾT MÙI TRONG CHẨN ĐOÁN BỆNH PARKINSON TẠI VIỆT NAM. Bệnh Parkinson là một trong số các bệnh thoái hóa thần kinh thường gặp ở người lớn tuổi. Bên cạnh các triệu chứng vận động kinh điển như run, đơ cứng, chậm vận động, mất ổn định tư thế; bệnh nhân Parkinson còn có rất nhiều các triệu chứng ngoài vận động [1]. Một số triệu chứng ngoài vận động có thể xuất hiện trước các triệu chứng vận động vài năm, bao gồm rối loạn chức năng khứu giác, táo bón, rối loạn hành vi giấc ngủ cử động mắt nhanh, và trầm cảm [1,2]. Các nghiên cứu gần đây ghi nhận khoảng 70% – 90% bệnh nhân Parkinson có triệu chứng giảm khứu giác [3,4]. Trong đó, chức năng nhận biết mùi của bệnh nhân Parkinson bị ảnh hưởng nhiều hơn so với chức năng phân biệt mùi và phát hiện mùi [5,6].
Triệu chứng giảm mùi có ý nghĩa quan trọng trong thực hành lâm sàng chẩn đoán bệnh Parkinson vì các lý do sau đây: Thứ nhất, dấu hiệu giảm mùi có thể giúp phân biệt bệnh nhân Parkinson và nhóm chứng với độ nhạy và độ đặc hiệu [7] trên 80%; Thứ hai, dấu hiệu giảm mùi có vai trò hỗ trợ trong chẩn đoán phân biệt bệnh Parkinson với run vô căn và các hội chứng Parkinson khác chẳng hạn hội chứng Parkinson mạch máu, hội chứng Parkinson do thuốc, liệt trên nhân tiến triển [8]; Thứ ba, dấu hiệu giảm mùi khi phối hợp với các dấu hiệu khác trên hình chụp cắt lớp điện toán với chất vận chuyển dopamine (Dopamine transporter Scan – DAT Scan) và trên siêu âm xuyên sọ giúp tăng độ chính xác trong chẩn đoán bệnh Parkinson [9,10].

Tuy nhiên, khoảng 50% – 60% bệnh nhân Parkinson không nhận biết được tình trạng giảm mùi trước khi được kiểm tra khứu giác bằng các nghiệm pháp khách quan [11,12]. Vì vậy, việc sử dụng các nghiệm pháp đánh giá khứu giác có vai trò quan trọng trong chẩn đoán giảm mùi ở người bệnh Parkinson.
Có nhiều nghiệm pháp khác nhau sẵn có trên thị trường để đánh giá chức năng khứu giác cho bệnh nhân Parkinson; trong đó các nghiệm pháp được sử dụng phổ biến là UPSIT (University of Pennsylvania Smell Identification Test) [13], BSIT (Brief Smell Identification Test) [14], và Sniffin’ Sticks (SIS) [15]. Tuy nhiên, nhiều mùi trong các nghiệm pháp này không quen thuộc với người Việt Nam [16]. Các2 nghiên cứu trước đây đã chứng minh sự quen thuộc mùi ảnh hưởng đến độ nhạy và độ đặc hiệu của nghiệm pháp mùi khi áp dụng lên các quốc gia khác nhau [17]. Do đó, nghiệm pháp nhận biết mùi Việt Nam (Vietnamese Smell Identification Test – VSIT) [16] có thể giúp đánh giá chức năng nhận biết mùi của người Việt Nam tốt hơn so với các nghiệm pháp được phát triển từ các quốc gia khác.
Trên thế giới, có rất nhiều nghiên cứu đã được tiến hành để xác định giá trị của các nghiệm pháp nhận biết mùi trong chẩn đoán phân biệt bệnh nhân Parkinson và nhóm chứng khỏe mạnh. Mặc dù, các nghiên cứu ghi nhận độ nhạy và độ đặc hiệu của các nghiệm pháp mùi khác nhau nhưng tất cả các nghiệm pháp này đều được chứng minh là có khả năng giúp phân biệt bệnh nhân Parkinson và nhóm chứng [8].
Mối liên quan giữa các đặc điểm của bệnh bao gồm thời gian bệnh, giai đoạn bệnh, độ nặng của triệu chứng vận động, kiểu hình vận động, và liều levodopa tương đương hàng ngày (Levodopa equivalent daily dose – LEDD) với khả năng nhận biết mùi của bệnh nhân Parkinson cũng là một vấn đề được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm. Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây ghi nhận kết quả không đồng nhất về vấn đề này [3,7,18-21].
Hiện nay, việc chẩn đoán chính xác bệnh Parkinson giai đoạn sớm vẫn còn là một thách thức. Một nghiên cứu sử dụng giải phẫu bệnh là tiêu chuẩn vàng cho thấy tỉ lệ chẩn đoán chính xác bệnh Parkinson giai đoạn sớm ngay trong lần khám đầu tiên là 70,6% [22]. Các chuyên gia về rối loạn vận động cũng gặp khó khăn trong việc phân biệt bệnh Parkinson giai đoạn sớm với các hội chứng Parkinson không điển hình [23]. Để tăng độ chính xác trong chẩn đoán bệnh Parkinson, năm 2015, hội bệnh Parkinson và rối loạn vận động quốc tế (International Parkinson Disease and Movement Disorder Society – IPMDS) đã đưa ra bộ tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng bệnh Parkinson [24]. Khi dựa vào tiêu chuẩn vàng là chẩn đoán của chuyên gia, tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng “rất có thể bệnh Parkinson” của IPMDS có độ nhạy 95% và độ đặc hiệu 96% trong chẩn đoán bệnh Parkinson [25]. Giảm mùi đã được xếp loại là một trong bốn tiêu chuẩn hỗ trợ để chẩn đoán lâm sàng bệnh Parkinson theo IPMDS [24]. Với chi phí thấp và dễ thực hiện, việc kiểm tra khứu giác bằng các nghiệm pháp3 mùi nên được đưa vào quy trình đánh giá lâm sàng ban đầu cho những trường hợp nghi ngờ mắc bệnh Parkinson [23]. Nhưng tại Việt Nam việc sử dụng các nghiệm pháp mùi để hỗ trợ chẩn đoán bệnh Parkinson vẫn chưa được thực hiện thường qui.
Nghiên cứu trước đây của chúng tôi đã chứng minh nghiệm pháp mùi Việt Nam có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong việc phân biệt người bình thường về mùi và người giảm mùi [16]. Tuy nhiên, để có cơ sở cho việc ứng dụng VSIT cũng như BSIT trên đối tượng người bệnh Parkinson Việt Nam thì cần có một nghiên cứu bước đầu để chứng minh giá trị chẩn đoán của những nghiệm pháp nhận biết mùi này trên đối tượng người bệnh Parkinson Việt Nam. Ngoài ra, mối liên quan giữa các đặc điểm của bệnh Parkinson với khả năng nhận biết mùi của người bệnh Parkinson Việt Nam cũng nên được tìm hiểu. Từ những lý do trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với các mục tiêu cụ thể sau đây:
1. Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm của nghiệm pháp nhận biết mùi Việt Nam và nghiệm pháp nhận biết mùi BSIT trong chẩn đoán phân biệt bệnh nhân Parkinson với nhóm chứng.
2. Xác định mối liên quan giữa thời gian bệnh, giai đoạn bệnh, độ nặng của triệu chứng vận động, kiểu hình vận động, và liều levodopa tương đương hàng ngày với khả năng nhận biết mùi của người bệnh Parkinson Việt Nam

MỤC LỤC
Lời cảm ơn …………………………………………………………………………………………………… i
Lời cam đoan……………………………………………………………………………………………….. ii
Danh mục các chữ viết tắt và thuật ngữ Anh-Việt…………………………………………… vii
Danh mục các bảng …………………………………………………………………………………… viiii
Danh mục các hình…………………………………………………………………………………………x
Danh mục các biểu đồ ………………………………………………………………………………….. xi
ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………………………………………………1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………………4
1.1. Tổng quan về bệnh Parkinson……………………………………………………………………4
1.2. Đại cương về hệ thống khứu giác …………………………………………………………….11
1.3. Giá trị của nghiệm pháp khứu giác trong chẩn đoán bệnh Parkinson ……………29
1.4. Tóm tắt những nghiên cứu trước đây liên quan đến giá trị của nghiệm pháp nhận
biết mùi trong chẩn đoán phân biệt bệnh nhân Parkinson và nhóm chứng khỏe mạnh
…………………………………………………………………………………………………………………..31
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………………….40
2.1. Thiết kế nghiên cứu………………………………………………………………………………..40
2.2. Đối tượng nghiên cứu……………………………………………………………………………..40
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu…………………………………………………………….42
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu ………………………………………………………………………………..42
2.5. Xác định các biến số ………………………………………………………………………………43
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ……………………………………55
2.7. Qui trình nghiên cứu ………………………………………………………………………………59iv
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu ………………………………………………………………..60
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu……………………………………………………………………….63
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………………..64
3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ……………………………………………………….64
3.2. Giá trị của nghiệm pháp nhận biết mùi trong chẩn đoán phân biệt bệnh nhân
Parkinson và nhóm chứng……………………………………………………………………………..76
3.3. Mối liên quan giữa khả năng nhận biết mùi với các đặc điểm khác………………85
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN……………………………………………………………………………94
4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ……………………………………………………….94
4.2. Giá trị của nghiệm pháp nhận biết mùi trong chẩn đoán phân biệt bệnh nhân
Parkinson và nhóm chứng……………………………………………………………………………106
4.3. Mối liên quan giữa khả năng nhận biết mùi với các đặc điểm khác…………….113
4.4. Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu ……………………………………………………….126
4.5. Triển vọng ứng dụng VSIT trong lĩnh vực bệnh Parkinson và rối loạn vận động
tại Việt Nam ………………………………………………………………………………………………127
KẾT LUẬN ………………………………………………………………………………………………129
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………………..130
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: GIẤY CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC
PHỤ LỤC 2: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
PHỤ LỤC 3: BẢN THÔNG TIN DÀNH CHO NGƯỜI THAM GIA NGHIÊN
CỨU VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨUv
PHỤ LỤC 4: TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG BỆNH PARKINSON
CỦA IPMDS 2015
PHỤ LỤC 5: BỆNH ÁN MINH HỌA
PHỤ LỤC 6: DANH SÁCH NGƯỜI THAM GIA NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC 7: CHỨNG NHẬN ĐÀO TẠO RỐI LOẠN VẬN ĐỘNG
PHỤ LỤC 8: CHỨNG NHẬN NGHIỆM THU ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA
HỌC “GIÁ TRỊ CỦA NGHIỆM PHÁP MÙI ĐƯỢC XÂY DỰNG PHÙ HỢP
VỚI NGƯỜI VIỆT NAM”
PHỤ LỤC 9: THÔNG TIN SẢN PHẨM DUNG DỊCH MÙI

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại rối loạn chức năng khứu giác…………………………………………….17
Bảng 1.2. So sánh các đặc điểm của VSIT với một số nghiệm pháp mùi trên thế giới
…………………………………………………………………………………………………………26
Bảng 1.3. Một số nghiên cứu về giá trị của nghiệm pháp nhận biết mùi trong chẩn
đoán phân biệt người bệnh Parkinson và nhóm chứng khỏe mạnh ……………35
Bảng 2.1. Các biến số cần thu thập …………………………………………………………………43
Bảng 2.2. Liều levodopa tương đương…………………………………………………………….54
Bảng 2.3. Ý nghĩa diện tích dưới đường cong ROC (AUC)……………………………….62
Bảng 2.4. Ý nghĩa mức tương quan của hệ số tương quan Pearson hoặc Spearman
…………………………………………………………………………………………………………62
Bảng 3.1. So sánh các đặc điểm nhân khẩu học và tiền sử hút thuốc lá……………….66
Bảng 3.2. Phân nhóm thời gian bệnh của nhóm bệnh nhân Parkinson ………………..68
Bảng 3.3. Điểm MDS-UPDRS của nhóm bệnh nhân Parkinson ………………………..69
Bảng 3.4. Tỉ lệ biến chứng vận động theo thời gian bệnh …………………………………71
Bảng 3.5. Phân bố thuốc điều trị bệnh Parkinson …………………………………………….72
Bảng 3.6. So sánh điểm nhận biết mùi của nhóm bệnh Parkinson ……………………..72
Bảng 3.7. So sánh các đặc điểm của nhóm bệnh nhân nhận biết được tình trạng
giảm mùi và nhóm bệnh nhân không nhận biết được tình trạng giảm mùi ..74
Bảng 3.8. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm, và chỉ
số Youden của nghiệm pháp nhận biết mùi VSIT theo từng điểm cắt ……….76
Bảng 3.9. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm, và chỉ
số Youden của nghiệm pháp nhận biết mùi VSIT theo từng điểm cắt ở hai
nhóm tuổi ………………………………………………………………………………………….77
Bảng 3.10. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm, và
chỉ số Youden của nghiệm pháp nhận biết mùi BSIT theo từng điểm cắt ….78ix
Bảng 3.11. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm, và
chỉ số Youden của nghiệm pháp nhận biết mùi BSIT theo từng điểm cắt ở hai
nhóm tuổi ………………………………………………………………………………………….79
Bảng 3.12. So sánh tỉ lệ nhận biết đúng từng mùi VSIT của nhóm chứng và nhóm
bệnh………………………………………………………………………………………………….81
Bảng 3.13. So sánh tỉ lệ nhận biết đúng từng mùi BSIT của nhóm chứng và nhóm
bệnh …………………………………………………………………………………………………82
Bảng 3.14. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm, và
AUC của từng mùi VSIT ……………………………………………………………………83
Bảng 3.15. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm, và
AUC của từng mùi BSIT ……………………………………………………………………84
Bảng 3.16. So sánh điểm nhận biết mùi theo giới tính ở nhóm chứng ………………..85
Bảng 3.17. Điểm nhận biết mùi theo tiền sử hút thuốc lá ở nhóm chứng …………….86
Bảng 3.18. So sánh điểm nhận biết mùi theo giới tính ở nhóm bệnh …………………..87
Bảng 3.19. So sánh điểm nhận biết mùi theo tiền sử hút thuốc lá ở nhóm bệnh ……87
Bảng 3.20. Hệ số tương quan Spearman của điểm nhận biết mùi VSIT với các đặc
điểm ở nhóm bệnh nhân Parkinson ………………………………………………………89
Bảng 3.21. Hệ số tương quan Spearman của điểm nhận biết mùi BSIT với các đặc
điểm ở nhóm bệnh nhân Parkinson……………………………………………………….91
Bảng 3.22. Điểm nhận biết mùi VSIT và BSIT theo kiểu hình vận động ……………91
Bảng 3.23. Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến cho VSIT………………………………..92
Bảng 3.24. Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến cho BSIT………………………………..93
Bảng 4.1. Tỉ lệ giảm mùi ở người bệnh Parkinson trong một số nghiên cứu ………103
Bảng 4.2. Độ nhạy, độ đặc hiệu của các nghiệm pháp khứu giác trong chẩn đoán
phân biệt bệnh nhân Parkinson và nhóm chứng khỏe mạnh……………………108
Bảng 4.3. Mối liên quan giữa giai đoạn bệnh Hoehn & Yahr, độ nặng của triệu
chứng vận động với chức năng nhận biết mùi của bệnh nhân Parkinson trong
nghiên cứu của chúng tôi và một số nghiên cứu trên thế giới …………………120x
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Các giai đoạn của bệnh Parkinson theo giả thuyết Braak………………………6
Hình 1.2. Hệ thống khứu giác ở người…………………………………………………………….13
Hình 1.3. Các cấu trúc và các đường dẫn truyền chính của hệ thống khứu giác……14
Hình 1.4. Cơ chế rối loạn khứu giác trong bệnh Parkinson………………………………..16
Hình 1.5. Sự kết nối giữa các khía cạnh khứu giác khác nhau với các vùng não và
sự tham gia của các vùng não này vào quá trình lão hóa, bệnh Parkinson và
bệnh Alzheimer ………………………………………………………………………………….20
Hình 2.1. Cách thực hiện nghiệm pháp mùi Việt Nam………………………………………57
Hình 2.2. Bộ thử mùi BSIT……………………………………………………………………………58
Hình 4.1. Xu hướng chức năng khứu giác ở bệnh nhân Parkinson …………………..11