Kết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có pembrolizumab

Luận án tiến sĩ y học Kết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có pembrolizumab.Ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư phổ biến trên toàn thế giới trong những thập kỷ gần đây. Theo GLOBOCAN năm 2020 trên toàn thế giới có hơn 2,206 triệu số ca mắc mới, đứng hàng thứ 2 sau ung thư vú, chiếm tổng số 11,4% bệnh nhân ung thư. Năm 2020, Việt Nam phát hiện 26.262 (14,4%) ca mắc mới, và 23.797 trường hợp ung thư phổi tử vong. Đây thật sự là gánh nặng cho ngành y tế và cho cả xã hội1.
Theo ghi nhận, có khoảng 80-85% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ được phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn, không còn khả năng phẫu thuật, vì vậy điều trị đích là lựa chọn đầu tiên. Tuy nhiên, tỷ lệ đột biến EGFR chỉ chiếm khoảng 10% ở người da trắng và 50% ở người châu Á, chủ yếu exon 19 (45%) và 21 (40%). Đột biến ALK gặp ở khoảng 5%, và hiếm tìm thấy ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào vảy2,3.

Điều trị miễn dịch trong ung thư đã được ứng dụng trong những năm gần đây, gắn liền với hệ thống miễn dịch tự thân. PD-L1 (Programmed cell death protein 1) là protein xuyên màng trên bề mặt tế bào, hoạt động như một receptor với PD-1 trên bề mặt lympho T, vai trò điều hòa miễn dịch tế bào T, hạn chế tổn thương mô, thực hiện chết tế bào theo chương trình. Các tế bào ung thư tạo ra: PD-L1, PD-L2, CTLA-4 (Cytotoxic- T- lymphocyte – associated protein 4), CD152. Khi PD-L1 và PD-1 gắn kết với nhau, phức hợp này giúp tế bào ung thư thoát khỏi sự chết tế bào theo chương trình, không bị tế bào T tiêu diệt. Điều trị miễn dịch là dùng kháng thể đơn dòng ngăn việc kết hợp PD1 và PD-L14-7.
Kết quả KEYNOTE-024 (2016) điều trị pembrolizumab bước một giúp kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển cũng như thời gian sống thêm trung bình toàn bộ ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn có mức độ biểu hiện PD-L1 >50% so với hóa trị8.
Nghiên cứu KEYNOTE-189 (2018) trên những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy, không có đột biến EGFR và ALK, mức độ biểu hiện PD-L1 ở các mức độ khác nhau (< 1%, > 1%, 1-49%, >50%), cho thấy thời gian sống bệnh không tiến triển là 8,8 tháng ở nhóm pembrolizumab phối hợp hóa chất so với 4,9 tháng ở nhóm giả dược phối hợp hóa chất9.
Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, pha 3 KEYNOTE-407 (2018) trên bệnh nhân ung thư phổi loại tế bào vảy giai đoạn IV, không có đột biến gen, cho kết luận phối hợp pembrolizumab với hóa chất trong điều trị bước một giúp kéo dài thời gian sống thêm so với hóa trị đơn thuần10.
Tháng 10/2017, Bộ Y tế Việt Nam cấp phép điều trị pembrolizumab trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ sau thất bại hóa chất. Tháng 8/2018, FDA đã chấp thuận pembrolizumab phối hợp bộ đôi platinum trong điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ11.
Tại thời điểm tiến hành nghiên cứu, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị pembrolizumab phối hợp hóa trị trong ung thư phổi không tế bào nhỏ. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Kết quả điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ có pembrolizumab” với mục tiêu sau:
1.    Đánh giá kết quả điếu trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai
đoạn IV bằng phác đồ có pembrolizumab tại một số bệnh viện ở Việt Nam.
2.    Đánh giá một số tác dụng không mong muốn của phác đồ điều trị trên

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU    3
1.1.    Dịch tễ học    3
1.2.    Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ    3
1.3.    Chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ    4
1.3.1.    Triệu chứng lâm sàng    4
1.3.2.    Cận lâm sàng    6
1.3.3.    Chẩn đoán mô bệnh học    8
1.3.4 Chẩn đoán giai đoạn bệnh    10
1.3.5.    Các chất chỉ điểm sinh học    11
1.4.    Đột biến gen    12
1.5.    Cơ chế hoạt động và phương pháp phát hiện điểm kiểm soát miễn dịch
PD-L1    15
1.6.    Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV    19
1.6.1.    Điều    trị đích    19
1.6.2.    Điều    trị miễn    dịch    21
1.6.3.    Điều    trị hóa chất    24
1.6.4.    Điều trị các tình huống đặc biệt    25
1.7.    Tác dụng không mong muốn và quản lý tác dụng không mong muốn
quan đến thuốc miễn dịch    25
1.7.1.    Định nghĩa và phân độ tác dụng không mong muốn của thuốc … 25
1.7.2.    Nguyên tắc theo dõi phát hiện sớm tác dụng không mong muốn
liên quan đến thuốc miễn dịch    25
1.7.3.    Quản lý tác dụng không mong muốn liên quan thuốc miễn dịch. 26
1.8.    Thuốc sử dụng trong nghiên cứu    26
1.8.1 Thuốc pembrolizumab    26
1.8.2.    Thuốc pemetrexed    26
1.8.3.    Thuốc paclitaxel    28
1.8.4.    Thuốc carboplatin    29
1.9.    Các nghiên cứu điều trị bước một pembrolizumab phối hợp với bộ đôi
platinum trên thế giới    30
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    32
2.1.    Đối tượng nghiên cứu    32
2.1.1.    Tiêu chuẩn lựa chọn    32
2.1.2.    Tiêu chuẩn loại trừ    32
2.2.    Địa điểm, thời gian nghiên cứu    33
2.3.    Phương pháp nghiên cứu    33
2.3.1.    Thiết kế nghiên cứu    33
2.3.2.    Cỡ mẫu    33
2.3.3.    Biến số và chỉ số nghiên cứu    33
2.3.4.    Thu thập số liệu    37
2.4.    Quy trình nghiên cứu    37
2.4.1.    Ghi nhận đánh giá về lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị …. 37
2.4.2.    Tiến hành điều trị    38
2.4.3.    Đánh giá    39
2.5.    Xử lý và phân tích số liệu    41
2.6.    Khía cạnh đạo đức của đề tài    41
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    43
3.1.    Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng    đối tượng    nghiên    cứu    43
3.1.1.    Tuổi và giới    43
3.1.2.    Lý do vào viện    44
3.1.3.    Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện    44
3.1.4.    Tình trạng hút thuốc    45
3.1.5.    Bệnh phối hợp    45
3.1.6.    Chỉ số toàn trạng    46
3.1.7.    Vị trí di căn tại thời điểm trước điều trị    46
3.1.8.    Phân loại mô bệnh học    47
3.1.9.    Mức độ biểu hiện PD-L1    47
3.1.10.    Các phương pháp điều trị trước    48
3.2.    Kết quả điều trị    48
3.2.1.    Phác đồ điều trị pembrolizumab phối hợp bộ đôi platinum    48
3.2.2.    Số chu kỳ hóa trị bộ đôi platinum phối hợp pembrolizumab    49
3.2.3.    Điều trị tiếp theo sau hóa trị bộ đôi platinum phối hợp pembrolizumab … 49
3.2.4.    Tổng số chu kỳ điều trị có pembrolizumab    50
3.2.5.    Đánh giá đáp ứng    51
3.2.6.    Đánh giá đáp ứng theo    các yếu tố    51
3.2.7.    Dừng điều trị phối hợp    hay    duy    trì do nguyên nhân    53
3.2.8.    Phác đồ điều trị bước hai    53
3.2.9.    Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển    54
3.2.10.    Tỉ lệ sống thêm bệnh không tiến triển theo tháng    54
3.2.11.    Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và các mối liên quan    55
3.2.12.    Thời gian sống thêm toàn bộ    70
3.2.13.    Tỉ lệ sống toàn bộ theo tháng    70
3.3.    Tác dụng không mong muốn    71
3.3.1.    Tác dụng không    mong muốn trên    lâm sàng    71
3.3.2.    Tác dụng không    mong muốn trên    hệ tạo huyết    72
3.3.3.    Tác dụng không    mong muốn trên    chức năng gan    thận    73
3.3.4.    Tác dụng không    mong muốn liên    quan đến miễn    dịch    74
3.3.5.    Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn đến phác đồ bộ
đôi platinum phối hợp với pembrolizumab    75
3.3.6.    Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn với bệnh phối hợp    75
3.3.7.    Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn đến tuổi    76
Chương 4: BÀN LUẬN    77
4.1.    Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn IV    77
4.1.1.    Tuổi và giới    77
4.1.2.    Chỉ số toàn trạng    77
4.1.3.    Tình trạng hút thuốc    78
4.1.4.    Cơ quan di căn    78
4.1.5.    Đặc điểm mô bệnh học    79
4.1.6.    Mức độ bộc lộ PD-L1    79
4.1.7.    Các phương pháp điều trị trước    80
4.2.    Kết quả điều trị pembrolizumab phối hợp bộ đôi platinum    81
4.2.1.    Phác đồ điều trị    81
4.2.2.    Đánh giá đáp ứng    86
4.2.3.    Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển    89
4.2.4 Điều trị tiếp theo    99
4.2.5. Thời gian sống thêm toàn bộ    101
4.3 .Tác dụng không mong muốn    106
4.3.1.    Một    số tác dụng    không mong muốn    106
4.3.2 .Mối liên quan đến tác dụng không mong muốn    110
4.4. Hạn chế của nghiên    cứu    111
KẾT LUẬN    112
KIẾN NGHỊ    114
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊNQUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BANG
Bảng 3.1. Tuổi và giới    43
Bảng 3.2. Lý do vào viện    44
Bảng 3.3. Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện    44
Bảng 3.4. Tình trạng hút thuốc    45
Bảng 3.5. Bệnh phối hợp    45
Bảng 3.6. Vị trí di căn    46
Bảng 3.7. Mức độ biểu hiện PD-L1    47
Bảng 3.8. Các phương pháp điều trị trước    48
Bảng 3.9. Phác đồ pembrolizumab phối hợp bộ đôi platinum    48
Bảng 3.10. Số chu kỳ hóa trị bộ đôi platinum phối hợp pembrolizumab    49
Bảng 3.11. Điều trị tiếp theo sau hóa trị bộ đôi platinum phối hợp pembrolizumab. 49
Bảng 3.12.    Tổng số chu kỳ điều trị có pembrolizumab    50
Bảng 3.13.    Đánh giá đáp    ứng    51
Bảng 3.14.    Đánh giá đáp    ứng theo các yếu tố    51
Bảng 3.15.    Dừng điều trị    do nguyên nhân    53
Bảng 3.16.    Phác    đồ điều trị bước hai    53
Bảng 3.17.    Tỉ lệ    sống bệnh không tiến    triển theo tháng    54
Bảng 3.18.    Thời    gian sống thêm bệnh    không    tiến    triển theo    giới    55
Bảng 3.19.    Thời    gian sống thêm bệnh    không    tiến    triển theo    tuổi    56
Bảng 3.20. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo chỉ số toàn trạng    57
Bảng 3.21. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo bệnh phối hợp.. 58
Bảng 3.22. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng hút thuốc.. 59
Bảng 3.23. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giải phẫu bệnh    60
Bảng 3.24. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng di căn não … 61
Bảng 3.25. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo số vị trí di căn .. 62
Bảng 3.26. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo phác đồ điều trị    63
Bảng 3.27. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo số chu kỳ hóa trị bộ đôi platinum phối hợp pembrolizumab    64
Bảng 3.28. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo mức độ biểu hiện
PD-L1    65
Bảng 3.29. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo mức độ biểu hiện
PD-L1 bằng 50%    66
Bảng 3.30. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo mức độ biểu hiện
PD-L1 bằng 1%    67
Bảng 3.31.    Thời    gian sống thêm bệnh không    tiến triển    theo    3 nhóm    68
Bảng 3.32.    Thời    gian sống thêm bệnh không    tiến triển    theo    đáp ứng    69
Bảng 3.33.    Tỉ lệ    sống toàn bộ theo tháng    70
Bảng 3.34.    Tác    dụng không mong    muốn trên    lâm sàng    71
Bảng 3.35.    Tác    dụng không mong    muốn trên    hệ tạo huyết    72
Bảng 3.36.    Tác    dụng không mong    muốn trên    chức năng gan    thận    73
Bảng 3.37.    Tác    dụng không mong    muốn liên    quan đến miễn    dịch    74
Bảng 3.38. Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn đến phác đồ bộ
đôi platinum phối hợp với pembrolizumab    75
Bảng 3.39. Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn với bệnh phối hợp .. 75
Bảng 3.40. Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn đến tuổi    76
Bảng 4.1. Kết quả điều trị hóa chất bộ đôi platinum và thuốc điều trị miễn
dịch trong một số nghiên cứu    90 
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Chỉ số toàn trạng    46
Biểu đồ    3.2.    Phân    loại mô bệnh học    47
Biểu đồ    3.3.    Thời    gian sống    thêm    bệnh    không    tiến    triển    54
Biểu đồ    3.4.    Thời    gian sống    thêm    bệnh    không    tiến    triển theo    giới    55
Biểu đồ    3.5.    Thời    gian sống    thêm    bệnh    không    tiến    triển theo    tuổi    56
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo chỉ số toàn trạng    57
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo bệnh phối hợp …. 58
Biểu đồ 3.8. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng hút thuốc…. 59
Biểu đồ 3.9. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo giải phẫu bệnh60
Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng di căn não    61
Biểu đồ 3.11. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo số vị trí di căn … 62
Biểu đồ 3.12. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo phác đồ điều trị    63
Biểu đồ 3.13. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo số chu kỳ hóa trị bộ đôi platinum phối hợp pembrolizumab    64
Biểu đồ    3.14. Thời gian sống thêm    bệnh    không    tiến    triển theo    mức độ    biểu
hiện PD-L1    65
Biểu đồ    3.15. Thời gian sống thêm    bệnh    không    tiến    triển theo    mức độ    biểu
hiện PD-L1 bằng 50%    66
Biểu đồ    3.16. Thời gian sống thêm    bệnh    không    tiến    triển theo    mức độ    biểu
hiện PD-L1 bằng 1%    67
Biểu đồ    3.17. Thời gian sống thêm    bệnh    không    tiến    triển theo    3 nhóm    68
Biểu đồ    3.18. Thời gian sống thêm    bệnh    không    tiến    triển theo    đáp ứng    69
Biểu đồ    3.19. Thời gian sống thêm    trung    vị toàn bộ    70
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Sự gắn kết PD-L1 của tế bào u và PD-1 của tế bào T    16
Hình 1.2. Cường độ bắt màu của tế bào u trên hóa mô miễn dịch    18
Hình 1.3. Hướng dẫn điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV có đột biến gen của ESMO năm 2023    19
Hình 1.4. Hướng dẫn điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy, giaiđoạn IV không có đột biến gen, không có chống chỉ định điều trị
miễn dịch của ESMO năm 2023    21
Hình 1.5. Hướng dẫn điều trị ung thư phổi tế bào vảy, giai đoạn IV không có chống chỉ định điều trị miễn dịch của ESMO năm 2023    22
Hình 1.6. Hướng dẫn điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ không có đột biến gen theo NCCN năm 2020    23
Hình 1.7. Thuốc pembrolizumab    26