Kết quả hóa trị phác đồ FOLFOX4 kết hợp Bevacizumab trong ung thư đại tràng di căn

 Ung thư đại tràng là một trong các bệnh ác tính hay gặp nhất ở các nước phát triển, và có xu hướng tăng lên ở các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam [1]. Theo thống kê của to chức ghi nhận ung thư toàn cầu GLOBOCAN 2012, tỷ lệ mắc trên thế giới là 1,361,000 ca mắc bệnh và tỷ lệ tử vong của ung thư đại trực tràng là 694,000 ca. Trong những bệnh nhân mới được phát hiện thì qua chan đoán có 40% trường hợp đã có di căn ngay tại thời điểm ban đầu [2] và 25% trường hợp là ung thư đại trực tràng tái phát di căn sau điều trị [3]. Vị trí di căn thường gặp nhất là gan sau đó là di căn phổi, não và các vị trí khác [4]. Mặc dù có một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân với các khối u di căn đơn độc ở phổi hoặc gan còn khả năng điều trị triệt căn bằng phẫu thuật và hóa chất, 80% các bệnh nhân ở giai đoạn lan tràn có tổn thương di căn không còn khả năng phẫu thuật do các nguyên nhân khác nhau như: tổn thương lan tràn ngoài gan, khối u xâm lấn các vị trí không phẫu thuật được (toàn bộ các mạch máu gan), tổn thương gan quá lớn và phần gan lành còn lại không đủ khả năng bù trừ chức năng sau phẫu thuật cắt gan [5]. Với nhóm bệnh nhân này, thời gian sống thêm kéo dài thường dưới 2 năm và hóa trị là phương pháp điều trị chính giúp nâng cao chất lượng cuộc sống của người bệnh, kéo dài thời gian sống thêm.

Mặc dù không có nghiên cứu nào so sánh trực tiếp giữa hai nhóm bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn được điều trị bằng chăm sóc triệu chứng đơn thuần hoặc hóa trị triệu chứng, các nghiên cứu đã chứng minh, hóa trị triệu chứng ung thư đại tràng di căn giúp kéo dài thời gian sống thêm và cải thiện chất lượng cuộc sống cho người bệnh từ 5-6 tháng với nhóm chỉ chăm sóc triệu chứng đơn thuần lên đến 18-20 tháng với phác đồ có 5 FU [6]. Từ đó có giả thiết kết hợp Bevacizumab với hóa chất giúp tăng hiệu quả cho các chế độ hóa trị liêu khác nhau trong điều trị UTĐTT di căn. Do đó việc dùng Bevacizumab kết hợp hoá trị liệu phác đồ có 5FU đã trở thành liệu pháp tiêu chuẩn ở Mỹ và Châu Âu [7].
Tại Bệnh viện K, điều trị ung thư đại tràng giai đoạn di căn với phác đồ Avastin- FOLFOX4 đã được tiến hành từ năm 2009, bước đầu giúp cải thiện kết quả điều trị cho nhóm bệnh nhân này. Tuy nhiên tới nay, vẫn chưa có một nghiên cứu nào cho kết quả đầy đủ của hóa trị liệu kết hợp điều trị đích trong ung thư đại tràng di căn. Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Kết quả hóa trị phác đồ FOLFOX4 kết hợp Bevacizumab trong ung thư đại tràng di căn”, qua đó góp phần vào việc hoàn thiện phác đồ điều trị cho các bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn muộn.
Xuất phát từ những cơ sở lý luận và thực tiễn trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ đáp ứng và một số tác dụng không mong muốn của phác đồ FOLFOX 4 kết hợp bevacizumab trong điều trị bước 1 ung thư đại tràng di căn.
2. Đánh giá thời gian sống thêm không tiến triển, thời gian sống thêm toàn bộ và một số yếu tố liên quan thời gian sống thêm của bệnh nhân ung thư đại tràng di căn được điều trị bước 1 phác đồ FOLFOX 4 kết hợp bevacizumab.
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Đỗ Huyền Nga (2015), “Đặc điểm lâm sàng và đáp ứng điều trị của phác đồ bevacizumab kết hợp FOLFOX4 trong ung thư đại trực tràng di căn, Tạp chí Y học Cộng đồng, số 20, 24-29”.
2. Đỗ Huyền Nga (2013), “Kết quả hóa trị phác đồ bevacizumab kết hợp FOLFOX4 trong ung thư đại trực tràng di căn”, Tạp chí Ung thư học, số 4, 318-325.

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Dịch tễ học và bệnh sinh 3
1.1.1. Dịch tễ học 3
1.1.2. Bệnh sinh 5
1.2. Đặc điểm bệnh học 6
1.2.1. Chẩn đoán 6
1.2.2. Chẩn đoán giai đoạn 7
1.3. Điều trị ung thư đại tràng 9
1.3.1. Phẫu thuật 9
1.3.2. Hóa trị trong ung thư đại tràng giai đoạn muộn 10
1.3.2.1. Lịch sử hóa trị ung thư đại tràng giai đoạn muộn 10
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 37
2.2. Đối tượng nghiên cứu 37
2.3. Tiêu chuẩn lựa chọn 37
2.3.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 37
2.3.2. Tiêu chuẩn loại trừ 38
2.4. Phương pháp nghiên cứu 38
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu 38
2.4.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 39
2.4.3. Các bước tiến hành 39
2.4.4. Phương pháp và công cụ thu thập các chỉ số nghiên cứu 41
2.4.5. Các tiêu chuẩn, chỉ tiêu áp dụng trong nghiên cứu 42
2.5. Xử lý số liệu 50
2.6. Sơ đồ nghiên cứu 51
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 52
3.2. Đáp ứng sau điều trị 54
3.2.1. Đáp ứng về chỉ điểm u sau điều trị 54
3.2.2. Đáp ứng đau sau điều trị 55
3.3. Tác dụng không mong muốn và độc tính 57
3.3.1. Tác dụng không mong muốn 57
3.3.2. Độc tính 58
3.4. Tuân thủ điều trị 60
3.5. Thời gian sống thêm 62
3.6. Mối liên quan của thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian sống
thêm không tiến triển (PFS) với các yếu tố ảnh hưởng 64
3.6.1. Mối liên quan của thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian
sống thêm không tiến triển (PFS) với tuổi 64
3.6.2. Mối liên quan của thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian
sống thêm không tiến triển (PFS) với nồng độ CEA 66
3.6.3. Mối liên quan của thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian
sống thêm không tiến triển (PFS) với vị trí u nguyên phát 67
3.6.4. Mối liên quan của thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian
sống thêm không tiến triển (PFS) với số vị trí di căn 69
3.6.5. Mối liên quan của thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian
sống thêm không tiến triển (PFS) với di căn gan 70
3.6.6. Mối liên quan của thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian
sống thêm không tiến triển (PFS) với độ mô học 71
3.6.7. Phân tích đa biến theo mô hình hồi quy COX 73
3.7. Điều trị sau tiến triển 74
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 76
4.1. Xác định tỷ lệ đáp ứng và độc tính của phác đồ Avastin kết hợp
FOLFOX4 trong điều trị ung thư đại tràng di căn 76
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng 76
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng 77
4.1.3. Đáp ứng điều trị 80
4.1.4. Độc tính điều trị 84
4.1.5. Tuân thủ điều trị 91
4.2. Thời gian sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ phác đồ
bevacizumab kết hợp FOLFOX4 trong ung thư đại tràng di căn và một số yếu tố liên quan kết quả điều trị 92
4.2.1. Thời gian sống thêm không tiến triển 92
4.2.2. Sống thêm toàn bộ 93
4.2.3. Một số yếu tố liên quan đến sống thêm 95
4.2.4. Điều trị sau tiến triển 103
4.2.4.1. Tỷ lệ bệnh nhân điều trị sau tiến triển 103
KẾT LUẬN 105
KIẾN NGHỊ 106
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO
Bảng 1.1. Các phác đồ hóa trị triệu chứng trong ung thư đại tràng giai đoạn muộn . 30
Bảng 1.2. Kết quả một số nghiên cứu trên thế giới 34
Bảng 1.3. Tác dụng không mong muốn của các phác đồ theo TREE 1 và
TREE 2 35
Bảng 3.1. Đặc điếm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 52
Bảng 3.2. Đặc điếm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 53
Bảng 3.3. Đáp ứng về chỉ điếm u (CEA) sau điều trị 54
Bảng 3.4. Đáp ứng đau sau điều trị 55
Bảng 3.5. Đáp ứng điều trị theo RECIST 56
Bảng 3.6. Tác dụng không mong muốn 57
Bảng 3.7. Độc tính trên hệ tạo huyết 58
Bảng 3.8. Độc tính ngoài hệ tạo huyết 59
Bảng 3.9. Độc tính liên quan Bevacizumab 59
Bảng 3.10. Tuân thủ điều trị 60
Bảng 3.11. Giảm liều điều trị 60
Bảng 3.12. Các nguyên nhân gây ngừng điều trị 61
Bảng 3.13. Thời gian sống thêm không tiến triến (PFS) 62
Bảng 3.14. Sống thêm không tiến triển tại các thời điếm 6, 12, 18 tháng …. 63
Bảng 3.15. Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) 63
Bảng 3.16. Tỷ lệ sống thêm tại các thời điếm 12, 24 và 36 tháng 64
Bảng 3.17. Thời gian đáp ứng 64
Bảng 3.18. Mối liên quan giữa PFS và tuổi 65
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa PFS (12 tháng) với nồng độ CEA 67
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa PFS (12 tháng) với vị trí u nguyên phát 68
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa PFS (12 tháng) và số vị trí di căn 70
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa PFS (12 tháng) với di căn ngoài gan 71
Bảng 3.23. Mối liên quan giữa PFS (12 tháng) với độ mô học 72
Mối liên quan giữa PFS (12 tháng) với đáp ứng điều trị 73
Mối liên quan giữa thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) với các yếu tố ảnh hưởng trong mô hình phân tích hồi quy đa
biến COX 73
Mối liên quan giữa thời gian sống thêm toàn bộ (OS) với các yếu tố ảnh hưởng trong mô hình phân tích hồi quy đa biến COX …. 74
Thuốc điều trị sau tiến triển 75
Đáp ứng điều trị bước 1 Bevacizumab kết hợp phác đồ có oxaliplatin trong ung thư đại tràng giai đoạn muộn qua các nghiên cứu 82
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
•
Biểu đồ 1.1. Sống thêm qua các nghiên cứu với các phác đồ khác nhau .. 26
Biểu đồ 3.1. Thay đổi CEA sau điều trị 54
Biểu đồ 3.2. Đáp ứng đau sau điều trị 55
Biểu đồ 3.3. Đáp ứng điều trị theo RECIST 56
Biểu đồ 3.4. Các nguyên nhân ngừng điều trị 61
Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) 62
Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) 63
Biểu đồ 3.7. Mối liên quan giữa OS và tuổi 64
Biểu đồ 3.8. Mối liên quan giữa PFS và tuổi 65
Biểu đồ 3.9. Mối liên quan giữa OS và nồng độ CEA 66
Biểu đồ 3.10. Mối liên quan giữa PFS và nồng độ CEA 66
Biểu đồ 3.11. Mối liên quan giữa OS và vị trí u nguyên phát 67
Biểu đồ 3.12. Mối liên quan giữa PFS và vị trí u nguyên phát 68
Biểu đồ 3.13. Mối liên quan OS và số vị trí di căn 69
Biểu đồ 3.14. Mối liên quan giữa PFS và số vị trí di căn 69
Biểu đồ 3.15. Mối liên quan giữa OS và di căn gan 70
Biểu đồ 3.16. Mối liên quan giữa PFS và di căn ngoài gan 70
Biểu đồ 3.17. Mối liên quan giữa OS và độ mô học 71
Biểu đồ 3.18. Mối liên quan giữa PFS và độ mô học 71
Biểu đồ 3.19. Mối liên quan giữa OS và đáp ứng điều trị 72
Biểu đồ 3.20. Mối liên quan giữa PFS và đáp ứng điều trị 72
Biểu đồ 3.21. Điều trị sau bước 1 74
Hình 1.1. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi UTĐT một số nước trên thế giới 3
Hình 1.2. Tỷ lệ mắc UTĐTT ở một số nước trên thế giới 4