Kết quả phẫu thuật nội soi cắt thực quản điều trị ung thư tế bảo gai thực quản có hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ

Luận án tiến sĩ y học Kết quả phẫu thuật nội soi cắt thực quản điều trị ung thư tế bảo gai thực quản có hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ. Theo ghi nhận ung thư toàn cầu GLOBOCAN 2022, ung thư thực quản đứng thứ 4 về số ca mắc mới hàng năm trong nhóm ung thư đường tiêu hóa và là nguyên nhân gây tử vong thứ 7 do ung thư với 3.470 ca tử vong mỗi năm tại Việt Nam [1]. Trong bối cảnh tần suất mắc UTTQ gia tăng đáng kể trong vài thập kỷ gần đây [2], dù đã có nhiều tiến bộ trong phẫu thuật, hóa trị, xạ trị và các liệu pháp sinh học phân tử, tỷ lệ tử vong do UTTQ vẫn ở mức cao.

Trong giai đoạn sớm, phẫu thuật cắt bỏ thực quản vẫn là phương pháp điều trị tiêu chuẩn. Tuy nhiên, đối với giai đoạn II, III, phẫu thuật đơn thuần thường mang lại kết quả hạn chế, với tỷ lệ sống còn 5 năm hiếm khi vượt quá 20% [3]. Mặc dù việc lựa chọn bệnh nhân kỹ lưỡng, cải thiện chăm sóc tiền và hậu phẫu, cùng với việc áp dụng phẫu thuật ít xâm lấn kết hợp nạo hạch hai hoặc ba vùng đã giúp cải thiện tỷ lệ sống còn, nhưng vẫn còn nhiều khó khăn. Tỷ lệ diện cắt dương tính vẫn ở mức cao (khoảng 25-30%) và tỷ lệ tái phát tại chỗ hoặc tại vùng lên đến 40% [3]. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, việc áp dụng điều trị tân hỗ trợ trước phẫu thuật trong giai đoạn này cải thiện đáng kể tỷ lệ sống còn khi so sánh với phương pháp phẫu thuật đơn thuần hoặc điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật [4, 5]. Về mặt mô học, UTTQ bao gồm ung thư biểu mô tế bào gai (UTBMTBG) phổ biến ở Châu Á và ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) thường gặp ở Châu Âu. Hiện tại, cả Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia (NCCN) [6] và Hiệp hội Ung thư nội khoa Châu Âu (ESMO) [7] đều khuyến cáo hóa xạ đồng thời (HXĐT) tân hỗ trợ như điều trị tiêu chuẩn UTTQ giai đoạn II, III. Khuyến nghị này dựa trên kết quả của nghiên cứu CROSS [8], cho thấy tỷ lệ sống còn 5 năm của nhóm UTBMTBG đạt trên 60%. Nhiều nghiên cứu tiếp theo đã củng cố vai trò của HXĐT tân hỗ trợ, thể hiện qua việc tăng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn bệnh lý (pCR), tỷ lệ diện cắt không còn bướu (R0) và khả năng kiểm soát bệnh tại chỗ [9]. Tuy nhiên hầu hết các nghiên cứu đều được thực hiện ở các nước phương Tây và bao gồm cả 2 loại mô học UTBMTBG và UTBMT. Đáng chú ý, nghiên cứu NEOCRETEC5010 [5] đã đưa ra kết quả nhất quán với nghiên cứu CROSS [8] khi so sánh hiệu quả của HXĐT2 tân hỗ trợ giữa dân số phương Tây và phương Đông, với đối tượng nghiên cứu hoàn toàn là UTBMTBG.
Từ năm 2018, Bệnh viện Ung Bướu Thành phố Hồ Chí Minh đã triển khai điều trị HXĐT tân hỗ trợ cho bệnh nhân UTTQ 1/3 ngực giữa và dưới ở giai đoạn II, III. Phương pháp này được kỳ vọng không chỉ cải thiện tỷ lệ sống còn mà còn tăng khả năng kiểm soát tại chỗ, tối ưu hóa quy trình chăm sóc bệnh nhân.
Trong bối cảnh tỷ lệ UTBMTBG chiếm ưu thế trong dân số UTTQ tại Việt Nam, một câu hỏi quan trọng cần được làm rõ là: Liệu việc áp dụng hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ sau đó phẫu thuật ở bệnh nhân UTTQ giai đoạn II, III tại Việt Nam có an toàn và hiệu quả về mặt sống còn? Nghiên cứu này nhằm mục đích đánh giá và cung cấp bằng chứng thực tiễn cho câu hỏi trên, đề xuất cơ sở khoa học cho việc tối ưu hóa phác đồ điều trị điều trị UTTQ biểu mô tế bào gai tại Việt Nam. Để trả lời câu hỏi nghiên cứu, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài này với ba mục
tiêu chính:
1. Đánh giá mức độ an toàn và hiệu quả của phẫu thuật nội soi cắt thực quản và nạo hạch vùng sau HXĐT tân hỗ trợ thông qua các biến số: thời gian phẫu thuật, lượng máu mất, số lượng hạch nạo được, tai biến, biến chứng sau phẫu thuật.
2. Xác định tỷ lệ tác dụng phụ, tỷ lệ đáp ứng mô học sau HXĐT tân hỗ trợ.
3. Xác định tỷ lệ sống còn toàn bộ, sống còn không bệnh và tỷ lệ tái phát của nhóm bệnh nhân được phẫu thuật nội soi cắt thực quản và nạo hạch vùng sau HXĐT tân hỗ trợ

MỤC LỤC
Trang
Danh mục các chữ viết tắt và thuật ngữ Anh-Việt………………………………………….. iii
Danh mục các bảng …………………………………………………………………………………….v
Danh mục các hình ……………………………………………………………………………………vii
Danh mục các biểu đồ ………………………………………………………………………………viii
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………………..1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………………………..3
1.1. Dịch tễ học ………………………………………………………………………………………….3
1.2. Giải phẫu học……………………………………………………………………………………….3
1.3. Mạch máu và thần kinh chi phối ……………………………………………………………..5
1.4. Giai đoạn ung thư thực quản …………………………………………………………………10
1.5. Chẩn đoán giai đoạn lâm sàng ung thư thực quản …………………………………….18
1.6. Các phương pháp điều trị ung thư thực quản……………………………………………23
1.7. Vai trò của điều trị tân hỗ trợ trong ung thư thực quản giai đoạn II, III ………..25
1.8. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam liên quan tới luận án …………………………..35
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ………………….37
2.1. Thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………………………….37
2.2. Đối tượng nghiên cứu ………………………………………………………………………….37
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ………………………………………………………….38
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu……………………………………………………………………………..38
2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc………………………………………………38
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ………………………………….43
2.7. Quy trình nghiên cứu …………………………………………………………………………..44
2.8. Phương pháp phân tích số liệu ………………………………………………………………64
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu…………………………………………………………………….64
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………………….66
3.1. Đặc điểm chung………………………………………………………………………………….66
3.2. Đặc điểm phẫu thuật nhóm bệnh nhân sau hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ ………..74
3.3. Tỷ lệ đáp ứng mô học sau hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ và phẫu thuật …………..80
3.4. Tỷ lệ sống còn toàn bộ, sống còn không bệnh và tỷ lệ tái phát/di căn…………..87Chương 4. BÀN LUẬN…………………………………………………………………………….93
4.1. Đặc điểm chung………………………………………………………………………………….93
4.2. Đặc điểm phẫu thuật nhóm bệnh nhân sau hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ ………103
4.3. Tỷ lệ đáp ứng mô học sau hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ và phẫu thuật …………119
4.4. Tỷ lệ sống còn toàn bộ, sống còn không bệnh và tỷ lệ tái phát/di căn…………120
4.5. Hạn chế của nghiên cứu……………………………………………………………………..125
KẾT LUẬN…………………………………………………………………………………………..127
KIẾN NGHỊ………………………………………………………………………………………….128
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP DỮ LIỆU CHU PHẪU
PHỤ LỤC 2: PHIẾU THU THẬP DỮ LIỆU THEO DÕI DÀI HẠN
PHỤ LỤC 3: BẢN THÔNG TIN NGHIÊN CỨU DÀNH CHO NGƯỜI THAM
GIA NGHIÊN CỨU VÀ BẢN CHẤP CHẤP THUẬN THAM GIA
NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC 4: DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨ

Danh mục các bảng
Bảng 1.1. Xếp giai đoạn TNM theo AJCC phiên bản thứ 8………………………….10
Bảng 1.2. Xếp giai đoạn lâm sàng ung thư thực quản (cTNM) …………………….12
Bảng 1.3. Vị trí bướu thực quản loại ung thư biểu mô tế bào gai …………………12
Bảng 1.4. Các nhóm hạch trong ung thư thực quản theo AJCC8th ……………….13
Bảng 1.5. Giai đoạn giải phẫu bệnh sau phẫu thuật của UTBMTBG (pTNM) 15
Bảng 1.6. Giai đoạn sau điều trị tân hỗ hợ (ypTNM) ………………………………….16
Bảng 1.7. Phân bố nhóm hạch theo vị trí bướu theo phân loại JCED …………..17
Bảng 2.1. Định nghĩa các biến số độc lập và phụ thuộc ……………………………….38
Bảng 2.2. Phác đồ hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ …………………………………………..50
Bảng 2.3. Tiêu chuẩn đánh giá độc tính hóa-xạ theo tiêu chuẩn CTCAE ……..51
Bảng 2.4. Đánh giá đáp ứng bướu và hạch theo RECIST v1.1……………………..53
Bảng 2.5. Đánh giá mức độ thoái triển của bướu theo Mandard………………….63
Bảng 3.1. Triệu chứng khi chẩn đoán (N = 51) …………………………………………..66
Bảng 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân hút thuốc lá và uống rượu (N = 51)…………………….68
Bảng 3.3. Bệnh lý kèm theo (N = 51)………………………………………………………….68
Bảng 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân được thực hiện EUS và PET/CT (N = 51)……………69
Bảng 3.5. Đặc điểm lâm sàng của bướu nguyên phát (N = 51) ……………………..69
Bảng 3.6. Giai đoạn lâm sàng T và N trước hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ ………69
Bảng 3.7. Giai đoạn lâm sàng theo AJCC 8th ……………………………………………..70
Bảng 3.8. Đặc điểm hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ (N = 51)…………………………….70
Bảng 3.9. Độc tính của hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ…………………………………….71
Bảng 3.10. Sự thay đổi chức năng phổi và tim của bệnh nhân trong quá trình
HXĐT tân hỗ trợ …………………………………………………………………………………….73
Bảng 3.11. Tương quan giữa đáp ứng trên CT scan và đáp ứng trên nội soi …74
Bảng 3.12. Đặc điểm phẫu thuật nhóm bệnh nhân sau HXĐT tân hỗ trợ……..74
Bảng 3.13. Các biến chứng sau phẫu thuật ………………………………………………..76
Bảng 3.14. Phân tích hồi quy logistic đơn biến và đa biến các yếu tố liên quan
rò miệng nối ……………………………………………………………………………………………78
Bảng 3.15. Liên quan giữa đáp ứng trên nội soi và đáp ứng mô học sau……….80
Bảng 3.16. Giai đoạn hạch sau khi điều trị (N = 51) ……………………………………81vi
Bảng 3.17. Thay đổi giai đoạn hạch trước và sau khi điều trị (N =51)…………..81
Bảng 3.18. Tỷ lệ đáp ứng mô bệnh học sau phẫu thuật ……………………………….82
Bảng 3.19. Kết quả phân tích hồi quy logistic đơn biến đánh giá mối liên hệ giữa
các yếu tố lâm sàng và khả năng đáp ứng hoàn toàn (pCR)…………………………86
Bảng 3.20. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng tới tỷ lệ sống còn toàn bộ
………………………………………………………………………………………………………………88
Bảng 3.21. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới tỷ lệ sống còn toàn bộ.89
Bảng 3.22. Vị trí di căn xa sau điều trị ………………………………………………………90
Bảng 3.23. Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới tỷ lệ sống còn không bệnh
………………………………………………………………………………………………………………92
Bảng 4.1. Phân bố tuổi và giới tính theo tác giả ………………………………………….93
Bảng 4.2. Tỷ lệ nuốt nghẹn theo các nghiên cứu …………………………………………95
Bảng 4.3. Tỷ lệ sụt cân theo các nghiên cứu ……………………………………………….95
Bảng 4.4. Thời gian phẫu thuật trong các nghiên cứu khác ……………………….104
Bảng 4.5. Tỷ lệ rò miệng nối sau phẫu thuật…………………………………………….114
Bảng 4.6. So sánh tỷ lệ pCR giữa các nghiên cứu hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ
…………………………………………………………………………………………………………….119
Bảng 4.7. So sánh tỷ lệ đạt pCR giữa một số nghiên cứu có điều trị tân hỗ trợ
…………………………………………………………………………………………………………….120
Bảng 4.8. Sống còn toàn bộ, sống còn không bệnh 2 năm, 3 năm theo tác giả121vii
Danh mục các hình
Hình 1.1. Phân đoạn thực quản tương ứng với cung răng …………………………….5
Hình 1.2. Các động mạch thực quản……………………………………………………………6
Hình 1.3. Tĩnh mạch cung cấp cho thực quản………………………………………………7
Hình 1.4. Dẫn lưu bạch huyết của thực quản……………………………………………….8
Hình 1.5. Chi phối thần kinh của thực quản ………………………………………………..9
Hình 1.6. Bản đồ hạch của ung thư thực quản theo phân loại TNM. ……………14
Hình 1.7. Bảng đồ hạch theo phân loại JCED…………………………………………….17
Hình 1.8. Hình ảnh ung thư thực quản di căn hạch trên PET/CT………………..21
Hình 1.9. Sang thương thực quản UTBMTBG giai đoạn T2N1Mx ………………23
Hình 2.1. Quy trình chẩn đoán, điều trị, đánh giá đáp ứng và theo dõi…………45
Hình 2.2. Tư thế bệnh nhân được xạ trị bằng máy gia tốc …………………………..47
Hình 2.3. Thiết kế trường chiếu và phân bố liều xạ của kỹ thuật 3D…………….48
Hình 2.4. Thiết kế trường chiếu và sự phân bố liều xạ của ………………………….49
Hình 2.5. Tư thế nẳm nghiêng sấp 45 độ trong phẫu thuật thì ngực …………….55
Hình 2.6. Vị trí các trocar trong phẫu thuật nội soi thì bụng……………………….56
Hình 2.7. Các bước tạo hình ống dạ dày để thực hiện miệng nối ………………….57
Hình 2.8. Bộc lộ, di động thực quản, tạo hình miệng nối……………………………..59
Hình 3.1. Bệnh nhân rò miệng nối dò vào trung thất gây áp xe trung thất. …..78
Hình 3.2. Hình ảnh nội soi thực quản trước và sau hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ
………………………………………………………………………………………………………………82
Hình 3.3. Hình ảnh CT scan trước và sau hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ …………83
Hình 3.4. Hình ảnh mẫu bệnh phẩm thực quản sau khi phẫu thuật……………..83
Hình 3.5. Hình ảnh bướu đáp ứng hoàn toàn trên mô học (TRG1) ………………84
Hình 3.6. Hình ảnh nội soi thực quản trước và sau hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ
………………………………………………………………………………………………………………84
Hình 3.7. Hình ảnh CT scan trước và sau hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ …………85
Hình 3.8. Hình ảnh mẫu bệnh phẩm thực quản sau khi phẫu thuật……………..85
Hình 3.9. Hình ảnh bướu đáp ứng một phần (TRG3) …………………………………86viii
Danh mục các biểu đồ
Biểu đồ 3.1. Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi …………………………….66
Biểu đồ 3.2. Phân bố mức độ nuốt nghẹn …………………………………………………..67
Biểu đồ 3.3. Phân bố mức độ sụt cân …………………………………………………………68
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân thay đổi cân nặng sau hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ
………………………………………………………………………………………………………………72
Biểu đồ 3.5. Thay đổi dinh dưỡng sau hóa xạ đồng thời tân hỗ trợ ………………72
Biểu đồ 3.6. Đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân sau HXĐT theo độ nuốt nghẹn
………………………………………………………………………………………………………………73
Biểu đồ 3.7. Mức độ thoái triển của bướu trên mô học ……………………………….80
Biểu đồ 3.8. Biểu đồ Kaplan-Meier ước lượng tỷ lệ sống còn toàn bộ …………..88
Biểu đồ 3.9. Thời gian bệnh nhân phát hiện di căn……………………………………..90
Biểu đồ 3.10. Biểu đồ Kaplan-Meier ước lượng tỷ lệ sống còn không bệnh …..