KHÁNG INSULIN, CHỨC NĂNG TẾ BÀO TỤY ALPHA, BÊTA Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BỔ SUNG THUỐC ỨC CHẾ ENZYM DPP-4

KHÁNG INSULIN, CHỨC NĂNG TẾ BÀO TỤY ALPHA, BÊTA Ở  BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ  BỔ SUNG THUỐC ỨC CHẾ ENZYM DPP-4 TẠI BỆNH VIỆN NỘI TIẾT TRUNG ƯƠNG.Đái tháo đường là một nhóm bệnh chuyển hóa, đặc trưng bởi việc tăng gluocse máu  mạn tính do sự khiếm khuyết trong việc tiết insulin, khiếm khuyết tác dụng của insulin, hoặc kết hợp cả hai. Việc tăng glucose máu  mạn tính của bệnh đái tháo đường gây nên tác hại lâu dài, rối loạn chức năng và suy nhiều cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu  [1], [2], [3],[4].Suy giảm chức năng tế bào bêta và kháng insulinlànhững cơ chế chính củasinh lý bệnh đái tháo đường týp 2[5],[6]. Vai trò kháng insulin hay suy giảm chức năng tế bào bêta ở mỗi một bệnh nhân là khác nhau, tình trạng kháng insulin xuất hiện ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 trước khi có biểu hiện tăng glucose máu, điều này cho thấy tình trạng kháng insulin là cơ chế đầu tiên dẫn đến đái tháo đường. Cho đến gần đây các thuốc điều trị đái tháo đườngđều nhằm điều chỉnh hai rối loạn này.

Ngoài suy giảm chức năng tế bào bêta và kháng insulin, còn cóít nhất 6 yếutố khác gây tăng glucose máu trong bệnh đái tháo đường týp 2 [7]. Một trong các yếutố này làcác rối loạn liên quan đến incretin ở bệnh nhân đĐái tháo đường týp 2. Đó là giảm bài tiết glucagon-like pepptid-1, giảm đáp ứng của tế bào tụy nội tiết với glucagon-like pepptid-1 và dipeptidyl peptidase-4. Các thuốc ức chếdipeptidyl peptidase-4 là nhóm thuốc uống tương đối mới có cơ chế tác động riêng biệt trong điều trị đái tháo đường týp 2. Nhóm thuốc này ức chế dipeptidyl peptidase-4 do đó kéo dài thời gian tồn tại trong máu của các incretin nội sinh.Thông qua tác dụng của incretin nội sinh các thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 kích thích tế bào bêta tăng tiết insulin và ức chế tế bào alpha bài tiết glucagon phụ thuộc glucose. Nhóm thuốc ức chếdipeptidyl peptidase-4được sử dụng rộng rãi, cóít chống chỉ định và ít tác dụng phụ[8]. Các nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh hiệu quả của các thuốc này cải thiện chức năng tế bào bêta và glucose máu cả lúc đói và sau ăn. Riêng sitagliptin, một thuốc thuộc nhóm này,còn có tác dụng cải thiện tình trạng kháng insulin[5].
Cho đến nay đã có những nghiên cứu về các khía cạnh của bệnh đái tháo đường týp 2, tuy vậy đánh giá đồng thời chức năng tế bào bêta, nồng độ glucagon và kháng insulin được điều trị có sử dụng phối hợpức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) thì chưa có nhiều nghiên cứu. Câu hỏi được đặt ra là sử dụng phối hợp thuốc điều trị trong đó có thuốc ức chế enzym DPP-4 ảnh hưởng như thế nào lên kháng insulin cũng như chức năng tế bào bêta, nồng độ glucagon và kháng insulin cũng cần được xem xét.Xuất phát từ cơ sở trên đề tài:Nghiên cứu kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được điều trị bổ sung thuốc ức chế enzyme DPP-4 tại Bệnh viện Nội tiết trung ương với 2 mục tiêu:
1.    Xác định tình trạng kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta và mối liên quan với một số thông số ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.
2.    Đánh giá kết quả kiểm soát glucose máu và biến đổichỉsố kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêtasau bổ sung thuốcứcchế enzym DPP-4 ởbệnh nhân đái tháo đường týp 2 đang dùng các thuốc uống hạ đường máu khác.

MỤC LỤC

Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ    1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU    3
1.1. Dịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2    3
1.1.1. Dịch tễ học    3
1.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường    4
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh bệnh đái tháo đường týp 2    5
1.2. Kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết glucagon và khiếm khuyết liên quan incretin trong bệnh đái tháo đường    6
1.2.1. Kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào bêta    6
1.2.2. Glucagon và cơ chế tiết glucagon tại tế bào alpha trong đái tháo đường týp 2    19
1.2.3. Các khiếm khuyết liên quan incretin trong bệnh đái tháo đường    25
1.3. Điều trị bệnh  đái tháo đường týp 2    26
1.3.1. Mục đích và mục tiêu    26
1.3.2. Biện pháp điều trị    27
1.4. Một số nghiên cứu về chức năng tế bào tụyalpha, bêta và sử dụng thuốc ức chế enzym DPP- 4 ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2    31
1.4.1. Nghiên cứu nước ngoài về hiệu quả  thuốc ức chế enzym DPP-4 đối với việc kiểm soát glucose máu, kháng insulin, chức năng tế bào bêta và nồng độ glucagon huyết tương lúc đói    31
1.4.2 Nghiên cứu trong nước về kháng insulin, chức năng tế bào alpha, chức năng tế bào bêta ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    34
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    36
2.1. Đối tượng nghiên cứu    36
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng    36
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ    37
2.1.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu    38
2.2. Phương pháp nghiên cứu    38
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu    38
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu    38
2.2.3. Xác định cỡ mẫu    38
2.2.4. Nội dung nghiên cứu (sơ đồ 2.1)    39
2.2.5. Các phương pháp thu thập chỉ số nghiên cứu    43
2.2.6. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, đánh giá, phân loại    47
2.2.7. Xử lý và phân tích số liệu    50
2.2.8. Đạo đức y học trong nghiên cứu    51
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    53
3.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu    53
3.1.1. Đặc điểm giới, tuổi, thời gian phát hiện bệnh    53
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng    54
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng    56
3.1.4. Đặc điểm sử dụng thuốc hạ glucose máu trước nghiên cứu    58
3.2. Kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2    58
3.2.1. Nồng độ C-peptid huyết tương đói ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2    58
3.2.2. Chỉ số kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2    59
3.2.3.  Chức năng tế bào bêta ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2    60
3.2.4. Chức năng tế bào alpha ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2    60
3.2.5. Liên quan giữa chỉ số C–peptid , HOMA2-% B-Cp , HOMA2-IR-Cp với một số yếu tố ở nhóm bệnh    61
3.2.6. Tương quan giữa nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với các chỉ số khác ở nhóm bệnh lúc ban đầu    67
3.3. Đánh giá kết quả kiểm soát glucose máu, sự biến đổi kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta    70
3.3.1. Số lượng bệnh nhân theo dõi và xét nghiệm nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói tại các thời điểm    70
3.3.2. Sử dụng thuốc ức chế DPP-4 trong thời gian nghiên cứu    71
3.3.3. Kết quả kiểm soát glucose máu sau khi thêm thuốc ức chế DPP-4    71
3.3.4. Tỷ lệ đạt mục tiêu glucose máu    73
3.3.5. So sánh kết quả chỉ số HbA1C sau điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP-4 thời điểm 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu    73
3.3.6. Đánh giá biến đổi C-peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp dựa vào tỷ lệ bệnh nhân    76
3.3.7. Nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói và các một số yếu tố liên quan sau 12 tuần    79
3.3.8. Kết quả kiểm soát một số chỉ số sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4    82
3.3.9. Một số biến đổi khác trong quá trình theo dõi sau 12 tuần và 24 tuần sau điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP-4    84
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN    86
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu    86
4.1.1. Tuổi, giới, thời gian phát hiện bệnh của bệnh nhân    86
4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân    89
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng và sử dụng thuốc hạ glucose máu của đối tượng nghiên cứu ban đầu    92
4.2. Kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta ở BN ĐTĐ týp 2    95
4.2.1. Nồng độ C–peptid huyết tương lúc đói của BN ĐTĐ týp 2    95
4.2.2. Kháng insulin ở BN ĐTĐ týp 2: HOMA2 – IR    98
4.2.3. Chức năng tế bào alpha ở BN ĐTĐ týp 2    100
4.3. Liên quan giữa chỉ số C-peptid, HOMA2-%B-Cp, HOMA-IR-Cp glucagon máu với một số yếu tố    102
4.4. Đánh giá kiểm soát glucose máu, sự biến đổi kháng insulin, chức năng tụy alpha, bêta ở bệnh nhân đái tháo đường    110
4.4.1. Kết quả kiểm soát glucose máu    110
4.4.2. Đánh giá sự biến đổi  giá trị C-peptid, HOMA2-%B-Cp và HOMA2-IR-Cp sau 12 tuần và 24 tuần điều trị so với ban đầu sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4    116
4.4.3. Tương quan giữa nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với GMLĐ, GMSA, HbA1C và HOMA2-%B-Cp sau 12 tuần điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP-4    119
4.5. Kết quả kiểm soát một số chỉ số sau điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP4    120
4.6. Một số biến đổi khác trong quá trình điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2    121
NHỮNG HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN    124
KẾT LUẬN    125
KIẾN NGHỊ    127
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐKẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
333456619252626263131333636363738383838383953535354565858585960606167707071717373767982848686868992959597100102110110116119120121124125127ĐẶT VẤN ĐỀ    1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU    3
1.1. Dịch tễ học, tiêu chuẩn chẩn đoán và cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2    3
1.1.1. Dịch tễ học    3
1.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường    4
1.1.3. Cơ chế bệnh sinh bệnh đái tháo đường týp 2    5
1.2. Kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào bêta, rối loạn bài tiết glucagon và khiếm khuyết liên quan incretin trong bệnh đái tháo đường    6
1.2.1. Kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào bêta    6
1.2.3. Các khiếm khuyết liên quan incretin trong bệnh đái tháo đường    25
1.3. Điều trị bệnh  đái tháo đường týp 2    26
1.3.1. Mục đích và mục tiêu    26
1.3.2. Biện pháp điều trị    27
1.4. Một số nghiên cứu về chức năng tế bào tụy alpha, bêta và sử dụng thuốc ức chế enzym DPP- 4 ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2    31
1.4.1. Nghiên cứu nước ngoài về hiệu quả  thuốc ức chế enzym DPP-4 đối với việc kiểm soát glucose máu, kháng insulin, chức năng tế bào bêta và nồng độ glucagon huyết tương lúc đói    31
1.4.2 Nghiên cứu trong nước về kháng insulin, chức năng tế bào alpha, chức năng tế bào bêta ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2    34
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU    36
2.1. Đối tượng nghiên cứu    36
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng    36
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ    37
2.1.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu    37
2.2. Phương pháp nghiên cứu    38
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu    38
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu    38
2.2.3. Xác định cỡ mẫu    38
2.2.4. Nội dung nghiên cứu     38
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU    52
3.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu    52
3.1.1. Đặc điểm giới, tuổi, thời gian phát hiện bệnh    52
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng    53
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng    55
3.1.4. Đặc điểm sử dụng thuốc hạ glucose máu trước nghiên cứu    57
3.2. Kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2    57
3.2.1. Nồng độ C-peptid huyết tương đói ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2    57
3.2.2. Chỉ số kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2    58
3.2.3.  Chức năng tế bào bêta ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2    59
3.2.4. Chức năng tế bào alpha ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2    59
3.2.5. Liên quan giữa chỉ số C–peptid , HOMA2-% B-Cp , HOMA2-IR-Cp với một số yếu tố ở nhóm bệnh    60
3.2.6. Tương quan giữa nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với các chỉ số khác ở nhóm bệnh lúc ban đầu    66
3.3. Đánh giá kết quả kiểm soát glucose máu, sự biến đổi kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta    69
3.3.1. Số lượng bệnh nhân theo dõi và xét nghiệm nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói tại các thời điểm    69
3.3.2. Sử dụng thuốc ức chế DPP-4 trong thời gian nghiên cứu    70
3.3.3. Kết quả kiểm soát glucose máu sau khi thêm thuốc ức chế DPP-4    70
3.3.4. Tỷ lệ đạt mục tiêu glucose máu    72
3.3.5. So sánh kết quả chỉ số HbA1C sau điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP-4 thời điểm 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu    72
3.3.6. Đánh giá biến đổi C-peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp dựa vào tỷ lệ bệnh nhân    75
3.3.7. Nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói và các một số yếu tố liên quan sau 12 tuần    78
3.3.8. Kết quả kiểm soát một số chỉ số sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4    81
3.3.9. Một số biến đổi khác trong quá trình theo dõi sau 12 tuần và 24 tuần sau điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP-4    83
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN    86
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu    86
4.1.1. Tuổi, giới, thời gian phát hiện bệnh của bệnh nhân    86
4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân    89
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng và sử dụng thuốc hạ glucose máu của đối tượng nghiên cứu ban đầu    92
4.2. Kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta ở BN ĐTĐ týp 2    95
4.2.1. Nồng độ C–peptid huyết tương lúc đói của BN ĐTĐ týp 2    95
4.2.2. Kháng insulin ở BN ĐTĐ týp 2: HOMA2 – IR    98
4.2.3. Chức năng tế bào alpha ở BN ĐTĐ týp 2    100
4.3. Liên quan giữa chỉ số C-peptid, HOMA2-%B-Cp, HOMA-IR-Cp glucagon máu với một số yếu tố    102
4.4. Đánh giá kiểm soát glucose máu, sự biến đổi kháng insulin, chức năng tụy alpha, bêta ở bệnh nhân đái tháo đường    110
4.4.1. Kết quả kiểm soát glucose máu    110
4.4.2. Đánh giá sự biến đổi  giá trị C-peptid, HOMA2-%B-Cp và HOMA2-IR-Cp sau 12 tuần và 24 tuần điều trị so với ban đầu sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4    116
4.4.3. Tương quan giữa nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với GMLĐ, GMSA, HbA1C và HOMA2-%B-Cp sau 12 tuần điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP-4    119
4.5. Kết quả kiểm soát một số chỉ số sau điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP4    120
4.6. Một số biến đổi khác trong quá trình điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2    121
NHỮNG HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN    124
KẾT LUẬN    125
KIẾN NGHỊ    127
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU  CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO