Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu giá trị của Alpha-fetoprotein, Alpha-fetoprotein-len 3 và Des-gamma-Carboxy Prothrombin trong chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu giá trị của Alpha-fetoprotein, Alpha-fetoprotein-len 3 và Des-gamma-Carboxy Prothrombin trong chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan.Ung thư gan là một trong các bệnh lý ác tính phổ biến trên thế giới. Bệnh gần như không có triệu chứng rõ ràng trên lâm sàng, khó chẩn đoán ở giai đoạn sớm, bệnh thường được phát hiện muộn, tiên lượng xấu, do đó tỷ lệ tử vong rất cao và tử vong trong một thời gian ngắn kể từ khi phát hiện được bệnh. Theo dữ liệu Globocan 2018, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) đứng vị thứ 6 trong các loại ung thư và nguyên nhân đứng thứ tư dẫn đến tử vong do ung thư, với khoảng 841.080 ca mới mắc chiếm tỉ lệ 4,7%. Hàng năm có đến 781.631 trường hợp tử vong vì căn bệnh này, trong đó 70 – 85% là HCC. Ung thư gan có tỷ lệ sống sót sau 5 năm trên 70% nếu bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn sớm, tuy nhiên để chẩn đoán sớm HCC là phức tạp bởi sự cùng tồn tại của viêm gan mạn hoặc xơ gan [1],[2],[3],[4].
Hàng năm ở Việt Nam có khoảng 150.000 trường hợp mới mắc ung thư và 75.000 trường hợp tử vong do ung thư gan. Trong đó ung thư gan ở nam giới đứng vị thứ hai chỉ sau ung thư phổi, đứng hàng thứ 6 ở nữ [5]. Hiện nay hầu hết bệnh nhân ung thư gan được phát hiện ở giai đoạn tiến triển nên hiệu quả điều trị không cao trong khi chi phí điều trị rất lớn.
Nhưng nếu phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm sẽ có khả năng điều trị lành bệnh và thời gian sống của bệnh nhân thường kéo dài trên 5 năm. Vì vậy vấn đề đặt ra là làm cách nào để chẩn đoán sớm cho bệnh nhân, hơn nữa cho đến nay trong chẩn đoán HCC chưa có sự thống nhất, các hiệp hội đưa ra những hướng dẫn chẩn đoán khác nhau và Bộ Y tế Việt Nam đưa ra hướng dẫn chẩn đoán riêng dựa vào giải phẫu bệnh, chẩn đoán hình ảnh, tình trạng viêm gan B và nồng độ AFP. AFP là chỉ điểm khối u được sử dụng nhiều nhất để đánh giá
kết quả và theo dõi điều trị HCC. Tuy nhiên AFP cũng tăng trong viêm gan mạn, xơ gan và chỉ tăng khoảng 60% các trường hợp HCC. Ngoài ra chỉ điểm AFP đơn độc sẽ cho độ nhạy, độ đặc hiệu không cao trong hỗ trợ chẩn đoán HCC. Gần đây các nhà khoa học Nhật bản đã tìm ra hai chỉ điểm HCC mới là2 Alpha-Fetoprotein Lens 3 (AFP-L3), Des-gamma-Carboxy Prothrombin (PIVKA-II) và mô hình GALAD sử dụng nồng độ ba chỉ điểm huyết thanh AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA II) cùng với giới và tuổi phối hợp làm tăng độ nhạy, độ đặc hiệu trong chẩn đoán, tiên lượng HCC được phát triển bởi
Hidenori Toyoda vào năm 2005. Nhiều tác giả trên thế giới đã chứng minh rằng việc sử dụng mô hình GALAD rõ ràng tốt hơn so với sử dụng các dấu ấn sinh học riêng biệt với mục đích phát hiện khối u ở giai đoạn sớm. Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy mô hình GALAD dường như tỷ lệ thuận với kích thước và số lượng khối u do đó GALAD có giá trị trong theo dõi điều trị. AFPL3 đặc hiệu hơn AFP vì chỉ điểm này được sản xuất từ những tế bào gan ác tính. Chỉ điểm DCP(PIVKA-II) được hình thành từ một dạng bất thường của prothrombin tăng trong huyết thanh bệnh nhân HCC. Các nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra việc định lượng các chỉ điểm này giúp ích trong chẩn đoán, theo dõi điều trị HCC. Ở Việt Nam mới có một số nghiên cứu được thực hiện ở hai thành phố lớn là Hà Nội, Thành phố Hồ Chí Minh và với số lượng bệnh nhân hạn chế để đánh giá vai trò của các chỉ điểm trên trong chẩn đoán, đặc biệt để theo dõi điều trị HCC trên các phương pháp cắt gan, TOCE và RFA [6],[7],[8],[9]. Do đó để góp phần vào chẩn đoán và theo dõi điều trị bệnh nhân HCC chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu giá trị của Alpha-fetoprotein, Alpha-fetoprotein-len 3 và Des-gamma-Carboxy Prothrombin trong chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan” nhằm các mục tiêu sau:
1. Xác định nồng độ, độ nhạy, độ đặc hiệu của Alpha-Fetoprotein, Alpha-Fetoprotein-Lens 3 và Des-gamma-carboxy Prothrombin trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan.
2. Khảo sát mối liên quan của Alpha-Fetoprotein, Alpha-Fetoprotein-Lens
3 và Des-gamma-carboxy Prothrombin với một số đặc điểm cận lâm sàng.
3. Khảo sát sự biến đổi nồng độ Alpha-Fetoprotein, Alpha-FetoproteinLens 3, Des-gamma-carboxy Prothrombin trước và sau điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU …………………………………………………… 3
1.1. Các vấn đề về ung thư gan …………………………………………………………… 3
1.1.1. Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan ………………………………….. 3
1.1.2. Những yếu tố nguy cơ ung thư gan…………………………………………. 5
1.1.3. Biểu hiện lâm sàng, mô học ung thư biểu mô tế bào gan…………. 11
1.1.4. Các phương pháp chẩn đoán ung thư gan………………………………. 12
1.1.5. Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan…………….. 18
1.2. Các chỉ điểm ung thư gan ………………………………………………………….. 27
1.2.1. Định nghĩa, phân loại, ứng dụng lâm sàng …………………………….. 27
1.2.2. Các chỉ điểm ung thư gan ……………………………………………………. 29
1.3. Một số nghiên cứu trong nước và nước ngoài ………………………………. 40
1.3.1 Một số nghiên cứu ở nước ngoài …………………………………………… 40
1.3.2. Một số nghiên cứu trong nước……………………………………………… 43
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU …………. 45
2.1. Đối tượng ………………………………………………………………………………… 45
2.1.1. Nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan ………………………… 45
2.1.2. Nhóm bệnh nhân viêm gan virus B, C mạn tính hoặc xơ gan
(chứng 1)……………………………………………………………………………. 47
2.1.3. Nhóm người bình thường, khỏe mạnh (chứng 2) ……………………. 48
2.1.4. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ………………………………………… 48
2.2. Phương pháp ……………………………………………………………………………. 48
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu…………………………………………………………….. 48
2.2.2. Các bước tiến hành nghiên cứu…………………………………………….. 49
2.2.3. Phương tiện xét nghiệm ………………………………………………………. 56
2.2.4. Sơ đồ nghiên cứu ……………………………………………………………….. 592.3. Phương pháp xử lý, phân tích số liệu…………………………………………… 59
2.3.1. Các thuật toán đánh giá……………………………………………………….. 60
2.3.2. Giá trị chẩn đoán lâm sàng của một xét nghiệm……………………… 61
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu………………………………………………………….. 62
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ……………………………………………….. 63
3.1. Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu ……………………………………………… 63
3.1.1. Tuổi và giới……………………………………………………………………….. 63
3.1.2. Lý do vào viện của nhóm HCC…………………………………………….. 64
3.1.3. Đặc điểm khối u gan …………………………………………………………… 65
3.1.4. Đặc điểm chẩn đoán, phân bố bệnh nhân điều trị và tình trạng
nhiễm HBV, HCV ở nhóm HCC ………………………………………….. 66
3.2. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và một số chỉ số
khác ở các nhóm nghiên cứu ……………………………………………………… 68
3.2.1. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và các chỉ số
hóa sinh máu ở nhóm người bình thường ………………………………. 68
3.2.2. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và các chỉ số
hóa sinh, huyết học ở nhóm viêm gan mạn hoặc xơ gan………….. 69
3.2.3. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và các chỉ số
hóa sinh, huyết học ở nhóm HCC trước điều trị……………………… 71
3.2.4. So sánh nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh ở
nhóm HCC trước điều trị với các nhóm khác…………………………. 74
3.3. Độ nhạy, độ đặc hiệu của AFP, AFPL3, DCP(PIVKA-II) trong chẩn
đoán HCC ……………………………………………………………………………….. 76
3.3.1. Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP trong chẩn đoán HCC………….. 76
3.3.2. Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP-L3 trong chẩn đoán HCC…….. 76
3.3.3. Độ nhạy và độ đặc hiệu của DCP(PIVKA-II) trong chẩn đoán HCC… 77
3.3.4. Điểm GALAD và chỉ số dự đoán PROBILITY ……………………… 77
3.4. Mối liên quan của AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh với các
đặc điểm cận lâm sàng khác ………………………………………………………. 813.4.1. Liên quan giữa nồng độ AFP, AFP-L3, PIVKA-II huyết thanh ở
nhóm HCC ………………………………………………………………………… 81
3.4.2. Liên quan giữa nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết
thanh với kích thước, số lượng u. …………………………………………. 84
3.4.3. Liên quan giữa nồng độ AFP-L3, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết
thanh với AST, ALT ở nhóm HCC trước và sau điều trị …………. 87
3.5. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh với các chỉ số
hóa sinh trước và sau điều trị HCC……………………………………………… 91
3.5.1. Nồng độ các chỉ số hóa sinh ở nhóm HCC trước và sau điều trị … 91
3.5.2. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh ở nhóm
HCC sau điều trị…………………………………………………………………. 92
3.5.3. Nồng độ các chỉ số về chức năng đông máu và tế bào máu ở nhóm
HCC trước và sau điều trị ……………………………………………………. 92
3.5.4. Sự biến đổi nồng độ các chỉ điểm AFP, AFPL-3, DCP(PIVKA-II)
huyết thanh trước và sau điều trị…………………………………………… 93
3.5.5. Nồng độ các chỉ điểm trước và sau điều trị của ba phương pháp. 96
3.5.6. So sánh biên độ giảm AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh
trước và sau ở các phương pháp điều trị………………………………. 100
Chương 4. BÀN LUẬN ……………………………………………………………………. 101
4.1. Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu ……………………………………………. 101
4.1.1. Phân bố theo tuổi, giới và lý do vào viện …………………………….. 101
4.1.2. Đặc điểm khối u gan và phân bố bệnh nhân ở các phương pháp
điều trị …………………………………………………………………………….. 105
4.1.3. Tỷ lệ nhiễm HBV, HCV ở nhóm HCC và nhóm viêm gan mạn
hoặc xơ gan……………………………………………………………………… 109
4.2. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKAII) huyết thanh và một số chỉ số
khác ở các nhóm nghiên cứu ……………………………………………………. 1104.2.1. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và các chỉ số
hóa sinh máu ở nhóm người bình thường …………………………….. 110
4.2.2. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và các chỉ số
hóa sinh máu ở nhóm viêm gan mạn hoặc xơ gan…………………. 111
4.2.3. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và các chỉ số
hóa sinh ở nhóm HCC trước điều trị với các nhóm khác ……….. 114
4.3. Độ nhạy, độ đặc hiệu của AFP, AFPL3, DCP(PIVKA-II), GALAD
trong chẩn đoán ung thư gan ……………………………………………………. 120
4.3.1. Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) trong
chẩn đoán HCC ………………………………………………………………… 120
4.3.2. Điểm GALAD, độ nhạy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán HCC . 123
4.3.3. Độ nhạy, độ đặc hiệu khi kết hợp các chỉ điểm…………………….. 125
4.4. Khảo sát mối liên quan của AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết
thanh với các đặc điểm cận lâm sàng khác…………………………………. 126
4.4.1. Liên quan giữa nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết
thanh với kích thước khối u ……………………………………………….. 126
4.4.2. Liên quan giữa các chỉ điểm AFP, DCP(PIVKA-II) và AFP-L3
với nhau ở nhóm bệnh nhân HCC trước điều trị……………………. 130
4.4.3. Liên quan giữa nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết
thanh với số lượng khối u ………………………………………………….. 131
4.4.4. Liên quan giữa nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) với AST
ở nhóm HCC trước và sau điều trị ………………………………………. 132
4.5. Sự biến đổi nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh trước
và sau điều trị HCC…………………………………………………………………. 133
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 138
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 140
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn HCC theo Bacelona………………………………… 17
Bảng 1.2. Hệ thống điểm Child Pugh đánh giá chức năng gan ……………….. 17
Bảng 1.3. Phân loại Okuda…………………………………………………………………. 18
Bảng 1.4. Phân loại CLIP…………………………………………………………………. 18
Bảng 1.5. Phương pháp can thiệp nội mạch trong điều trị HCC ……………… 23
Bảng 1.6. Độ nhạy, độ đặc hiệu và diện tích dưới đường cong……………….. 38
Bảng 1.7. Độ nhạy, độ đặc hiệu đơn thuần của AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II)
ở một số tác giả và khi phối hợp các chỉ điểm. ………………………….. 43
Bảng 3.1. Phân bố theo tuổi của nhóm bệnh và các nhóm chứng ……………. 63
Bảng 3.2. Phân bố theo giới của nhóm bệnh và các nhóm chứng ……………. 64
Bảng 3.3. Đặc điểm về số lượng, vị trí và kích thước u………………………….. 65
Bảng 3.4. Đánh giá chức năng gan theo Child-Pugh, OKUDA nhóm HCC … 65
Bảng 3.5. Đặc điểm chẩn đoán ung thư gan theo tiêu chuẩn chẩn đoán Bộ Y tế.. 66
Bảng 3.6. Đặc điểm phân bố bệnh nhân ở các phương pháp điều trị ……….. 66
Bảng 3.7. Tỷ lệ nhiễm HBV và HCV ở các nhóm…………………………………. 67
Bảng 3.8. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và các chỉ
số hóa sinh máu ở nhóm người bình thường ………………………….. 68
Bảng 3.9. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và các chỉ
số hóa sinh máu ở nhóm viêm gan mạn hoặc xơ gan………………. 69
Bảng 3.10. Tỉ lệ thay đổi các chỉ điểm AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA II) ở
nhóm viêm gạn mạn, xơ gan………………………………………………… 70
Bảng 3.11. Nồng độ các chỉ số huyết học và đông máu ở nhóm viêm gan mạn
hoặc xơ gan ……………………………………………………………………….. 70
Bảng 3.12. Nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh và các chỉ
số hóa sinh máu ở nhóm HCC trước điều trị………………………….. 71Bảng 3.13. Nồng độ các chỉ điểm AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) ở nhóm
HCC trước điều trị theo giới tính………………………………………….. 72
Bảng 3.14. Phối hợp các chỉ điểm ung thư tăng trước điều trị ………………….. 73
Bảng 3.15. Nồng độ các chỉ số huyết học ở nhóm HCC trước điều trị………….. 73
Bảng 3.16. So sánh nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh ở
nhóm HCC trước điều trị với các nhóm khác…………………………. 74
Bảng 3.17. Trung bình điểm GALAD và chỉ số dự đoán PROBILITY ……… 77
Bảng 3.18. Sự thay đổi giá trị của mô hình GALAD trước và sau điều trị HCC. 78
Bảng 3.19. Sự thay đổi giá trị GALAD theo các phương pháp điều trị………. 79
Bảng 3.20. Sự thay đổi giá trị chỉ số PROBILITY theo các phương pháp điều trị.. 79
Bảng 3.21. Độ nhạy, độ đặc hiệu trong chẩn đoán HCC khi kết hợp các chỉ điểm… 80
Bảng 3.22. Liên quan giữa nồng độ AFP với AFP-L3 ở nhóm HCC trước
điều trị ………………………………………………………………………………. 81
Bảng 3.23. Liên quan giữa nồng độ AFP với DCP(PIVKA-II) ở nhóm HCC
trước điều trị………………………………………………………………………. 82
Bảng 3.24. Liên quan giữa phần trăm AFP-L3 với DCP(PIVKA-II) ở nhóm
HCC trước điều trị ……………………………………………………………… 83
Bảng 3.25. Mối tương quan giữa nồng độ của Albumin, AST, ALT, AFP,
AFP-L3 với DCP(PIVKA-II) trước điều trị …………………………… 84
Bảng 3.26. Mối tương quan giữa nồng độ của Albumin, AST, ALT, AFP,
AFP-L3 với DCP(PIVKA-II) sau điều trị ……………………………… 84
Bảng 3.27. Liên quan giữa nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết
thanh với kích thước u ………………………………………………………… 84
Bảng 3.28. Liên quan giữa nồng độ trung bình AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II)
trước điều trị với số lượng khối u …………………………………………. 86
Bảng 3.29. Liên quan giữa AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh với
AST ở nhóm HCC trước điều trị ………………………………………….. 87Bảng 3.30. Liên quan giữa nồng độ AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) với AST
ở nhóm HCC sau điều trị …………………………………………………….. 88
Bảng 3.31. Nồng độ trung bình các chỉ số hóa sinh ở nhóm HCC trước và sau
sau điều trị một tháng………………………………………………………….. 91
Bảng 3.32. Nồng độ trung bình các chỉ điểm AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II)
ở nhóm HCC sau điều trị một tháng……………………………………… 92
Bảng 3.33. Nồng độ trung bình các chỉ số chức năng đông máu và tế bào máu
ở nhóm HCC trước và sau điều trị một tháng…………………………. 92
Bảng 3.34. Sự biến đổi nồng độ các chỉ điểm AFP, AFPL-3, DCP(PIVKA-II)
huyết thanh trước và sau điều trị một tháng …………………………… 93
Bảng 3.35. Sự thay đổi nồng độ trước và sau điều trị có tăng nồng độ các chỉ
điểm AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) …………………………………… 94
Bảng 3.36. Số lượng các trường hợp bệnh nhân tăng, giảm nồng độ sau điều
trị HCC……………………………………………………………………………… 94
Bảng 3.37. Nồng độ trung bình các chỉ điểm trước và sau theo ba phương
pháp điều trị ………………………………………………………………………. 96
Bảng 3.38. Số bệnh nhân được phân bố ở các mức nồng độ của chỉ điểm AFP
trước và sau điều trị HCC ……………………………………………………. 97
Bảng 3.39. Số bệnh nhân được phân bố ở các mức nồng độ của chỉ điểm AFPL3 trước và sau điều trị HCC……………………………………………….. 98
Bảng 3.40. Số bệnh nhân được phân bố ở các mức nồng độ của chỉ điểm
DCP(PIVKA-II) trước và sau điều trị HCC …………………………… 99
Bảng 3.41. Nồng độ trung bình chỉ số GALAD với kích thước u trước điều trị . 99
Bảng 3.42. Biên độ giảm AFP, AFP-L3, DCP(PIVKA-II) huyết thanh trước
và sau điều trị HCC trong các phương pháp…………………………. 100DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Số ca ung thư mắc mới cả hai giới năm 2018…………………………….. 4
Hình 1.2. Số ca tử vong do ung thư ở cả hai giới năm 2018……………………….. 4
Hình 1.3. Phác đồ hướng dẫn điều trị ung thư gan nguyên phát………………… 19
Hình 1.4. Khuyến cáo điều trị HCC theo JSH ………………………………………… 20
Hình 1.5. Cấu trúc AFP-L1 và AFP-L3 …………………………………………………. 33
Hình 1.6. PIVKA-II trong điều kiện thiếu hụt vitamin K hoặc sử dụng thuốc
kháng vitamin K …………………………………………………………………… 35
Hình 1.7. Cơ chế tích lũy DCP(PIVKA-II) trong ung thư biểu mô tế bào gan … 35
Hình 1.8. Cấu trúc Des-gamma-Carboxy Prothrombin ……………………………. 37
Hình 2.1. Máy µTas WAKO i30-Nhật Bản ……………………………………………. 57
Hình 2.2. Máy Cobas 6000-Roche………………………………………………………… 57
Hình 2.3. Máy Advia 2120- Siemens…………………………………………………….. 5