Mối liên quan giữa biến thể M235T trên gen AGT, I/D trên gen ACE và A1166C trên gen AGTR1 với tăng huyết áp nguyên phát

Luận án tiến sĩ y học Mối liên quan giữa biến thể M235T trên gen AGT, I/D trên gen ACE và A1166C trên gen AGTR1 với tăng huyết áp nguyên phát. Tăng huyết áp là bệnh phổ biến trên toàn thế giới. Sự phát triển của kinh tế xã hội cùng với sự già đi của dân số, lối sống không lành mạnh kết hợp với sự gia tăng của tình trạng thừa cân – béo phì đang làm cho bệnh có khuynh hướng ngày càng gia tăng và tuổi khởi phát ngày một trẻ. Tổ chức Y tế thế giới ước tính từ năm 2000 đến năm 2025 tỉ lệ tăng huyết áp sẽ tăng lên khoảng 60%, lên đến 1,56 tỷ người trên toàn cầu.1 Tại Việt Nam, các khảo sát quốc gia về giám sát các yếu tố nguy cơ bệnh không lây nhiễm cho thấy tần suất tăng huyết áp tại Việt Nam đang tăng nhanh từ 2 – 6 lần trong vòng 10 năm qua.2 Chương trình May Measure Month vào năm 2017 cho thấy tỉ lệ người mắc tăng huyết áp ghi nhận là 28,7%.3 Kết quả của chương trình này vào năm 2018 và 2019 cũng cho thấy tỉ lệ tăng huyết áp đang gia tăng với tỉ lệ lần lượt là 30,3% và 33,8%.4,5

Tăng huyết áp nguyên phát thường gặp nhất, chiếm 90 – 95% trường hợp tăng huyết áp.6 Tăng huyết áp nguyên phát là tình trạng trị số huyết áp tăng lên nhưng không có một nguyên nhân rõ ràng giải thích cho sự gia tăng của trị số huyết áp. Hiện nay, các tác giả thống nhất sự xuất hiện của tăng huyết áp nguyên phát là kết quả của sự tương tác giữa các yếu tố cá nhân, yếu tố môi trường và yếu tố di truyền. Trong đó ảnh hưởng của di truyền ước lượng khoảng 30 – 50%.7 Các nghiên cứu cho thấy có nhiều vị trí di truyền, mỗi vị trí đều có tác động đến huyết áp của dân số chung.8 Nhiều gen có tác động lên huyết áp, và thể hiện bằng sự thay đổi tác động khi có hiện diện một yếu tố môi trường, đây được xem là cơ chế sinh bệnh học của tăng huyết áp.9
Trong những năm gần đây, các báo cáo ghi nhận có khoảng 150 gen có liên quan đến tăng huyết áp theo nhiều con đường khác nhau, đặc biệt là các gen liên quan đến hệ thống Renin – Angiotensinogen.10 Đây là hệ thống giữ vai trò quan trọng trong việc điều hoà huyết áp và liên quan đến bệnh lý tăng huyết áp. Vị trí của các gen này cũng như những biến đổi trên gen đã được xác định, trong đó biến thể M235T của gen tổng hợp Angiotensinogen (gen AGT), biến thể I/D của gen tổng hợp men chuyển Angiotensin (gen ACE) và biến thể A1166C của gen tổng hợp thụ thể Angiotensin II loại 1 (gen AGTR1) được quan tâm và nghiên cứu nhiều nhất.
Nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới đã được thực hiện nhằm mô tả tần suất của các kiểu gen của các biến thể gen này trong các quần thể dân số thuộc các dân tộc và các khu vực địa lý khác nhau. Kết quả nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa những biến thể của các gen thuộc hệ thống Renin – Angiotensinogen với tăng huyết áp nguyên phát. 11-14 Bên cạnh đó, sự xuất hiện của các biến thể này cũng làm tăng nguy cơ phì đại thất trái, suy tim và nhồi máu cơ tim cấp. 15-17 Chính vì vậy, việc xác định các biến thể của các gen thuộc hệ thống Renin – Angiotensinogen giúp đánh giá nguy cơ tăng huyết áp và tiên đoán các biến cố tim mạch.
Tại Việt Nam, các biến thể này cũng đã được quan tâm, khảo sát tần suất và mối liên quan với các bệnh lý như đái tháo đường, tiền sản giật – sản giật và nhồi máu cơ tim. 18-20 Tuy nhiên, dữ liệu về tần suất các kiểu gen, alen và sự ảnh hưởng của yếu tố di truyền này đối với tăng huyết áp ở người Việt Nam vẫn chưa được xác định. Từ thực tế trên, nghiên cứu này được thực hiện nhằm tìm hiểu và xác định mối liên quan giữa các biến thể của các gen thuộc hệ thống Renin – Angiotensinogen, bao gồm biến thể M235T của gen tổng hợp Angiotensinogen, biến thể I/D của gen tổng hợp men chuyển Angiotesin và biến thể A1166C của gen tổng hợp thụ thể Angiotensin II loại 1, đối với tăng huyết áp nguyên phát ở người Việt Nam.
Câu hỏi nghiên cứu: Có sự liên quan giữa biến thể M235T của gen AGT, biến thể I/D của gen ACE và biến thể A1166C của gen AGTR1 với tăng huyết áp nguyên phát ở người Việt Nam hay không?
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát
Xác định mối liên quan giữa tăng huyết áp nguyên phát với các biến thể M235T trên gen AGT, I/D trên gen ACE và A1166C trên gen AGTR1.
Mục tiêu chuyên biệt:
1. Xác định tần suất các kiểu gen và alen của các SNP M235T trên gen AGT, SNP I/D trên gen ACE và SNP A1166C trên gen AGTR1 ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát và người không tăng huyết áp
2. Khảo sát mối liên quan giữa các kiểu gen, alen và kiểu gen đơn bội của các SNP M235T trên gen AGT, SNP I/D trên gen ACE và SNP A1166C trên gen AGTR1với tăng huyết áp nguyên phát
LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………… i
MỤC LỤC………………………………………………………………………………………….. ii
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH VIỆT ………………. iv
DANH MỤC CÁC BẢNG …………………………………………………………………. vii
DANH MỤC CÁC HÌNH ……………………………………………………………………. x
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ……………………………………………………………… xi
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ …………………………………………………………………. xi
MỞ ĐẦU ……………………………………………………………………………………………. 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ………………………………………………………………… 3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 4
1.1 Tăng huyết áp nguyên phát……………………………………………………………. 4
1.2 Hệ thống Renin-Angiotensiogen và Tăng huyết áp…………………………… 9
1.3 Các gen của RAS có liên quan với Tăng huyết áp trong nghiên cứu…. 12
1.4 Các nghiên cứu về các SNP M235T, biến thể I/D và SNP A1166C….. 23
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP……………………………… 35
2.1 Thiết kế nghiên cứu: …………………………………………………………………… 35
2.2 Đối tượng nghiên cứu …………………………………………………………………. 35
2.3 Thơi gian và địa điểm nghiên cứu ………………………………………………… 36
2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu…………………………………………………………………….. 36
2.5 Xác định các biến số trong nghiên cứu………………………………………….. 38
2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu………………………… 43
2.7 Quy trình nghiên cứu ………………………………………………………………….. 51
2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu …………………………………………………….. 56
2.9 Đạo đức trong nghiên cứu……………………………………………………………. 57
CHƯƠNG 3: CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………. 58
3.1 Đặc điểm của dân số nghiên cứu ………………………………………………….. 58
iii
3.2 Đặc điểm về kiểu gen, alen của các SNP trong nhóm Tăng huyết áp và
không Tăng huyết áp………………………………………………………………………… 62
3.3 Đặc điểm bệnh nhân theo kiểu gen trong nhóm Tăng huyết áp và nhóm
không Tăng huyết áp………………………………………………………………………… 68
3.4 Đặc điểm các trị số huyết áp theo kiểu gen trong nhóm Tăng huyết áp và
nhóm không Tăng huyết áp ………………………………………………………………. 72
3.5 Các yếu tố liên quan với Tăng huyết áp ………………………………………… 74
3.6 Phân tích hồi qui đa biến giữa các SNP của các gen RAS và các yếu tố
nguy cơ gây Tăng huyết áp……………………………………………………………….. 76
3.7 Mô hình tương tác đa gen với Tăng huyết áp…………………………………. 79
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 84
4.1 Đặc điểm của dân số nghiên cứu ………………………………………………….. 84
4.2 Tần suất kiểu gen và alen của các SNP …………………………………………. 90
4.3 Kiểu gen của các biến thể và trị số huyết áp…………………………………. 101
4.4 Nguy cơ tăng huyết áp của các SNP……………………………………………. 104
4.5 Mô hình đa gen với Tăng huyết áp……………………………………………… 112
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI…………………………………………………………………. 115
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 116
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 118
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ…………………………………. 119
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: PHÁC ĐỒ CHẨN ĐOÁN TĂNG HUYẾT ÁP 2015
PHỤ LỤC 2: BẢN THÔNG TIN DÀNH CHO ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN
CỨU VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU
PHỤ LỤC 3: BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU

 DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Các nghiên cứu của SNP M235T với THA nguyên phát …………………….26
Bảng 1.2. Các nghiên cứu SNP I/D với THA nguyên phát ………………………………..30
Bảng 1.3. Các nghiên cứu SNP A1166C với THA nguyên phát …………………………33
Bảng 2.1. Tần suất các kiểu gen trong dân số chung…………………………………………37
Bảng 2.2. Tính cỡ mẫu dựa theo các nghiên cứu theo từng biến thể……………………37
Bảng 2.3. Trình tự nuleotide của các đoạn mồi xuôi và mồi ngược …………………….47
Bảng 2.4. Nguyên nhân và cách xác định nguyên nhân gây THA thứ phát ………….52
Bảng 3.1. Đặc điểm về các yếu tố nhân trắc giữa nhóm THA và KTHA……………..59
Bảng 3.2. Đặc điểm về các chỉ số huyết áp và tần số mạch ở nhóm THA và KTHA
…………………………………………………………………………………………………………………..59
Bảng 3.3. Đặc điểm về các yếu tố nguy cơ tim mạch ở nhóm THA và KTHA …….60
Bảng 3.4. Tần suất các rối loạn chuyển hoá ở nhóm THA và KTHA ………………….61
Bảng 3.5. Đặc điểm về chức năng thận của nhóm THA và KTHA……………………..61
Bảng 3.6. Đặc điểm về khối cơ thất trái của nhóm THA và KTHA…………………….62
Bảng 3.7. Phân tích cân bằng di truyền quần thể HWE của SNP M235T…………….63
Bảng 3.8. Phân tích cân bằng di truyền quần thể HWE của biến thể I/D……………..65
Bảng 3.9. Phân tích cân bằng HWE của SNP A1166C ……………………………………..67
Bảng 3.10. Đặc điểm các yếu tố nguy cơ THA theo kiểu gen M235T các nhóm. …68
Bảng 3.11. Đặc điểm các yếu tố nguy cơ theo kiểu gen của biến thể I/D trong nhóm
THA……………………………………………………………………………………………………………69
Bảng 3.12. Đặc điểm các yếu tố nguy cơ theo kiểu gen của biến thể I/D trong nhóm
KTHA…………………………………………………………………………………………………………70
Bảng 3.13. Đặc điểm các yếu tố nguy cơ THA theo kiểu gen của SNP A1166C
trong nhóm THA và KTHA …………………………………………………………………………..71
Bảng 3.14. Trị số huyết áp ở các kiểu gen trong nhóm THA và KTHA. ……………..72
Bảng 3.15. Trị số huyết áp ở các kiểu gen của biến thể I/D ở nhóm THA……………73
Bảng 3.16. Trị số huyết áp ở các kiểu gen của biến thể I/D ở nhóm KTHA…………73
Bảng 3.17. Trị số huyết áp ở các kiểu gen của SNP A1166C …………………………….73
viii
Bảng 3.18. Các yếu tố nguy cơ với THA…………………………………………………………74
Bảng 3.19. Nguy cơ THA theo kiểu gen và alen của M235T……………………………..75
Bảng 3.20. Nguy cơ THA theo kiểu gen và alen của I/D …………………………………..75
Bảng 3.21. Nguy cơ THA theo kiểu gen và alen của A1166C ……………………………76
Bảng 3.22. Phân tích hồi qui đa biến với biến thể I/D có mô hình 3 kiểu gen …….77
Bảng 3.23. Phân tích hồi qui đa biến với mô hình đồng trội của biến thể I/D……….78
Bảng 3.24. Phân tích hồi qui đa biến với mô hình đồng lặn của biến thể I/D ……….79
Bảng 3.25. Tần suất các kiểu gen đơn bội ……………………………………………………….80
Bảng 3.26. Nguy cơ THA của các kiểu gen đơn bội …………………………………………81
Bảng 3.27. Nguy cơ THA của nhóm mang kiểu gen đơn bội TT/DD so với nhóm
không mang kiểu gen đơn bội TT/DD …………………………………………………………….81
Bảng 3.28. Phân tích hồi qui đa biến nguy cơ THA theo kiểu gen đơn bội ………….82
Bảng 3.29. Phân tích hồi qui đa biến nguy cơ THA giữa nhóm có kiểu gen đơn bội
TT/DD và không có kiểu gen đơn bội TT/DD………………………………………………….83
Bảng 4.1. So sánh các yếu tố nguy cơ tim mạch với các tác giả …………………………86
Bảng 4.2. So sánh kết quả về tỉ lệ rối loạn lipid máu ở các nghiên cứu khác………..88
Bảng 4.3. Tần suất kiểu gen và alen của SNP M235T ở nhóm THA trong các nghiên
cứu……………………………………………………………………………………………………………..92
Bảng 4.4. Tần suất kiểu gen và alen của SNP M235T ở nhóm KTHA trong các
nghiên cứu …………………………………………………………………………………………………..93
Bảng 4.5. Tần suất kiểu gen và alen của biến thể I/D ở nhóm THA trong các nghiên
cứu……………………………………………………………………………………………………………..95
Bảng 4.6. Tần suất kiểu gen và alen của biến thể I/D nhóm KTHA trong các nghiên
cứu……………………………………………………………………………………………………………..97
Bảng 4.7. Tần suất kiểu gen và alen của SNP A1166C nhóm THA trong các nghiên
cứu……………………………………………………………………………………………………………..99
Bảng 4.8. Tần suất kiểu gen và alen của SNP A1166C ở nhóm KTHA trong các
nghiên cứu …………………………………………………………………………………………………100
Bảng 4.9. OR của kiểu gen và alen của SNP M235T trong các nghiên cứu ……….106
ix
Bảng 4.10. OR của SNP I/D với các nghiên cứu khác …………………………………….108
Bảng 4.11. OR của SNP A1166C với THA trong các nghiên cứu …………………….111
Bảng 4.12. Tỉ lệ kiểu gen đơn bội TT/DD ở nhóm THA và KTHA…………………..11