Mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupus
Luận án tiến sĩ y học Mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupus.Lupus ban đỏ hệ thống là tình trang viêm mạn tính, tổn thương đa cơ quan bao gồm da, khớp, phổi, tim, thận và hệ thố ng thần kinh.1 Tổn thương thận trong lupus hay viêm thận lupus xảy ra khoảng 50-75% bệnh nhi mắc lupus lúc khởi phát bệnh và có thể lên đến 90% sau 2 năm khởi phát bệnh.1,2 Viêm thận lupus có diễn biến đặc trưng bởi các đợt ổn định xen kẽ những đợt hoạt động, là nguyên nhân chính dẫn đến suy thận mạn giai đoạn cuố i và tử vong ở bệnh nhân lupus.2,3,4Đặc biệt, nguy cơ tử vong ở nhóm bệnh nhi viêm thận lupus cao hơn người lớn.5 Vì vậy chuẩn đoán và điều trị sớm viêm thận lupus đóng vai trò rất quan trọng.
Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm thận lupus hiện nay phụ thuộc rất nhiều vào sinh thiết thận6,7, nhưng đó là một thủ thuật xâm lấn có thể xảy ra các biến chứng như chảy máu, nhiễm trùng, và chỉ thực hiện được ở một s ố bệnh viện lớn. Hơn nữa, sinh thiết thận không thể dự đoán đợt bùng phát sắp xảy ra ở bệnh nhân viêm thận lupus. Thang điểm SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) đã chứng minh có độ tin cậy cao trong đánh giá mức độ hoạt động của lupus và đang được áp dụng tại nhiều trung tâm nghiên cứu trên cả người lớn và trẻ viêm thận lupus.8,9Tuy nhiên thang điểm SLEDAI đánh giá trên 24 tiêu chí, ở 8 hệ cơ quan gồm cả biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng gây khó khăn trong chẩn đoán sớm đợt hoạt động của lupus. Do đó, nhu cầu cấp thiết là xác định các dấu ấn sinh học của viêm thận lupus giúp chẩn đoán, theo dõi mức độ hoạt động của thận, dự báo tổn thương mô bệnh học thận và đợt bùng phát bệnh. Hiện tại có rất ít nghiên cứu tìm hiểu các dấu ấn sinh học dự đoán bệnh lý thận, đặc biệt ở trẻ em.
Viêm thận là bệnh tự miễn, đặc trưng bởi cơ chế kích thích tăng sinh tế bào lympho, tăng cường sản xuất các tự kháng thể ch ng lại các tự kháng nguyên, tạo thành phức hợp miễn dịch lắng đọng tại các tổ chức và gây tổn thương. Từ năm 2005, Baudler đã chứng minh yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-I) làm tăng sinh tế bào B, từ đó tăng cường sản xuất globulin miễn dịch.10 Các protein mang yếu tố tăng trưởng gi ố ng insulin IGFBPs (Insulin-like Growth Factor Binding Proteins) đóng một vai trò quan trọng trong điều chỉnh sự kết dính, di chuyển, tăng trưởng và chết theo chương trình của tế bào bào thông qua các cơ chế phụ thuộc IGF và không phụ thuộc vào IGF.11Nghiên cứu của Simone đã cho thấy sự tham gia của IGFBP-2 trong sự tăng sinh tế bào lympho.12 Các báo cáo về các IGFBP như một dấu ấn sinh học trong các bệnh tự miễn thì chỉ có IGFBP-2 và 4 tăng cao có ý nghĩa trong bệnh SLE.13IGFBP – 2 là IGFBP có nồng độ cao thứ hai trong huyết thanh.14 Hơn nữa, một s ố nghiên cứu đã báo cáo sự tăng biểu hiện của IGFBP-2 trong viêm thận có kháng thể kháng màng đáy cầu thận15, viêm thận IgA,15 và hội chứng thận hư ở trẻ em16. IGFBP-2 còn là một yếu t ố dự báo sự suy giảm chức năng thận theo chiều dọc ở bệnh nhân tiểu đường typ 2.17 Tại Việt Nam, các nghiên cứu về dấu ấn sinh học mới trong bệnh lupus còn hạn chế. Xuất phát từ câu hỏi nghiên cứu liệu IGFBP-2 có thể là dấu ấn sinh học dự đoán mức độ tổn thương giải phẫu bệnh và các đợt tiến triển của bệnh nhân viêm thận lupus hay không, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupus” với 3 mục tiêu:
1. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với một sổ chỉ số xét nghiệm và mức độ tổn thương mô bệnh học của bệnh nhi viêm thận lupus tại bệnh viện Nhi Trung ương.
2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức độ hoạt động của bệnh nhi viêm thận lupus tại bệnh viện Nhi Trung ương.
3. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupus tại bệnh viện Nhi Trung ương.
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Định nghĩa 3
1.2. Dịch tễ học lupus ban đỏ hệ thố ng 3
1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh viêm thận lupus 3
1.4. Lâm sàng và cận lâm sàng của viêm thận lupus 8
1.5. Chẩn đoán viêm thận lupus 14
1.6. Phân loại tổn thương mô bệnh học của viêm thận lupus 16
1.7. Đánh giá mức độ hoạt động của lupus ban đỏ hệ thố ng bằng thang
điểm SLEDAI 19
1.8. Điều trị viêm thận lupus 20
1.9. Vai trò sinh học của yếu tố tăng trưởng gi ố ng insulin 23
1.10. Các nghiên cứu IGFBP-2 ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống 35
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38
2.1. Đ ố i tượng nghiên cứu 38
2.2. Phương pháp nghiên cứu 39
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 52
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu 52
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54
3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 54
3.2. Đặc điểm chung của nhóm viêm thận lupus (LN) 54
3.3. Mố i liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với một s ố chỉ s ố xét
nghiệm và tổn thương mô bênh học thận 64
3.4. Mố i liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức độ hoạt
đông bệnh của bệnh nhi viêm thận lupus 72
3.5. Mố i liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với kết quả điều trị
viêm thận lupus 77
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 89
4.1. Đặc điểm chung nhóm của 3 nhóm đố i tượng nghiên cứu 89
4.2. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhi viêm thận lupus 89
4.3. Mố i liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với một s ố chỉ s ố xét
nghiệm và tổn thương mô bệnh học thận 99
4.4. Mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức độ hoạt
động bệnh của bệnh nhi viêm thận lupus 104
4.5. Mố i liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với kết quả điều trị
viêm thận lupus 111
4.6. Ưu điểm và những hạn chế của nghiên cứu 120
KẾT LUẬN 122
KHUYẾN NGHỊ 124
CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC BANG
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn phân loại SLICC 2012 trong bệnh SLE 14
Bảng 1.2. Chỉ s ố hoạt động trên mô bệnh học : 18
Bảng 1.3. Chỉ s ố mạn tính trên mô bệnh học: 19
Bảng 2.1. Phân loại tăng huyết áp theo tuổi 40
Bảng 2.2. Các chỉ s ố nghiên cứu 49
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi, giới của 3 nhóm đố i tượng nghiên cứu 54
Bảng 3.2. Phân b ố tuổi của nhóm viêm thận lupus 54
Bảng 3.3. Đặc điểm tổn thương huyết học của nhóm viêm thận lupus 57
Bảng 3.4. Chỉ s ố cận lâm sàng tổn thương thận của nhóm viêm thận lupus 59
Bảng 3.5. Thay đổi miễn dịch của nhóm viêm thận lupus 60
Bảng 3.6. Phân b ố tuố i, giới và nồng độ IGFBP-2 huyết thanh giữa 3 nhóm
LN, SLE không tổn thương thận và nhóm trẻ khỏe mạnh 60
Bảng 3.7. Đặc điểm MLCT, albumin máu, UPCR giữa các lớp LN 64
Bảng 3.8. Mức lọc cầu thận, albumin máu và UPCR giữa các lớp LN 65
Bảng 3.9. Phân b ố tuổi, giới và nồng độ IGFBP-2 giữa các lớp LN 66
Bảng 3.10. Nồng độ IGFBP-2 ở nhóm LN, SLE không tổn thương thận và nhóm trẻ khỏe mạnh (HC) 67
Bảng 3.11. Điểm SLEDAI của bệnh nhi viêm thận lupus 72
Bảng 3.12. Mức độ hoạt động bệnh lupus giữa các lớp LN 73
Bảng 3.13. IGFBP-2 giữa các nhóm bệnh nhi LN có chỉ s ố hoạt động trung bình (SLEDAI từ 6-10), hoạt động mạnh (SLEDAI từ 11-20) và rất mạnh (SLEDAI > 20 điểm) 73
Bảng 3.14. Đánh giá hoạt động bệnh lupus (SLEDAI) và hoạt động bệnh thận
(rSLEDAI)tại thời điểm 3 tháng và 6 tháng sau điều trị 74
Bảng 3.15. Mố i tương quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với điểm hoạt động bệnh lupus (SLEDAI) và điểm hoạt động bệnh thận (rSLEDAI) theo thời điểm điều trị 74
Bảng 3.16. Nồng độ albumin máu, mức độ protein niệu, mức lọc cầu thận tại các thời điểm nghiên cứu 78
Bảng 3.17. Mức độ hoạt động bệnh lupus và hoạt động bệnh thận tại các thời điểm nghiên cứu 79
Bảng 3.18. Mức độ hoạt động lupus và hoạt động bệnh thận sau điều trị 3 tháng và 6 tháng 79
Bảng 3.19. Kết quả điều trị LN tại thời điểm 3 tháng và 6 tháng sau điều trị 80
Bảng 3.20. Kết quả điều trị LN lớp III và IV sau 3 tháng, 6 tháng 80
Bảng 3.21. Nồng độ IGFBP-2, mức độ protein niệu, mức lọc cầu thận, albumin máu ở các lớp viêm thận lupus tại các thời điểm nghiên cứu 81
Bảng 3.22. Nồng độ IGFBP-2, UPCR, mức lọc cầu thận sau 6 tháng điều trị theo các mức độ đáp ứng điều trị 82
Bảng 3.23. M ố i tương quan giữa nồng độ IGFBP-2 với chỉ s ố hoạt động và một s ố chỉ s ố xét nghiệm sau điều trị 6 tháng 83
Bảng 3.24. Mô hình hồi quy logistic đơn biến các chỉ điểm sinh học liên quan đến khả năng không đạt được đáp ứng hoàn toàn sau 6 tháng điều trị ở nhóm LN tăng sinh 86
Bảng 3.25. Mô hình hồi quy logistic đa biến các chỉ điểm sinh học liên quan đến khả năng không đạt được đáp ứng hoàn toàn sau 6 tháng điều trị ở nhóm LN tăng sinh 87
Bảng 3.26. Mô hình hồi quy logistic đơn biến các chỉ điểm sinh học liên quan đến khả năng không đạt được đáp ứng hoàn toàn sau 6 tháng điều trị ở nhóm viêm thận lupus lớp IV 87
Bảng 3.27. Mô hình hồi quy logistic đa biến các chỉ điểm sinh học liên quan đến khả năng không đạt được đáp ứng hoàn toàn sau 6 tháng điều trị ở nhóm viêm thận lupus lớp IV 88
Bảng 4.1. So sánh biểu hiện lâm sàng tổn thương thận ở bệnh nhi LN với các nghiên cứu gần đây 93
Bảng 4.2. So sánh nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với các nghiên cứu khác .. 98
Bảng 4.3. Sự thay đổi nồng độ IGFBP-2 huyết thanh giữa nhóm suy thận và không suy thận ở nhóm viêm thận lupus 102
Bảng 4.4. So sánh kết quả điều trị trẻ LN tăng sinh với các nghiên cứu khác . 115
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Mô hình gen di truyền liên kết SLE trong đáp ứng miễn dịch 4
Hình 1.2. Mô tả cơ chế bệnh sinh trong viêm thận lupus 7
Hình 1.3. Hình ảnh sự biểu hiện của các yếu tố tăng trưởng gi ố ng Insulin trên thận người 26
Hình 1.4. Con đường truyền tín hiệu của IGF/IGF-IR54 27
Hình 1.5. Nồng độ IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-6 máu theo tuổi, giới 33
Hình 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 53
DANH MỤC BIỂU ĐÒ
Biểu đồ 3.1. So sánh tuổi trung bình giữa 3 nhóm bệnh nhi LN, SLE không
tổn thương thận và nhóm trẻ khỏe mạnh 55
Biểu đồ 3.2. Phân b ố giới tính giữa 3 đố i tượng nghiên cứu: nhóm LN, nhóm
SLE không tổn thương thận, nhóm trẻ khỏe mạnh 56
Biểu đồ 3.3. Tiền sử của nhóm nghiên cứu trước khi chẩn đoán LN 56
Biểu đồ 3.4. Biểu hiện lâm sàng ngoài thận của nhóm viêm thận lupus 57
Biểu đồ 3.5. Kết quả test Coombs ở nhóm viêm thận lupus (n = 60) 58
Biểu đồ 3.6. Biểu hiện lâm sàng của tổn thận ở nhóm viêm thận lupus 58
Biểu đồ 3.7. Phân loại tổn thương thận của nhóm viêm thận lupus 59
Biểu đồ 3.8. Độ nhạy, độ đặc hiệu của IGFBP-2 trong chẩn đoán phân biệt
bệnh nhi viêm thận lupus và nhóm trẻ khỏe mạnh 61
Biểu đồ 3.9. Độ nhạy, độ đặc hiệu của IGFBP-2 trong chẩn đoán phân biệt
bệnh nhi viêm thận lupus và nhóm SLE không có tổn thương
thận 62
Biểu đồ 3.10. Độ nhạy, độ đặc hiệu của IGFBP-2 huyết thanh và kháng thể
kháng dsDNA trong chẩn đoán phân biệt bệnh nhi LN (n = 87)
với nhóm trẻ SLE không có tổn thương thận (n= 32) 63
Biểu đồ 3.11. Phân loại tổn thương mô bệnh học thận của nhóm LN 64
Biểu đồ 3.12. Mố i tương quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với một s ố
chỉ s ố xét nghiệm ở nhóm bệnh nhi LN 68
Biểu đồ 3.13. Nồng độ IGFBP-2 giữa nhóm bệnh nhi LN có UPCR <
200mg/mmol và UPCR > 200mg/mmol 69
Biểu đồ 3.14. Nồng độ IGFBP-2 huyết thanh ở các nhóm LN theo mức lọc
cầu thận 70
Biểu đồ 3.15. Mố i tương quan giữa nồng độ IGFBP-2 với chỉ s ố hoạt độngtrên mô bệnh học thận 71
Biểu đồ 3.16. Giá trị của IGFBP-2 và anti-dsDNA trong chẩn đoán phân biệtbệnh nhi LN hoạt động bệnh lupus và hoạt động bệnh thận vớinhóm bệnh nhi không hoạt động bệnh lupus (SLEDAI < 5 điểm),không hoạt động bệnh thận (rSLEDAI > 1 điểm) tại thời điểmsau 6 tháng điều trị 75
Biểu đồ 3.17. Giá trị của IGFBP-2 và anti-dsDNA trong chẩn đoán phân biệtbệnh nhi LN hoạt động bệnh lupus và hoạt động bệnh thận vớinhóm bệnh nhi không hoạt động bệnh lupus (SLEDAI < 5 điểm),không hoạt động bệnh thận (rSLEDAI > 1 điểm) tại thời điểm
sau 6 tháng điều trị của nhóm LN tăng sinh 76
Biểu đồ 3.18. Phân bố phác đồ điều trị ở nhóm LN lớp III, IV và lớp V 77
Biểu đồ 3.19. Độ nhạy, độ đặc hiệu của IGFBP-2, protein niệu (A), mức lọc cầu thận và albumin máu (B) trong khả năng dự đoán kết quả điều trị ở nhóm viêm thận lupus tăng sinh 84
Biểu đồ 3.20. Độ nhạy, độ đặc hiệu của IGFBP-2, protein niệu (C), mức lọc cầu thận và albumin máu (D) trong khả năng dự đoán kết quả điều trị ở nhóm viêm thận lupus lớp IV 85
Nguồn: https://luanvanyhoc.com