Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp
Luận án Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp.Sự ra đời của sinh dược học, dược động học đã mở ra một quan điểm mới trong ngành dược học nói chung và khoa học bào chế nói riêng. Sinh dược học đã gắn kết ý nghĩa “sinh học” với kỹ thuật bào chế, đánh giá chất lượng và sử dụng thuốc… Vì vậy, nhiều dạng thuốc mới có hiệu lực tốt đã ra đời và được sử dụng trong điều trị.
Trên cơ sở hiểu biết về sinh học thời khắc (chronobiology), dược lý thời khắc (chronopharmacology), bệnh học thời khắc (chronopathology) đã tập trung nghiên cứu về nhịp sinh học và các chu kỳ phát triển của một số bệnh (bệnh tim mạch, hen, khớp, viêm loét dạ dày – tá tràng,…[88]). Vì vậy, muốn nâng cao hiệu quả điều trị, phải sử dụng thuốc sát với diễn biến của bệnh. Nếu bệnh phát triển theo nhịp, thì thuốc cũng phải được cung cấp theo nhịp cho cơ thể bệnh nhân. Xuất phát từ yêu cầu trên, bào chế thời khắc (chronopharmaceutics) đã ra đời, phát triển ở nhiều nước tiên tiến trên thế giới và bất đầu được các nhà khoa học Việt Nam quan tâm. Mục tiêu và nội dung khoa học của bào chế thời khắc là nghiên cứu bào chế, sản xuất các dạng thuốc có khả năng cung cấp dược chất cho cơ thể theo nhịp diễn biến bệnh. Bào chế thời khắc chủ yếu dựa trên công nghệ bào chế thuốc giải phóng có kiểm soát và giải phóng theo chương trình. Thuốc giải phóng theo nhịp là hệ thống phân phối dược chất “đúng nơi”, “đúng thời điểm” và “đúng liều”. Dạng thuốc này phải phù hợp với nhịp sinh học của cơ thể và chu kỳ của bệnh [11].
Diltiazem là dược chất có tác dụng chẹn kênh calci, làm giãn động mạch vành và mạch ngoại vi. Trong điều trị, các chế phẩm diltiazem được sử dụng để làm chậm nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, làm chậm dẫn truyền nút nhĩ thất. Diltiazem thường được sử dụng để dự phòng và điều trị cơn đau thắt ngực. Vì vậy, nếu uống viên diltiazem quy ước, sẽ gặp nhiều phiền phức về thời điểm uống thuốc. Thậm chí, nếu quên uống thuốc, thì sức khoẻ và tính mạng của bệnh nhân sẽ bị đe dọa.
Hiện nay, trên thế giới, có một số hãng dược phẩm đã sản xuất viên diltiazem giải phóng theo nhịp và đã đưa vào điều trị. Nhưng các chế phẩm này chưa có trên thị trường thuốc Việt Nam. Vì vậy, để nâng cao hiệu quả dự phòng và điều trị của diltiazem đối với bệnh nhân bị cơn đau thắt ngực, luận án tiến hành đề tài: “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp” với các mục tiêu sau:
1. Bào chế được viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 60mg có thời gian tiềm tàng từ 5-6 giờ.
2. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá được độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu.
3. Đánh giá được sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm.
Để giải quyết 3 mục tiêu trên, đề tài luận án thực hiện các nội dung nghiên cứu sau:
1. Nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 60 mg bằng phương pháp bao khô và bao màng.
2. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp ở điều kiện thường và lão hoá cấp tốc.
3. Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC-MS/MS để định lượng diltiazem trong huyết tương chó.
4. Đánh giá sinh khả dụng của chế phẩm bào chế được so với viên nén đối chiếu Tildiem trên chó thực nghiệm.
MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt và ký hiệu
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP 3
1.1.1. Bệnh học thời khắc 3
1.1.1.1. Bệnh hen 3
1.1.1.2. Bệnh viêm khớp 3
1.1.1.3. Bệnh tim mạch 4
1.1.1.4. Bệnh loét dạ dày – tá tràng 4
1.1.1.5. Một số bệnh khác 5
1.1.2. Bào chế thời khắc 5
1.1.2.1. Khái niệm và đặc điểm 5
1.1.2.2. Ưu, nhược điểm của thuốc giải phóng theo nhịp 6
1.1.3. Kỹ thuật bào chế thuốc giải phóng theo nhịp 6
1.1.3.1. Hệ kiểm soát thời gian 7
1.1.3.2. Hệ kiểm soát với tác nhân gây kích thích 13
1.1.3.3. Hệ kiểm soát với tác nhân điều chỉnh từ 14
bên ngoài
1.2. Diltiazem và bào chế diltiazem giải phóng theo nhịp 15
1.2.1. Diltiazem hydroclorid 15
1.2.1.1. Công thức hoá học 15
1.2.1.2. Tính chất lý, hoá 15
1.2.1.3. Phương pháp định lượng 15
1.2.1.4. Dược động học, tác dụng dược lý và chỉ định 16
1.2.1.5. Tương tác thuốc 17
1.2.1.6. Một số biệt dược kiểm soát giải phóng 17
1.2.2. Một số nghiên cứu về kỹ thuật bào chế dạng thuốc 18
giải phóng theo nhịp của diltiazem
1.2.2.1. Dạng viên nén 18
1.2.2.2. Dạng hạt và pellet 21
1.3. Tương đương sinh học và một số phương pháp đánh 23
giá tương đương sinh học của chế phẩm diltiazem
giải phóng theo nhịp
1.3.1. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học 23
1.3.1.1. Đánh giá sinh khả dụng in vitro 24
1.3.1.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo 26
1.3.1.3. Đánh giá tương đương sinh học 27
1.3.2. Một số kết quả nghiên cứu sinh khả dụng và tưong 31
đương sinh học của diltiazem
1.3.2.1. Sinh khả dụng diliazem in vitro 31
1.3.2.2. Sinh khả dụng diltiazem in vivo 32
CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG 36
VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu, thiết bị và đối tượng nghiên cứu 36
2.1.1. Nguyên liệu 36
2.1.2. Thiết bị và dụng cụ 37
2.1.3. Thuốc đối chiếu, thuốc thử và chất chuẩn 38
2.1.4. Động vật thí nghiệm 38
2.1.5. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 38
2.2. Phương pháp nghiên cứu 39
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu bào chế 39
2.2.1.1. Bào chế viên nhân diltiazem 39
2.2.1.2. Bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 39
2.2.2. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng và độ 41
ổn định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp
2.2.2.1. Đánh giá tiêu chuẩn chất lượng 41
2.2.2.2. Phương pháp đánh giá độ ổn định 46
2.2.3. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng của viên nén 47
diltiazem giải phóng theo nhịp trên chó thực nghiệm
2.2.3.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp HPLC- 47
MS/MS để định lượng diltiazem trong huyết tương chó
2.2.3.2. Đánh giá sinh khả dụng trên chó 52
2.2.4. Công cụ tính toán số liệu, thiết kế thí nghiệm 55
và tối ưu hoá
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56
3.1. Kết quả nghiên cứu bào chế 56
3.1.1. Định lượng diltiazem bằng phương pháp quang 56
phổ UV và HPLC
3.1.1.1. Định lượng diltiazem trong môi trường hoà tan 56
3.1.1.2. Định lượng diltiazem trong viên nén giải phóng 57
theo nhịp
3.1.2. Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo 61
nhịp theo phương pháp bao khô
3.1.2.1. Khảo sát công thức viên nhân 61
3.1.2.2. Khảo sát công thức vỏ bao 65
3.1.2.3. Xây dựng công thức tối ưu 71
3.1.3. Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng theo 76
nhịp theo phương pháp bao màng mỏng
3.1.3.1. Khảo sát công thức viên nhân 76
3.1.3.2. Khảo sát ảnh hưởng công thức màng bao đến 80
thời gian tiềm tàng.
3.1.3.3. Tối ưu hoá công thức viên nén diltiazem giải 82
phóng theo nhịp.
3.1.3.4. Tóm tắt công thức và qui trình bào chế 89
3.2. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ 90
ổn định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp
3.2.1. Xây dựng tiêu chuẩn của viên nén diltiazem giải phóng 90
theo nhịp
3.2.1.1. Xây dựng một số chỉ tiêu chất lượng viên nén 90
diltiazem giải phóng theo nhịp
3.2.1.2. Đề xuất tiêu chuẩn chất lưọng và xây dựng tiêu 91
chuẩn cơ sở viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp 60 mg
3.2.2. Nghiên cứu độ ổn định của viên nén diltiazem 91
giải phóng theo nhịp
3.2.2.1. Về hình thức 91
3.2.2.2. Về độ hoà tan 91
3.2.2.3. Về hàm lượng ditltiazem 93
3.2.2.4. Tính toán dự đoán tuổi thọ của thuốc 94
3.3. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng 96
3.3.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng 96 diltiazem trong huyết tương chó
3.3.1.1. Xây dựng phương pháp 96
3.3.1.2. Thẩm định phương pháp 97
3.3.2. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén diltiazem 108
giải phóng theo nhịp trên chó.
3.3.2.1. Xác định nồng độ diltiazem trong huyết tương 108
chó sau khi uống viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp
và viên nén Tildiem.
3.3.2.2. Phân tích dược động học và so sánh sinh khả 110
dụngcủa viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp với viên
nén Tildiem đối chiếu
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 115
4.1. Về nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng 115
theo nhịp
4.1.1. Về phương pháp bao khô 115
4.1.2. Về phương pháp bao màng mỏng 117
4.2. Về nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn 121
định của viên nén diltiazem giải phóng theo nhịp
4.2.1. Về nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn của viên nén 121
diltiazem giải phóng theo nhịp.
4.2.2. Về đánh giá độ ổn định của viên nén 124
4.3. Về nghiên cứu sinh khả dụng viên nén diltiazem giải 126
phóng theo nhịp
4.3.1. Về xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng 126
diltiazem trong huyết tương chó
4.3.2. Về nghiên cứu sinh khả dụng invivo của viên nén 130
diltiazem giải phóng theo nhịp trên chó
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 134
NHỮNG CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ
LIÊN QUAN TỚI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC