NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA METFORMIN VÀ SITAGLIPTIN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA METFORMIN VÀ SITAGLIPTIN.Metformin hydroclorid thuộc nhóm biguanid và sitagliptin thuộc nhóm ức chế men DPP-4 thường được sử dụng điều trị đái tháo đường mang hiệu quả kiểm soát tốt không gây hạ đường huyết quá mức và không gây tăng cân. Tuy nhiên, nhược điểm nhược điểm của metformin hydroclorid là có thời gian bán thải ngắn 3-4 giờ, sinh khả dụng thấp (50%) gây bất tiện khi phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Ngược lại, sitagliptin có thời gian bán thải dài 12,6 giờ. Do đó, việc bào chế kết hợp thuốc metformin hydroclorid phóng thích kéo dài và sitagliptin phóng thích tức thời là giải pháp giúp kiểm soát đường huyết ổn định cả ngày, giảm tác dụng phụ không mong muốn.

Về mặt bào chế, metformin hydroclorid là hoạt chất chịu nén kém, dễ tan trong nước và hàm lượng trong dạng bào chế cao nên việc lựa chọn polyme và kỹ thuật bào chế thích hợp để kiểm soát sự phóng thích kéo dài rất khó khăn. Điều này cũng gây bất lợi cho việc
phối hợp 2 hoạt chất metformin hydroclorid phóng thích kéo dài và sitagliptin phóng thích tức thời trong một dạng bào chế với khối lượng viên phù hợp cho sử dụng. Hiện nay, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu dangj viên phối hợp 2 thành phần trên, vì vậy đề tài
“Nghiên cứu bào chế và đánh giá tương đương sinh học viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin và sitagliptin” được thực hiện nhằm bào chế viên nén 2 lớp bao phim chứa 2 thành phần metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng
thích tức thời đạt tiêu chuẩn chất lượng, độ ổn định và tương đương sinh học với thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg, góp phần phát triển các dạng thuốc mới được sản xuất trong nước, đáp ứng nhu cầu2 điều trị cho nhiều đối tượng kể cả bệnh nhân có bảo hiểm y tế, thay thế thuốc ngoại nhập. Mục tiêu nghiên cứu của đề tài là:
– Nghiên cứu bào chế viên nén 2 lớp chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời.
– Nghiên cứu nâng cỡ lô lên quy mô 10.000 viên/lô.
– Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và theo dõi độ ổn định của sản phẩm.
– Đánh giá tương đương sinh học thuốc nghiên cứu chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời với thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg.
2. Tính cấp thiết của đề tài Đái tháo đường là một bệnh mạn tính đang gia tăng trên toàn cầu. Ở Việt Nam, năm 2014 có khoảng hai triệu người bị bệnh đái tháo đường. Số người mắc bệnh đái tháo đường đang tăng lên với tốcđộ đáng báo động, với tỷ lệ tăng gấp đôi trong vòng 10 năm qua.
Bệnh không được kiểm soát tốt có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim vàđột quỵ, hoại tử chi, suy thận…làm ảnh hưởng nhiều đến chất lượng
cuộc sống. Theo hiện hội Đái tháo đường Hoa kỳ ADA 2018, có thể bắt đầu với đơn trị liệu metformin sau đó kết hợp các nhóm khác
trong đó sitagliptin là thuốc không bị FDA cảnh báo đóng khung hoặc cảnh báo đặc biệt. Việc điều trị bằng cách phối hợp metformin
và sitagliptin là lựa chọn kiểm soát đường huyết tốt.
3. Những đóng góp mới của luận án
Công thức và quy trình bào chế viên hai lớp chứa hoạt chất metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời đã được nghiên cứu thành công bằng phương pháp khảo sát thực nghiệm kết hợp tối ưu hóa. Thuốc nghiên cứu đạt độ ổn định, đạt tiêu chuẩn cơ sở và tương đương hòa tan in vitro với thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg. Lần đầu tiên tại Việt Nam, kỹ3 thuật phối hợp polyme giúp kiểm soát tốt sự phóng thích hoạt chất có hàm lượng cao và rất dễ tan trong nước như metformin hydroclorid 500 mg trong chế phẩm chứa đồng thời thành phần sitagliptin 50 mg với cơ chế phóng thích tức thời được công bố.
Quy trình định lượng đồng thời metformin và sitagliptin trong huyết tương người bằng phương pháp LC-MS/MS đã được xây dựng và thẩm định. Thử nghiệm trên người tình nguyện ghi nhận kết quả thuốc nghiên cứu chứa metformin hydroclorid 500 mg phóng thích kéo dài và sitagliptin 50 mg phóng thích tức thời tương đương sinh học với thuốc đối chiếu Janumet XR 50/500 mg. Đây là kết quả hoàn toàn mới được thực hiện trên người tình nguyện Việt Nam.
4. Bố cục luận án
Luận án có 145 trang chính: đặt vấn đề 2 trang; Tổng quan tài liệu 26 trang; Đối tượng và Phương pháp nghiên cứu 29 trang; Kết quả nghiên cứu 65 trang, Bàn luận 20 trang; kết luận 2 trang; kiến nghị 1 trang. Luận án có 102 bảng; 26 hình; 17 biểu đồ; 115 tài liệu tham khảo gồm 25 tài liệu tiếng Việt và 90 tài liệu tiếng Anh; 137 trang phụ lục thể hiện các kết quả thực nghiệm.