Theo tổ chức y tế thế giới, bệnh tiểu đƣờng là bệnh rối loạn chuyển hóa glucid, lipid, protid, gây tăng đƣờng huyết mạn tính do thiếu insulin tƣơng đối hoặc tuyệt đối của tuyến tụy, dẫn đến biến chứng hiểm nghèo nhƣ bệnh tim mạch, mù mắt, suy thận, v.v.. Theo báo cáo năm 2016 của tổ chức y tế thế giới số lƣợng ngƣời lớn mắc bệnh tiểu đƣờng tăng gần bốn lần từ năm 1980 đến 2014, lên 422 triệu ngƣời trƣởng thành và đang tiếp tục gia tăng, đặc biệt ở các nƣớc đang phát triển, nhƣ Ấn Độ và các nƣớc Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam. Sự gia tăng này chủ yếu là do sự gia tăng bệnh đái tháo đƣờng tuýp II và các yếu tố dẫn đến tình trạng thừa cân và béo phì [1], [10], [120]. Glipizid là thuốc điều trị bệnh tiểu đƣờng tuýp II thuộc nhóm sulfunylure thế hệ 2, có tác dụng kích thích tế bào beta đảo Langerhan tuyến tụy tăng sản xuất insulin, do vậy thuốc chỉ có tác dụng trên bệnh nhân mà tụy vẫn còn khả năng bài tiết ra insulin. Glipizid có nửa đời sinh học ngắn hơn so với các sulfunylure khác nên giảm nguy cơ gây hạ đƣờng huyết trầm trọng. Tuy nhiên, glipizid ít tan, phải dùng nhiều lần trong ngày do glipizid có thời gian bán thải rất ngắn (2- 4 giờ) và tác dụng kéo dài chỉ vài giờ. Vì vậy, nhằm mục đích nâng cao hiệu quả điều trị, giảm số lần dùng thuốc trong ngày và giảm tác dụng không mong muốn của thuốc, hƣớng nghiên cứu bào chế các chế phẩm giải phóng kéo dài chứa glipizid là cần thiết.
Hiện nay, trên thế giới có một số chế phẩm chứa glipizid giải phóng kéo dài đã đƣợc sử dụng trong điều trị có cấu trúc dạng bơm thẩm thấu nhƣ Glucotrol XL, Glipizid XL, Ozidia… nhƣng đòi hỏi kỹ thuật bào chế phức tạp, nhiều giai đoạn và thiết bị chuyên biệt nhƣ máy dập viên 2 lớp, máy khoan lazer. Gần đây các nghiên cứu hƣớng tới cải tiến bào chế glipizid giải phóng kéo dài có cấu trúc đơn giản hơn nhƣ cấu trúc thẩm thấu tự tạo vi lỗ xốp, cấu trúc dạng cốt thân nƣớc hoặc cốt bao màng kiểm soát giải phóng nhƣ bao tan ở ruột (Glipizid ER…), cốt bao màng tự tạo kênh khuếch tán… Hệ cấu trúc cốt có ƣu điểm là kỹ thuật bào chế đơn giản nhƣng khó đạt đƣợc động học bậc 0 do trong quá trình giải phóng dƣợc chất, diện tích bề mặt thay đổi, giai đoạn ban đầu giải phóng DC nhanh2 do cơ chế ăn mòn (chủ yếu do lớp gel yếu mới hình thành). Đặc biệt các cốt chứa dƣợc chất ít tan (nhƣ glipizid, hydrochlorothiazid, carbamazepin, nifedipin,..), thƣờng sử dụng các polyme tạo cốt là các polyme thân nƣớc có độ nhớt thấp, dẫnđến giải phóng dƣợc chất nhanh hơn ở giai đoạn đầu do quá trình ăn mòn mạnh hơn và đồ thị hòa tan có sự biến động khá lớn (SD/variable) với sự thay đổi của tốc độ khuấy, đặc biệt ở tốc độ khuấy cao (150 vòng/phút). Điều này có thể dẫn tới sự khác nhau trong giải phóng dƣợc chất khi thử nghiệm in vivo ở 2 điều kiện đói và no (fast/fed) do nhu động ruột khác nhau (nhu động tăng khi có thức ăn) [14], [58],
Do vậy, nhằm kiểm soát tốc độ ăn mòn đặc biệt trong giai đoạn đầu tiên giải phóng dƣợc chất và làm giảm sự biến động ở tốc độ khuấy cao (nhu động ruột tăng) bằng cách kết hợp cấu trúc cốt thân nƣớc và bao màng kiểm soát giải phóng tự tạo kênh khuếch tán, đề tài “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài” đƣợc thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Bào chế được viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài qui mô 10000 viên/lô tương đương độ hòa tan in vitro với viên đối chiếu.
2. Bước đầu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu.
3. Đánh giá sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm và so sánh với viên đối chiếu
MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN………………………………………………………………………………………………………………………..3
1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI…………………………………………………………………………………………………..3
1.1.1. Khái niệm………………………………………………………………………………………………………………………………………………3
1.1.2. Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nƣớc…………………………………………………………………3
1.1.3. Thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao kiểm soát giải phóng ……………………………13
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLIPIZID ………………………………………………………………………………………………………….20
1.2.1. Công thức hóa học………………………………………………………………………………………………………………………….20
1.2.2. Tính chất lý hoá………………………………………………………………………………………………………………………………..20
1.2.3. Dƣợc động học………………………………………………………………………………………………………………………………….20
1.2.4. Tác dụng dƣợc lý và cơ chế tác dụng …………………………………………………………………………………21
1.2.5. Chỉ định, liều lƣợng, cách dùng……………………………………………………………………………………………..22
1.2.6. Tác dụng không mong muốn……………………………………………………………………………………………………22
1.2.7. Chống chỉ định………………………………………………………………………………………………………………………………….23
1.2.8. Một số chế phẩm glipizid trên thị trƣờng…………………………………………………………………………23
1.2.9. Các phƣơng pháp định lƣợng glipizid………………………………………………………………………………..23
1.2.10. Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa glipizid………………….24
1.3. NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VIÊN GLIPIZID…………………………………………………….27
1.3.1. Một số nghiên cứu đánh giá khả năng giải phóng in vitro viên glipizid………27
1.3.2. Một số phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong dịch sinh học ……………………………29
1.3.3. Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo của viên glipizid ……………34
CHƢƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………38
2.1. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU……………………..38
2.1.1. Nguyên liệu…………………………………………………………………………………………………………………………………………38
2.1.2. Thiết bị và dụng cụ…………………………………………………………………………………………………………………………392.1.3. Thuốc đối chiếu, thuốc thử và chất chuẩn……………………………………………………………………….40
2.1.4. Động vật thí nghiệm………………………………………………………………………………………………………………………40
2.1.5. Nội dung nghiên cứu……………………………………………………………………………………………………………………..40
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………………………………………………………………………………………………….40
2.2.1. Phƣơng pháp bào chế ……………………………………………………………………………………………………………………40
2.2.2. Phƣơng pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng………………………………………………………………..44
2.2.3. Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định ………………………………………………………………………………………..51
2.2.4. Phƣơng pháp đánh giá sinh khả dụng viên glipizid GPKD trên chó thí nghiệm……51
2.2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu …………………………………………………………………………………………………………57
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………………………………………………………………………58
3.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG GLIPIZID………………58
3.1.1. Phƣơng pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại……………………………………………………………………….58
3.1.2. Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao…………………………………………………………………………..60
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN GLIPIZID
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ………………………………………………………………………………………………………………………………64
3.2.1. Kết quả đánh giá độ hòa tan viên đối chiếu ……………………………………………………………………64
3.2.2. Kết quả xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid….65
3.2.3. Kết quả xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân
chứa glipizid dạng cốt thân nƣớc…………………………………………………………………………………………………………86
3.3. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN
NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUY MÔ 10 000 VIÊN/LÔ……………………….98
3.3.1. Mô tả quy trình bào chế viên nén glipizid GPKD………………………………………………………98
3.3.2. Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10mg giải phóng kéo dài………..100
3.4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ
ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI…………………………………………115
3.4.1. Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở………………………………………………………..115
3.5.2. Đánh giá độ ổn định……………………………………………………………………………………………………………………119
3.5. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI ………………………………………………………………………………………………………………………………………..121
3.5.1. Kết quả đánh giá tƣơng đƣơng hòa tan in vitro so với viên đối chiếu ……….1213.5.2. Xây dựng và thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong huyết
tƣơng chó…………………………………………………………………………………………………………………………………122
3.5.3. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo
dài trên chó thực nghiệm……………………………………………………………………………………………………………………….130
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN………………………………………………………………………………………………………………………137
4.1. VỀ XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..137
4.1.1. Về lựa chọn dạng bào chế ………………………………………………………………………………………………………137
4.1.2. Về xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid…………138
4.1.3. Về xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân dạng
cốt thân nƣớc chứa glipizid………………………………………………………………………………………………………………….148
4.2. VỀ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUI MÔ 10000 VIÊN………………………………………………………………………155
4.2.1. Giai đoạn trộn khô……………………………………………………………………………………………………………………….155
4.2.2. Giai đoạn nhào ẩm………………………………………………………………………………………………………………………157
4.2.3. Giai đoạn xát hạt, sấy hạt, sửa hạt …………………………………………………………………………………….158
4.2.4. Giai đoạn trộn tá dƣợc trơn……………………………………………………………………………………………………159
4.2.5. Giai đoạn dập viên………………………………………………………………………………………………………………………160
4.2.6. Về quá trình bao màng kiểm soát giải phóng…………………………………………………………….160
4.3. VỀ BƢỚC ĐẦU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG VÀ ĐÁNH
GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH ……………………………………………………………………………………………………………………………………….163
4.3.1. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng………………………………………………………………………………….163
4.3.2. Về nghiên cứu đánh giá độ ổn định………………………………………………………………………………….164
4.4. VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..164
4.4.1. Về đánh giá sinh khả dụng in vitro và so sánh với viên đối chiếu ……………….164
4.4.2. Về xây dựng và thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong huyết
tƣơng chó bằng phƣơng pháp HPLC……………………………………………………………………………………………..165
4.4.3. Về đánh giá sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài………………….166KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT…………………………………………………………………………………………………………………..170
KẾT LUẬN………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..170
ĐỀ XUẤT……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………171
DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC