Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu
Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu.Felodipin (FE) là thuốc điều trị tăng huyết áp có nhiều ưu điểm như: Tác dụng chọn lọc trên cơ trơn hệ tiểu động mạch làm giảm huyết áp, không gây hạ huyết áp thế đứng nên an toàn, phù hợp để sử dụng dài ngày và với người cao tuổi, không có nguy cơ tích lũy thuốc khi điều trị kéo dài,… Tuy nhiên, FE rất ít tan trong nước, liều sử dụng nhỏ nên cần được kiểm soát tốc độ giải phóng (GP). Bơm thẩm thấu là phương pháp bào chế giúp kiểm soát GP dược chất (DC) từ dạng thuốc với nhiều ưu điểm rõ rệt và thiết thực như: Thích hợp với hầu hết các loại DC, GP DC theo động học bậc không, tốc độ GP hầu như không bị ảnh hưởng bởi điều kiện ở đường tiêu hóa,… Trong đó, bơm thẩm thấu kéo – đẩy (PPOP) là hệ phân phối thuốc có kiểm soát theo cơ chế thẩm thấu đã được phát triển thành công để kéo dài GP cho các DC có độ tan khác nhau, đặc biệt là các DC ít tan hoặc không tan trong nước.
Chính vì vậy, việc nghiên cứu phát triển dạng thuốc GP kéo dài chứa FE ứng dụng công nghệ PPOP là hướng đi có tính khả thi, có ý nghĩa lớn với khoa học bào chế và thực tế lâm sàng. Với ý nghĩa trên, đề tài luận án “Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu” được tiến hành với các mục tiêu sau:
1. Bào chế được viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài 12 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy ở quy mô 10.000 viên/lô.
2. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu.
3. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm nghiên cứu so với viên đối chiếu Felutam CR 5 mg.
MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt trong luận án
Danh mục bảng
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN 3
1.1. FELODIPIN VÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ FELODIPIN TÁC DỤNG KÉO DÀI 3
1.1.1. Felodipin 3
1.1.2. Các nghiên cứu bào chế felodipin tác dụng kéo dài 5
1.2. BƠM THẨM THẤU KÉO – ĐẨY 7
1.2.1. Tổng quan về hệ thẩm thấu dùng đường uống 7
1.2.2. Tổng quan về bơm thẩm thấu kéo – đẩy 8
1.2.3. Các nghiên cứu bào chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy 19
1.3. NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC CÁC CHẾ PHẨM CHỨA FELODIPIN
22
1.3.1. Tổng quan về sinh khả dụng và tương đương sinh học 22
1.3.2. Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học các chế phẩm chứa felodipin
26
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
33
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 33
2.1.1. Nguyên liệu 33
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 34
2.1.3. Chế phẩm thử, chế phẩm đối chiếu và chất chuẩn 35
2.1.4. Người tình nguyện 35
2.1.5. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 35
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36
2.2.1. Phương pháp bào chế 36
2.2.2. Phương pháp đánh giá đặc tính lý hóa, xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của viên felodipin giải phóng kéo dài bào chế được
42
2.2.3. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học viên felodipin giải phóng kéo dài bào chế được 51
2.2.4. Xử lý và biểu thị kết quả nghiên cứu 59
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 61
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KÉO – ĐẨY
61
3.1.1. Đánh giá một số đặc tính hóa lý của nguyên liệu 61
3.1.2. Định lượng felodipin bằng phương pháp quang phổ UV-Vis trong thử nghiệm hòa tan 63
3.1.3. Thử hòa tan viên đối chiếu 65
3.1.4. Xây dựng công thức viên felodipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy 66
3.1.5. Nghiên cứu nâng cấp quy trình bào chế viên felodipin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy
83
3.2. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI BÀO CHẾ ĐƯỢC
91
3.2.1. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở 91
3.2.2. Đánh giá độ ổn định 96
3.3. BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI BÀO CHẾ ĐƯỢC 99
3.3.1. Thẩm định phương pháp định lượng felodipin trong huyết tương
99
3.3.2. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học viên felodipin giải phóng kéo dài bào chế được
109
Chương 4. BÀN LUẬN 116
4.1. VỀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ 116
4.1.1. Thiết kế dạng thuốc 116
4.1.2. Bào chế viên nhân hai lớp 121
4.1.3. Bao màng bán thấm 125
4.1.4. Tạo miệng giải phóng dược chất 126
4.1.5. Nâng cấp quy trình bào chế viên felodipin giải phóng kéo dài 130
4.2. VỀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI BÀO CHẾ ĐƯỢC
131
4.2.1. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở 131
4.2.2. Đánh giá độ ổn định 132
4.3. VỀ BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI BÀO CHẾ ĐƯỢC
133
4.3.1. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng felodipin trong huyết tương
133
4.3.2. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học viên felodipin giải phóng kéo dài bào chế được so với viên đối chiếu
135
KẾT LUẬN 138
KIẾN NGHỊ 139
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC