Nghiên cứu biến đổi lâm sàng, thông khí phổi, mức độ kiểm soát và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA
Nghiên cứu biến đổi lâm sàng, thông khí phổi, mức độ kiểm soát và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA.Hen phế quản (HPQ) là một bệnh mạn tính gặp phổ biến trên thế giới và có xu hướng ngày càng gia tăng.Hiện tại độ lưu hành chung của HPQ là 7,4% với khoảng 300 triệu người mắc trên toàn thế giới, ước tính hơn 100 triệu người bị ảnh hưởng bởi bệnh vào năm 2025 [1], [2], [3].[4].
Diễn biến của HPQ thường xuất hiện những đợt cấp tái diễn, và có thể dẫn đến các biến chứng nguy hiểm đến tính mạng, nhưng bệnh có thể kiểm soát được. Điều trị kiểm soát bệnh với mục tiêu là đạt được kiểm soát bệnh tốt với tiêu chí là giảm tần xuất và mức độ nặng các triệu chứng và giảm các nguy cơ xuất hiện các đợt cấp trong tương lai [1], [5].Hướng dẫn điều trị kiểm soát của chiến lược toàn cầu về hen (GINA) và các hướng dẫn hiện tại trên thế giới đều cho thấy sử dụng corticosteroid đường hít (ICS) và chủ vận β2giao cảm tác dụng kéo dài (LABA) là chủ đạo trong điều trị kiểm soát HPQ [6], [7]. Điều trị kiểm soát HPQ được thực hiện theo chu trình khép kín bao gồm các bước: đánh giá tình trạng bệnh; điều trị và đánh giá lại đáp ứng; điều chỉnh điều trị. Trong đó việc đánh giá lại đáp ứng điều trị sau mỗi 4-6 tuần (hàng tháng) gồm các bước rất quan trọng: xem lại mức độ kiểm soát và đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ kiểm soát kém, các yếu tố nguy cơ trong tương lai để điều chỉnh lại điều trị kiểm soát đạt hiệu quả hơn [6]. Hiện tại các hướng dẫn đánh giá kiểm soát HPQ vẫn dựa vào biến đổi lâm sàng và chức năng hô hấp là chủ yếu. Các nghiên cứu trước chủ yếu tập chung vào đánh giá mức độ kiểm soát hen đạt được theo thời gian, nhưng đánh giá sựbiến đổi các triệu chứng lâm sàng và các thông số thông khí phổi như thế nào và liên quan với biến đổi mức độ kiểm soát ra sao là vấn đề chưa được đề cập trong các nghiên cứu [6]. Trong khi đó kết quả các nghiên cứu cho thấy tỷ bệnh nhân không được kiểm soát theo thời gian vẫn còn cao: chiếm tỷ lệ từ 38,5% đến 64,4% tùy theo các nước [3],[4], [8]. Do vậy, việc đánh giá biến đổi lâm sàng,TKP và mức độ kiểm soát cũng như các yếu tố liên quan đến mức độ kiểm soát vẫn là cần thiết và có ý nghĩa quan trọng trong điều trị kiểm soát HPQ.
Viêm đường thở và nhu mô phổi là cơ chế chủ đạo trong bệnh sinh của HPQ. Kiểu hình viêm trong HPQ rất đa dạng bao gồmviêm kiểu Th2 (viêm tăng bạch cầu E), viêm không tăng bạch cầu E, viêm hỗn hợp, trong đó viêm kiểu Th2 chiếm ưu thế. Các cytokine có vai trò rất quan trọng trong đánh giá đáp ứng viêm trong HPQ. Các cytokine được sản xuất từ lypmphocyte Th2 như interleukin (IL) 4, 5, 13 và TNF-α là những cytokine đóng vai trò chủ đạo trong đáp ứng viêm ở bệnh nhân HPQ [5], [9], [10]. Bản chất của điều trị kiểm soát HPQ chính là kiểm soát tình trạng viêm đường thở và nhu mô phổi. Các nghiên cứu cho thấy nồng độ các cytokine huyết thanh giúp đánh giá kiểu hình viêm, diễn biến của bệnh cũng như đánh giá đáp ứng điều trị, đặc biệt điều trị corticosteroid và ứng dụng các liệu pháp điều trị mới trong HPQ (điều trị đích phân tử – kháng các cytokine) [11]. Đã có một số nghiên cứu về thay đổi nồng độ một số cytokine ở dịch phế quản, đờm và huyết trong HPQ nhưng có rất ít nghiên cứu biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo thời gian và mức độ kiểm soát sau điều trị bằng ICS và LABA[12], [13], [14], [15], [16].
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu biến đổi lâm sàng, thông khí phổi, mức độ kiểm soát và nồng độ một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA” với các mục tiêu sau:
1.Đánh giá biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS vàLABA sau 3 tháng.
2. Đánh giá biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α huyết thanh theo mức độ kiểm soát ở bệnh nhân hen phế quản điều trị bằng ICS và LABA sau 3 tháng.
MỤC LỤC
Trang bìa phụ
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Định nghĩa, dịch tễ và thực trạng kiểm soát hen phế quản 3
1.1.1. Định nghĩa 3
1.1.2. Dịch tễ 3
1.1.3. Thực trạng kiểm soát hen phế quản 4
1.2. Chẩn đoán, đánh giá mức độ và phân loại kiểu hình hen phế quản 5
1.2.1. Chẩn đoán hen phế quản 5
1.2.2. Đánh giá mức độ hen phế quản 6
1.2.3. Phân loại theo kiểu hình 8
1.3. Điều trị kiểm soát hen phế quản 10
1.3.1. Các thuốc điều trị kiểm soát hen phế quản 10
1.3.2. Mục tiêu và chiến lược kiểm soát hen phế quản 15
1.3.3. Điều trị hen phế quản dựa trên mức độ kiểm soát 15
1.3.4. Đánh giá kiểm soát hen phế quản 18
1.4. Đáp ứng viêm và vai trò của cytokine trong kiểm soát hen phế quản 23
1.4.1. Đáp ứng viêm trong hen phế quản 23
1.4.2. Vai trò của một số cytokine trong kiểm soát hen phế quản 26
1.5. Các nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến đề tài 30
1.5.1. Nghiên cứu về biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát 30
1.5.2. Nghiên cứu biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α theo mức độ kiểm soát 34
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38
2.1. Đối tượng nghiên cứu 38
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 38
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 39
2.2. Nội dung nghiên cứu 39
2.2.1. Đặc chung của đối tượng nghiên cứu trước điều trị kiểm soát 39
2.2.2. Đánh giá biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát trong 3 tháng 39
2.2.3. Đánh giá biến đổi các nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNF-α huyết thanh theo mức độ kiểm soát 40
2.3. Phương pháp nghiên cứu 40
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 40
2.3.2. Kỹ thuật thu thập số liệu 41
2.3.3. Quy trình kỹ thuật 42
2.3.4. Điều trị kiểm soát hen bằng ICS và LABA 48
2.3.5. Đánh giá kết quả nghiên cứu 49
2.4. Xử lý số liệu 52
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu 53
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 55
3.1. Biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát 55
3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị kiểm soát 55
3.1.2. Biến đổi lâm sàng theo thời gian điều trị kiểm soát 61
3.1.3. Biến đổi số lượng bạch cầu E và thông khí phổi theo thời gian điều trị 64
3.1.4. Biến đổi mức độ kiểm soát và một số yếu tố liên quan đến mức độ kiểm soát 72
3.2. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh sau điều trị kiểm soát 78
3.2.1. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo thời gian điều trị 78
3.2.2. Thay đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm soát 83
3.2.3. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát sau 3 tháng điều trị 86
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 88
4.1. Biến đổi lâm sàng, thông khí phổi và mức độ kiểm soát 88
4.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị kiểm soát 88
4.1.2. Biến đổi lâm sàng theo thời gian điều trị kiểm soát 96
4.1.3. Biến đổi số lượng bạch cầu E và thông khí phổi theo thời gian điều trị 100
4.1.4. Biến đổi mức độ kiểm soát và một số yếu tố liên quan đến mức độ kiểm soát 106
4.2. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh sau điều trị kiểm soát 112
4.2.1. Biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo thời gian điều trị 112
4.2.2. Thay đổi đổi nồng độ các cytokine huyết thanh theo mức độ kiểm soát 116
4.2.3. Phân tích hồi quy đa biến liên quan giữa biến đổi nồng độ các cytokine huyết thanh với mức độ kiểm soát sau 3 tháng điều trị 122
KẾT LUẬN 124
KIẾN NGHỊ 126
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 127
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀILUẬN ÁN
1. Nguyễn Giang Nam, Tạ Bá Thắng, Nguyễn Văn Đoàn (2019). Biến đổi một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát theo GINA sau 3 tháng. Tạp chí y học Việt Nam, 483 (2): 40-43.
2. Nguyen Giang Nam, Tạ Ba Thang, Nguyen Van Đoan (2019). Evaluate the results of asthma control by ICS and LABA according to GINA. Journal of Military Pharmaco medicine, 44 (8): 166-172.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ môn Nội Hô hấp, Học viện Quân y (2012). Bệnh hô hấp dùng cho sau đại học, Nhà xuất bản Quân đội Nhân dân, Hà Nội,13 – 41.
2. Janeva E.J., Goseva Z., Gjorchev A., et al. (2015). The Effect of Combined Therapy ICS – LABA and ICS – LABA plus Montelukast in Patients with Uncontrolled Severe Persistent Asthma Based on the Serum IL-13 and FEV1.Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences. 3(2):268-272.
3. YıldızF. (2013).Factors influencing asthma control: results of a real-life prospective observational asthma inhaler treatment (ASIT) study. Journal of Asthma and Allergy, 36 (9):693–101.
4. Nguyễn Văn Đoàn, Trần Thuý Hạnh (2011). Nghiên cứu thực trạng Hen phế quản ở Việt Nam năm 2009 – 2011, Đề tài khoa học công nghệ cấp bộ, 1-100.
5. Hội Lao và Bệnh Phổi Việt Nam (2015). Hướng dẫn quốc gia xử trí hen và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội,34 – 185.
6. GINA(2014). Global strategy for asthma management and prevention. www.ginasthma.org.
7. Sobande P.O., Kercsmar C.M(2008). Inhaled Corticosteroids in Asthma Management. Respir, 53 (5): 652 – 633.
8. Pavord Ian D., Mathieson N., Scowcroft A., et al. (2017). The impact of poor asthma control among asthma patients treated with inhaled corticosteroids plus long-acting β2-agonists in the United Kingdom: a cross-sectional analysis. NPJ Primary Care Respiratory Medicine, 27(5):17-19.
9. Martinovic M. (2013).News in the pathophysiology of asthma.Vojnosanit Pregl, 70(8): 768–772.
10. BarnesP.J. (2003). Pathophysiology of asthma. Eur Respir Mon, 23(13): 84- 103.
11. Bagnasco D., Ferrando M., Varricchi G., et al.(2016). A Critical Evaluation of Anti-IL-13 and Anti-IL-4 Strategies in Severe Asthma. Int Arch Allergy Immunol, 170: 122-131.
12. Hosoki K., Ying S., Corrigan C., et al. (2019). Analysis of a Panel of 48 Cytokines in BAL Fluids Specifically Identifies IL-8 Levels as the Only Cytokine that Distinguishes Controlled Asthma from Uncontrolled Asthma, and Correlates Inversely with FEV1. PloS ONE, 10(5): e0126035.
13. Seys S., Grabowski M., Adriaensen W., et al.(2013). Sputum cytokine mapping reveals an “IL-5, IL-17A, IL-25-high” pattern associated with poorly controlled asthma. Clin. Exp. Allergy J.Br. Soc. Allergy Clin. Immunol, 43 (9): 1009-1017.
14. Tsilogianni Z., Bakakos P., Papaioannou A.I., et al.(2015). Sputum interleukin (IL)-13 as a biomarker for the evaluation of asthma control. Clin. Transl. Allergy, 5: 09.
15. Akiki Z., Rava M., Gil O.D., Pi I. (2017). Serum cytokine profiles as predictors of asthma control in adults from the EGEA study. Respiratory Medicine, 125: 57-64.
16. Norzila M.Z., Fakes K., Henry R.L.,et al. (2000). Interleukin-8 secretion and neutrophil recruitment accompanies induced sputum eosinophil activation in children with acute asthma. Am J Respir Crit Care Med, 161 (3 Pt 1): 769-774.
17. GINA(2018). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2018. Available from: http://www.ginasthma.org.
18. Bateman E.D., Hurd S.S.,BarnesP.J., et al. (2008). Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. European Respiratory Journal, 31: 143-178.
19. To T., Stanojevic S., Moores G., et al.(2012). Global asthma prevalence in adults: findings from the cross-sectional world health survey. BMC Public Health, 12:204.
20. Gold L.S., Thompson P., Salvi S., et al. (2014). Level of asthma control and health care utilization in Asia-Pacific countries. Respiratory Medicine, 108: 271- 277.
21. Rabe K.F., Adachi M., Lai C.K., et al. ( 2004). Worldwide severity and control of asthma in children and adults: the global asthma insights and reality surveys. The Journal of Allergy and Clinical mmunology, 114 (1): 40-47.
22. GINA (2019). Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2019. Available from:http://www.ginasthma.org.
23. Nguyễn Văn Đoàn (2013). Hiểu biết mới về một số bệnh dị ứng và tự miễn, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội,50 – 112.
24. Tamm M., Richards D.H., Begh B., et al. (2012). Inhaled corticosteroid and long-acting β2-agonist pharmacological profiles: effective asthma therapy in practice. Respiratory Medicine, 106 (S1): 9-19.
25. GINA(2006). Global strategy for asthma management and prevention. National Institutes of health, National Heart, Lung, and Blood Institute.
26. Dương Quý Sỹ (2016). Sổ tay hướng dẫn xử trí và kiểm soát hen phế quản, Tài liệu dựa trên sáng kiến toàn cầu về hen phế quản, 1 – 16.
27. GINA(2012). Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO Workshop Report, NIH Publication.
28. GINA(2015). Pocket Guidefor Asthma Management and Prevention. www.ginasthma.org.
29. Tonnela A.B., Schlattera J. (2010). Control of asthma in 2010. J Fran Viet Pneu, 01(01):19-22.
30. Braido F (2013). Failure in Asthma Control: Reasons and Consequences. Scientifica (Cairo), Article ID 549252: 1-15.
31. Nguyễn Thanh Hồi (2015). Thực hành đo chức năng thông khí phổi và một số vấn đề liên quan. Nhà xuất bản y học, Hà Nội,1 – 200.
32. Agostini C., Saetta M., Gianpietro F. (2010). Lymphocytes Chapter 12. Asthma and COPD, 23(3): 119 – 128.
33. Tạ Bá Thắng (2002). Nghiên cứu mối liên quan giữa mức độ lâm sàng, thông khí phổi và một số chỉ tiêu miễn dịch trong đợt cấp của hen phế quản người lớn, Luận án tiến sỹ Y học, Hà Nội, 1-120.
34. Bagnasco D., Ferrando M., Varricchi G., et al. (2016). A Critical Evaluation of Anti-IL-13 and Anti-IL-4 Strategies in Severe Asthma. Int Arch Allergy Immunol, 170: 122-131.
35. Đỗ Khắc Đại, Nguyễn Đặng Dũng, Nguyễn Ngọc Tuấn và CS (2017). Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật hấp phụ miễn dịch vi hạt huỳnh quang trong phát hiện đồng thời nhiều cytokine. Tạp chí Y dược học Quân sự, 3(3): 17-23.
36. Vũ Thị Minh Thục, Đái Duy Ban (2009). Cytokine phân tử và ứng dụng điều trị lâm sàng, Nhà xuất bản Y học , Hà Nội, 1-30.
37. Kips J.C. (2001). Cytokines in asthma. Eur Respir J;18: Suppl, 34: 24s-33s.
38. Mahajan S., Mehta A.A. (2006). Role of Cytokines in Pathophysiology of Asthma.Razi Institute for Drug Research (RIDR) IJPT 5:1-14.
39. Vatrella A., Calabrese C., Maselli R., et al.(2014). Dupilumab: a novel treatment for asthma. Journal of Asthma and Allergy, 7: 123-130.
40. Walsh G.M. (2013). An Update on Biologic-based Therapy in Asthma. Immunotherapy, 5(11):1255-1264.
41. Rael E.L., LockeyR.F. (2011). Interleukin-13 Signaling and Its Role in Asthma. WAO Journal, 4:54 – 64.
42. WillsKarp M.,Chiaramonte M. (2010). Interleukin-13 in Asthma.Curr Opin Pulm Med,9(1):21-7.
43. Russo C., Polosa R. (2005). TNF-α as a promising therapeutic target in chronic asthma.Clinical Science, 109: 135-142.
44. Van den Berg N.J., Ossip M.S., Hederos C.A., et al. (2017). Salmeterol/Fluticasone propionate (50/100mg) in combination in Diskus inhaler (Seretide) is effective and safe in children with asthma. Pediatr Pulmonol, 30 (2): 97-105.
45. Bergmann K.C., Lidemann L., Braun R., et al. (2004). Salmeterol – Fluticasone propionate (50/250 mcg) combination is superoir to double dose Fluticasone (500mcg ) for the treatment of symptomatic moderate asthma. Swiss Med Wkly, 134(4):50-58.
46. Woodcock A.A., Boonsawat W., Bagdonas A., et al. (2007). Improvement in asthma endpoints when aiming for total control: salmeterol/fluticasone propionate versus fluticasone propionate alone.Primary Care Respiratory Journal, 16(3): 155-161.
47. Markham A., Jarvis B. (2016). Inhaledsalmeterol/fluticasone propionate combination:a review of its use in persistent asthma. Adis International Limited, Auckland, New Zealand, 60(5): 1207-1233.
48. Pearlman D.S., Stricker W.,Weinstein S., et al. (2017). Inhaled salmeterol and fluticasone: a study comparing monotherapy and combination therapy in asthma. Ann Allergy Asthma Immunol, 82 (3): 257-265.
49. Li H.T., Zhang T.T., Zhou H., et al. (2007). Combination therapy with the single inhaler salmeterol/fluticasone propionate versus increased doses of inhaled corticosteroids in patients with asthma.Respiration, 74 (1): 33-43.