Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF và kết quả điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF và kết quả điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I.Ung thư tuyến giáp chiếm 3% trong các bệnh lí ác tính và chiếm dưới 0,4% các trường hợp tử vong do ung thư trên toàn cầu. Theo GLOBOCAN, sô liệu mới mắc ung thư tuyến giáp năm 2020 ước tính 568.202 ca, tỉ lệ mắc bệnh hàng năm tăng khoảng 2%. Cho đến năm 2020, ung thư tuyến giáp đứng thứ 5 trong các loại ung thư phổ biến của nữ giới1. Ở Mỹ, bệnh gặp ở mọi lứa tuổi nhưng 91% sô người mắc bệnh trong độ tuổi 7-20 tuổi và trung vị tuổi mắc bệnh là 50 tuổi. Ở Việt Nam, theo sô liệu thông kê mới nhất của Chương trình mục tiêu quôc gia phòng chông ung thư năm 2010 – 2014, tỷ lệ mới mắc ung thư tuyến giáp ở nữ năm 2010 là 821/100.000; năm 2014 sô ca mắc mới tăng 3.211/100.000 ca2.
Đôi với ung thư tuyến giáp biệt hóa, các phương pháp điều trị chính gồm: phẫu thuật, điều trị bằng 131I, điều trị ức chế TSH3. Với phần lớn bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa, các phương pháp điều trị nói trên cho hiệu quả cao và tỉ lệ sông thêm 5 năm khoảng 83-98%.

Khái niệm ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I mới được đưa ra trong những năm gần đây dành cho các bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa tái phát, di căn không đáp ứng với điều trị 131I4. Các tiêu chuẩn để xác định ung thư tuyến giáp kháng 131I (RAI refractory) đã được trình bày trong Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Ung thư tuyến giáp biệt hóa năm 2015 của Hiệp hội tuyến giáp Mỹ5. Theo các nghiên cứu, có khoảng 5-15% sô bệnh nhân kháng với 131I và tiên lượng của các bệnh nhân này xấu. Tỷ lệ sông thêm 5 năm ở các bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa có di căn xa nhưng không bắt 131I là 66% và tỉ lệ sông thêm 10 năm khoảng 10%6. Các nghiên cứu cho thấy thời gian sông thêm của các bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I và có di căn xa trung bình khoảng 2,5-3,5 năm6.
Trong 10 năm gần đây, các dấu ấn phân tử đã được nghiên cứu và sử dụng trong chẩn đoán, tiên lượng và chỉ định điều trị đích ung thư tuyến giáp biệt hóa, di căn, thất bại với điều trị 131I7. Một sô đột biến gen giữ vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh ung thư tuyến giáp đã được phát hiện, trong đó đáng quan tâm nhất là đột biến gen BRAF V600E8. Các nghiên cứu đã chỉ ra môi liên quan giữa đột biến2 BRAF V600E với mô bệnh học ung thư tuyến giáp thể nhú mang các đặc điểm xâm lấn, tăng nguy cơ tái phát, mất khả năng bắt giữ i-ôt phóng xạ và thất bại trong điều trị9.
Việc chẩn đoán, điều trị bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa di căn, tái phát, thất bại trong điều trị với 131I hiện tại vẫn là thách thức đôi với các bác sĩ lâm sàng. Trong trường hợp này, các phương pháp điều trị tại chỗ như: phẫu thuật, xạ trị ngoài và điều trị toàn thân bằng các thuôc kháng tyrosine kinase thường được chỉ định5.
Tại Việt Nam, cho đến nay chỉ có một vài nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I với sô lượng bệnh nhân ít và thời gian theo dõi ngắn.
Chúng tôi nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF và kết quả điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I” với 2 mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến BRAF V600E trên các bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I được phẫu thuật.
2. Đánh giá kết quả điều trị nhóm bệnh nhân nghiên cứu

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………………………………….1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………………………3
1.1. Khái niệm về ung thư tuyến giáp thể biệt hóa kháng i-ôt phóng xạ: ……………….3
1.2. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán ung thư tuyến giáp biệt hoá
kháng i-ôt phóng xạ………………………………………………………………………………………..4
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng ………………………………………………………………………..4
1.2.2. Các phương pháp chẩn đoán ung thư tuyến giáp biệt hoá kháng i-ôt phóng
xạ……………………………………………………………………………………………………………..5
1.2.3. Chẩn đoán ung thư tuyến giáp biệt hoá kháng i-ôt phóng xạ …………………18
1.3. Các dấu ấn sinh học phân tử và cơ chế bệnh sinh của ung thư tuyến giáp biệt
hóa kháng 131I………………………………………………………………………………………………19
1.4. Điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131 I………………………………………….22
1.4.1. Điều trị hormone tuyến giáp ……………………………………………………………..24
1.4.2. Điều trị phẫu thuật …………………………………………………………………………..26
1.4.3. Điều trị i-ôt phóng xạ……………………………………………………………………….28
1.4.4. Các phương pháp điều trị tại chỗ……………………………………………………….30
1.4.5. Xạ trị ……………………………………………………………………………………………..31
1.4.6. Điều trị hoá chất………………………………………………………………………………32
1.4.7. Điều trị đích ……………………………………………………………………………………32
1.4.8. Điều trị miễn dịch: …………………………………………………………………………..34
1.5. Các nghiên cứu trong và ngoài nước về ung thư tuyến giáp biệt hoá kháng i-ôt
phóng xạ . ……………………………………………………………………………………………………34
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ……………………37
2.1. Đôi tượng nghiên cứu……………………………………………………………………………..37
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ………………………………………………………………37
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ…………………………………………………………………………..372.2. Phương pháp nghiên cứu…………………………………………………………………………37
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu …………………………………………………………………………37
2.2.2. Thời gian nghiên cứu ……………………………………………………………………….38
2.2.3. Địa điểm nghiên cứu………………………………………………………………………..38
2.2.4. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu ………………………………………………………………..38
2.2.5. Phương tiện nghiên cứu:…………………………………………………………………..38
2.2.6. Một sô biến sô và chỉ sô trong nghiên cứu ………………………………………….39
2.2.7. Các bước tiến hành ………………………………………………………………………….40
2.2.8. Đánh giá kết quả điều trị…………………………………………………………………..45
2.2.9. Các tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu…………………………………………..46
2.2.10. Xử lí sô liệu…………………………………………………………………………………..49
2.2.11. Đạo đức nghiên cứu ……………………………………………………………………….50
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………………………………..52
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến BRAF V600E ở bệnh nhân nghiên
cứu……………………………………………………………………………………………………………..52
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng…………………………………………………………………………..52
3.1.2. Đặc điểm kháng 131I của nhóm bệnh nhân nghiên cứu………………………….55
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu…………………………………….58
3.1.4. Đặc điểm mô bệnh học và đột biến gen BRAF V600E………………………….63
3.2. Kết quả điều trị………………………………………………………………………………………69
3.2.1. Kết quả phẫu thuật …………………………………………………………………………..69
3.2.2. Lựa chọn phương pháp điều trị sau phẫu thuật ……………………………………73
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN…………………………………………………………………………….89
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến BRAF V600E của BN UTTG biệt
hóa kháng 131I:……………………………………………………………………………………………..89
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng:………………………………………………………………………….894.1.2. Đặc điểm kháng 131I của nhóm bệnh nhân nghiên cứu…………………………96
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng trên BN UTTG biệt hóa kháng 131I…………………..99
4.1.4. Đặc điểm mô bệnh học và đột biến BRAF V600E…………………………….. 104
4.2. Kết quả điều trị…………………………………………………………………………………… 114
4.2.1. Kết quả phẫu thuật ……………………………………………………………………….. 114
4.2.2. Phương pháp điều trị sau phẫu thuật và đánh giá thời gian sông thêm … 119
KẾT LUẬN……………………………………………………………………………………………… 131
KIẾN NGHỊ …………………………………………………………………………………………….. 133DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi và giới ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa
kháng 131I…………………………………………………………………………………………………….52
Bảng 3.2. Đánh giá TNM, giai đoạn bệnh theo AJCC và nguy cơ tái phát tại thời
điểm phẫu thuật ban đầu ……………………………………………………………………………….53
Bảng 3.3. Phân nhóm bệnh nhân nghiên cứu theo sô lần điều trị và tổng liều điều trị
131I………………………………………………………………………………………………………………54
Bảng 3.4. Thời gian phát hiện kháng 131I…………………………………………………………55
Bảng 3.5. Phân nhóm bệnh nhân kháng 131I theo ATA 2015 ……………………………..55
Bảng 3.6. Vị trí tái phát, di căn ở UTTG biệt hoá kháng 131I ……………………………..57
Bảng 3.7. So sánh Tg kích thích, anti-Tg kích thích sau phẫu thuật và tại thời điểm
kháng 131I…………………………………………………………………………………………………….58
Bảng 3.8. Kết quả phát hiện tổn thương vùng cổ của siêu âm, CT và PET/CT …….60
Bảng 3.9. So sánh sô lượng tổn thương vùng cổ phát hiện trên SA và CT …………..61
Bảng 3.10. So sánh sô lượng tổn thương vùng cổ phát hiện trên siêu âm và PET/CT
…………………………………………………………………………………………………………………..61
Bảng 3.11. Kết quả phát hiện tổn thương di căn xa của CT và PET/CT ………………62
Bảng 3.12. Các thể MBH của ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I………………….63
Bảng 3.13. Tỷ lệ đột biến BRAF V600E trong các biến thể mô bệnh học …………….64
Bảng 3.14. Môi liên quan giữa BRAF V600E với đặc điểm lâm sàng sau phẫu thuật
ban đầu trong UTTG thể nhú kháng 131I…………………………………………………………..66
Bảng 3.15. Môi liên quan giữa BRAF V600E với tình trạng di căn xa, giai đoạn bệnh
và biến thể MBH tại thời điểm kháng 131I trong UTTG thể nhú…………………………..68
Bảng 3.16. Cách thức phẫu thuật, đánh giá lại giai đoạn sau phẫu thuật ……………..69
Bảng 3.17. So sánh Tg ức chế, anti-Tg ức chế trước và sau phẫu thuật tái phát ……71
Bảng 3.18. So sánh Tg kích thích, anti-Tg kích thích trước và sau phẫu thuật tái
phát…………………………………………………………………………………………………………….72
Bảng 3.19. Phương pháp điều trị sau phẫu thuật tái phát …………………………………..74
Bảng 3.20. Các biến cô tái phát, di căn xa và tử vong ……………………………………….74Bảng 3.21. Sông thêm toàn bộ (OS) theo thời gian …………………………………………..75
Bảng 3.22. Sông thêm không tiến triển bệnh theo thời gian……………………………….75
Bảng 3.23. Thời gian sông thêm không tiến triển bệnh theo nhóm tuổi……………….76
Bảng 3.24. Thời gian sông thêm không tiến triển bệnh theo giới………………………..77
Bảng 3.25. Thời gian sông thêm không tiến triển bệnh theo đáp ứng sau phẫu thuật
…………………………………………………………………………………………………………………..78
Bảng 3.26. Thời gian sông thêm không tiến triển bệnh và Tg ức chế sau phẫu thuật
…………………………………………………………………………………………………………………..80
Bảng 3.27. Thời gian sông thêm không tiến triển bệnh theo Tg kích thích sau phẫu
thuật……………………………………………………………………………………………………………81
Bảng 3.28. Thời gian sông thêm không tiến triển bệnh theo di căn xa…………………82
Bảng 3.29. Thời gian sông thêm không tiến triển bệnh theo biến thể mô bệnh học 83
Bảng 3.30. Thời gian sông thêm không tiến triển bệnh theo đột biến BRAF V600E
trên các bệnh nhân UTTG thể nhú ………………………………………………………………….84
Bảng 3.31. Thời gian sông thêm không tiến triển bệnh theo các nhóm điều trị sau
phẫu thuật tái phát ………………………………………………………………………………………..85
Bảng 3.32. Phân tích đơn biến các yếu tô tiên lượng cho kết quả sông thêm không
tiến triển bệnh ………………………………………………………………………………………………87
Bảng 3.33. Phân tích đa biến các yếu tô tiên lượng cho kết quả sông thêm không tiến
triển bệnh…………………………………………………………………………………………………….88
Bảng 4.1. So sánh tuổi, giới tính của BN nghiên cứu với các tác giả khác …………..89
Bảng 4.2. So sánh đánh giá TNM, phân chia giai đoạn theo AJCC 7 và AJCC 8….93
Bảng 4.3: So sánh sô lần điều trị và tổng liều 131I tích lũy giữa các NC ………………96
Bảng 4.4. So sánh tỷ lệ đột biến BRAF V600E giữa các nghiên cứu………………… 107
Bảng 4.5. So sánh đáp ứng sau phẫu thuật giữa các nghiên cứu: …………………….. 116DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Sô vị trí tổn thương kháng 131I……………………………………………………..56
Biểu đồ 3.2. Đánh giá xu hướng biến đổi Tg kích thích…………………………………….59
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ đột biến BRAF V600E ở BN UTTG biệt hoá kháng 131I…………64
Biểu đồ 3.4. Đánh giá hiệu quả 1-3 tháng sau phẫu thuật tái phát……………………….70
Biểu đồ 3.5. Đánh giá xu hướng biến đổi Tg 1-3 tháng sau phẫu thuật tái phát ……70
Biểu đồ 3.6. Đường cong sông thêm không tiến triển bệnh và sông thêm toàn bộ ..76
Biểu đồ 3.7. Đường cong sông thêm không tiến triển bệnh theo nhóm tuổi …………77
Biểu đồ 3.8. Đường cong sông thêm không tiến triển bệnh theo giới ………………….78
Biểu đồ 3.9. Đường cong sông thêm không tiến triển bệnh theo đáp ứng sau phẫu
thuật……………………………………………………………………………………………………………79
Biểu đồ 3.10. Đường cong sông thêm không tiến triển bệnh theo thay đổi Tg ức chế
sau phẫu thuật………………………………………………………………………………………………80
Biểu đồ 3.11. Đường cong sông thêm không tiến triển bệnh theo thay đổi Tg kích
thích sau phẫu thuật………………………………………………………………………………………81
Biểu đồ 3.12. Đường cong sông thêm không tiến triển bệnh theo di căn xa …………82
Biểu đồ 3.13. Đường cong sông thêm không tiến triển bệnh theo biến thể mô bệnh
học ……………………………………………………………………………………………………………..83
Biểu đồ 3.14. Đường cong sông thêm không tiến triển bệnh theo đột biến BRAF
V600E trên BN UTTG thể nhú……………………………………………………………………….84
Biểu đồ 3.15. Đường cong sông thêm không tiến triển bệnh theo các nhóm điều trị
sau phẫu thuật tái phát…………………………………………………………………………………..86DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Hình ảnh xạ hình toàn thân chẩn đoán với 131I. ………………………………….11
Hình 1.2. Mô hình tiến triển bệnh sinh ung thư tuyến giáp điều khiển bởi con đường
truyền tín hiệu MAPK và PI3K-AKT …………….……………………………….21
Hình 1.3. Sơ đồ xử trí bệnh nhân UTTG thể biệt hoá kháng i-ôt ………………………..2

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen BRAF và kết quả điều trị ung thư tuyến giáp biệt hóa kháng 131I