Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị hội chứng tăng tiết prolactin ở phụ nữ

Luận án tiến sĩ y học Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị hội chứng tăng tiết prolactin ở phụ nữ.Prolactin (PRL) là một hormon có vai trò quan trọng đối với chức năng sinh sản, tạo sữa và chuyển hóa của cơ thể. Tế bào lactotrope chiếm 15- 25% số lượng tế bào của thùy trước tuyến yên 1. Chúng phân bố rải rác nhưng tập trung nhiều nhất ở phần sau giữa và sau bên. Một số tình trạng sinh l  như phụ nữ đang có thai, cho con bú hoặc các trường hợp bệnh l  gây tăng số lượng các tế bào lactotrope 2.
Hội chứng tăng tiết PRL là sự biểu diện của nồng độ cao bất thường của PRL trong máu. Giá trị bình thường của PRL trong máu là 10-20µg/l ở nam và 10-25µg/l ở nữ, nồng độ PRL thay đổi theo nhịp ngày đêm, cao nhất vào 4-6h sáng, có thể đạt tới 30µg/l (Theo tổ chức Y tế thế giới thì 1µg/L ≈ 21,2 mUI/L). Có rất nhiều nguyên nhân gây tăng PRL máu: tình trạng sinh l , nguyên nhân dược lý, bệnh lý thần kinh-dưới đồi, bệnh lý tuyến yên, các rối loạn chuyển hóa. Theo nghiên cứu của L.Vilar (2008)3 tại 10 trung tâm nội tiết của Brazil với tổng số 1234 người bệnh tăng tiết PRL đưa vào nghiên cứu hồi cứu, kết quả: 56,2% u tuyến yên tăng tiết PRL, 14% tăng PRL do thuốc, 9,3% u tuyến yên kích thước lớn, 6,6% u tuyến yên không hoạt động, 6,3% suy giáp, 3,6% tăng PRL tự phát, 3,2% bệnh to viễn cực. Khi PRL trên 250ng/ml cho phép phân biệt rõ ràng giữa u tuyến yên tăng tiết PRL với các nguyên nhân khác.

Tăng PRL trong máu có biểu hiện sớm trên lâm sàng như vú tiết sữa ngoài thời kỳ thai sản (85%), vô kinh (94%), vô sinh (32,7%), rối loạn kinh nguyệt (26,5%) nhất là ở các phụ nữ trẻ tuổi. Tăng PRL trong máu làm ức chế sự bài tiết nhịp của GnRH, thay đổi sự giải phóng FSH và LH, ngăn chặn steroid sinh dục, do đó thiểu năng sinh dục ở cả hai giới. Điều này dẫn đến không rụng trứng, vô kinh, giảm ham muốn, đặc biệt là vô sinh ở phụ nữ. Tăng PRL2 nguyên nhân do u tuyến yên có thể gây ra hội chứng chèn ép gây tăng áp lực nội sọ: đau đầu, buồn nôn, nôn, nhìn mờ, nhìn đ i, sụp mi.
Điều trị tăng PRL máu phụ thuộc vào nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của tăng PRL. Đặc biệt điều trị tăng PRL máu do nguyên nhân u tuyến yên tăng tiết PRL còn gặp rất nhiều khó khăn. Nội khoa là lựa chọn đầu tiên vì hiệu quả cao giúp giảm PRL và giảm kích thước khối u. Các loại thuốc đồng vận Dopamin được lựa chọn giúp cải thiện chứng vú tiết sữa, tình trạng vô kinh và phục hồi khả năng sinh sản của bệnh nhân. Phẫu thuật thường được ch định cho bệnh nhân kh ng đáp ứng với điều trị nội khoa hoặc không dung nạp thuốc vì các tác dụng phụ có hại của nó, hoặc khối u kích thước lớn gây hội chứng chèn ép, hội chứng đột qụy tuyến yên, hội chứng rối loạn thị giác.
Chúng tôi thực hiện nghiên cứu này vì hội chứng tăng tiết PRL hiện chưa được nghiên cứu đầy đủ tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào theo dõi dọc kết quả điều trị nội khoa và điều trị ngoại khoa, nhất là ở phụ nữ vô sinh, hiếm muộn, kết quả có thai ở nhóm bệnh nhân này. Nghiên cứu với mong muốn phát hiện sớm, tìm một phác đồ điều trị hiệu quả và theo dõi lâu dài mang lại kết quả tốt giúp cho phụ nữ có hội chứng tăng tiết PRL có cuộc sống hạnh phúc. Chúng tôi thực hiện đề tài ―Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị hội chứng tăng tiết prolactin ở phụ nữ‖ với hai mục tiêu:
1.    tả  ặc  iểm lâm sàng và cận lâm sàng hội chứng tăng tiết prolactin ở phụ nữ.
2. Nhận xét kết quả  iều trị hội chứng tăng tiết prolactin ở phụ nữ

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………………….. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU……………………………………………….. 3
1.1. Giải phẫu, sinh lý tuyến yên……………………………………………………………………………. 3
1.1.1. Giải phẫu tuyến yên ……………………………………………………………………..3
1.1.2. Sinh lý tuyến yên………………………………………………………………………….3
1.1.3. Trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng và chu kỳ kinh nguyệt………5
1.2. Hội chứng tăng tiết prolactin…………………………………………………………………………… 7
1.2.1. Prolactin………………………………………………………………………………………8
1.2.2. Lâm sàng hội chứng tăng tiết prolactin ………………………………………..14
1.3. U tuyến yên tăng tiết prolactin……………………………………………………………………….16
1.3.1. Dịch tễ……………………………………………………………………………………….16
1.3.2. Phân loại u tuyến yên………………………………………………………………….17
1.3.3. Lâm sàng …………………………………………………………………………………..18
1.3.4. Cận lâm sàng……………………………………………………………………………..20
1.3.5. Điều trị………………………………………………………………………………………24
1.4. Những nghiên cứu hội chứng tăng prolactin………………………………………………….37
1.4.1. Nghiên cứu trên thế giới……………………………………………………………..37
1.4.2. Nghiên cứu trong nước……………………………………………………………….38
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 40
2.1. Đối tượng, địa điểm, thời gian nghiên cứu …………………………………………………….40
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu………………………………………………………………40
2.1.2. Địa điểm nghiên cứu…………………………………………………………………..40
2.1.3. Thời gian nghiên cứu………………………………………………………………….41
2.2. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………………………….41
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ……………………………………………………………………41
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu…………………………………………………………………….41
2.2.3. Kỹ thuật chọn mẫu……………………………………………………………………..41
2.3. Các biến số nghiên cứu………………………………………………………………….42
2.4. Quy trình nghiên cứu…………………………………………………………………………………….44
2.4.1. Quy trình tổ chức nghiên cứu………………………………………………………44
2.4.2. Sơ đồ nghiên cứu ……………………………………………………………………….46
2.4.3. Các tiêu chí đánh giá và phân loại ……………………………………………….48
2.5. Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu………………………………………………………….49
2.5.1. Quy trình định lượng prolactin huyết thanh………………………………….49
2.5.2. Quy trình chụp cộng hưởng từ tuyến yên……………………………………..51
2.6. Xử lý số liệu………………………………………………………………………………………………….53
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu……………………………………………………………………………..53
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU …………………………………………… 55
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng………………………………………………………………….55
3.1.1. Đặc điểm về tuổi ………………………………………………………………………..55
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………………………..56
3.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng……………………………………………………………62
3.2. Kết quả điều trị………………………………………………………………………………………………69
3.2.1. Điều trị nội khoa…………………………………………………………………………69
3.2.2. Điều trị ngoại khoa……………………………………………………………………..74
3.2.3. Kết quả điều trị…………………………………………………………………………..74
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN …………………………………………………………………. 84
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng………………………………………………………………….84
4.1.1. Đặc điểm về tuổi ………………………………………………………………………..84
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng……………………………………………………………………..85
4.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng……………………………………………………………89
4.2. Kết quả điều trị………………………………………………………………………………………………97
4.2.1. Điều trị nội khoa…………………………………………………………………………97
4.2.2. Điều trị ngoại khoa……………………………………………………………………..99
4.2.3. Mức độ cải thiện triệu chứng lâm sàng ……………………………………. 102
4.2.4. Mức độ cải thiện triệu chứng cận lâm sàng về nồng độ PRL …….. 104
4.2.5. Mức độ cải thiện triệu chứng cận lâm sàng trên cộng hưởng từ…. 105
4.2.6. Bàn luận về tỷ lệ có thai trên bệnh nhân điều trị v sinh …………… 107
4.2.7. Lựa chọn biện pháp quản lý u tuyến yên tiết PRL ở phụ nữ có thai…. 116
KẾT LUẬN …………………………………………………………………………………….. 120
KIẾN NGHỊ……………………………………………………………………………………. 122
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN
QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢ
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Cấu trúc của đơn thể prolactin, prolactin lớn prolactin cực lớn …… 9
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo chu kỳ kinh………………………………………. 56
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo số lượng kinh……………………………………. 57
Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo tiền sử kinh nguyệt……………………………. 57
Bảng 3.4. Tiền sử sản khoa ………………………………………………………………….. 58
Bảng 3.5. Tiền sử bệnh mạn tính ………………………………………………………….. 59
Bảng 3.6. L  do đến khám …………………………………………………………………… 60
Bảng 3.7. Tần suất xuất hiện các triệu chứng ngoại khoa ………………………… 61
Bảng 3.8. Khám sản khoa ……………………………………………………………………. 62
Bảng 3.9. Phân nhóm nồng độ PRL trong máu ………………………………………. 62
Bảng 3.10. Nồng độ hormon trục tuyến yên – buồng trứng ……………………… 63
Bảng 3.11. Liên quan giữa triệu chứng v  kinh thứ phát với nồng độ PRL.. 64
Bảng 3.12. Liên quan giữa triệu chứng tiết sữa với nồng độ PRL …………….. 65
Bảng 3.13. Liên quan giữa triệu chứng đau đầu với nồng độ PRL …………… 66
Bảng 3.14. Phân bố bệnh nhân theo kết quả chụp CHT …………………………… 67
Bảng 3.15. Liên quan giữa các loại khối u với nồng độ PRL……………………. 67
Bảng 3.16. Liên quan giữa kích thước khối u với hội chứng chèn ép………… 68
Bảng 3.17. Liên quan giữa kích thước khối u với phương pháp điều trị…….. 69
Bảng 3.18. Đặc điểm điều trị nội khoa ban đầu………………………………………. 70
Bảng 3.19. Liên quan giữa liều Dostinex với nồng độ PRL……………………… 70
Bảng 3.20. Diễn biến điều trị nội khoa ………………………………………………….. 71
Bảng 3.21. Diễn biến điều trị nội khoa đơn thuần (123 BN)…………………….. 72
Bảng 3.22. Diễn biến điều trị nội khoa ở nhóm bệnh nhân phẫu thuật (22 BN).. 73
Bảng 3.23 Ch  định điều trị b ng phẫu thuật ………………………………………….. 74
Bảng 3.24.Tình trạng cải thiện chu kì kinh nguyệt sau điều trị…………………. 74Bảng 3.25. Mức độ cải thiện triệu chứng tiết sữa sau điều trị …………………… 75
Bảng 3.26. Mức độ cải thiện triệu chứng đau đầu và nhìn mờ sau điều trị…. 76
Bảng 3.27. Mức độ cải thiện PRL sau 1 tháng điều trị ở nhân bệnh nhân điều
trị nội khoa đơn thuần …………………………………………………………….. 77
Bảng 3.28. Mức độ cải thiện PRL sau điều trị ở nhân bệnh nhân điều trị
ngoại khoa…………………………………………………………………………….. 78
Bảng 3.29. Sự thay đổi kích thước khối u sau 12 tháng điều trị………………… 80
Bảng 3.30. Tỷ lệ có thai trên tổng số 113 bệnh nhân điều trị v  sinh ………… 81
Bảng 3.31. Tỷ lệ có thai trên tổng số 113 bệnh nhân điều trị v  sinh ………… 81
Bảng 3.32. Tình trạng có thai trong quá trình điều trị của 113 BN vô sinh … 82
Bảng 3.33. Thay đổi kích thước khối u trên bệnh nhân có thai…………………. 82
Bảng 3.34. Thay đổi kích thước khối u trên bệnh nhân không có thai……….. 83
Bảng 4.1. So sánh tuổi trung bình, lứa tuổi với các nghiên cứu khác ……….. 84
Bảng 4.2. So sánh triệu chứng lâm sàng với một số nghiên cứu khác ……….. 88
Bảng 4.3. Kết quả tổng hợp hệ thống…………………………………………………… 101
Bảng 4.4. So sánh mức độ cải thiện nồng độ PRL với các nghiên cứu khác 104DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ
Hình 1.1. Tuyến yên và các cấu trúc liên quan…………………………………………. 4
Hình 1.2. Sơ đồ trục dưới đồi – tuyến yên……………………………………………….. 6
Hình 1.3. Cơ chế điều hòa trục dưới đồi – tuyến yên – buồng trứng…………….. 7
Hình 1.4. Các dạng cấu tạo của prolactin ………………………………………………… 8
Hình 1.5. Phân loại u tuyến yên theo Hardy …………………………………………… 17
Hình 4.1. Hình ảnh MRI u tuyến yên kích thước nhỏ …………………………….. 94
Hình 4.2. Hình ảnh MRI u tuyến yên chảy máu ……………………………………… 95
Hình 4.3. Hình ảnh chụp MRI trước và sau phẫu thuật b ng nội soi ……….. 100
Sơ đồ 1.1. Sơ đồ minh họa phép đo tạo sai số hiệu ứng HOOK ……………….. 13
Sơ đồ 2.1a. Sơ đồ nghiên cứu ………………………………………………………………. 46
Sơ đồ 2.1b. Sơ đồ nghiên cứu ……………………………………………………………… 47DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đổ 3.1. Phân bố theo tuổi……………………………………………………………… 55
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo tuổi hành kinh ………………………………. 56
Biểu đồ 3.3. Tiền sử điều trị u tuyến yên có tăng tiết PRL……………………….. 59
Biểu đồ 3.4. Tần suất xuất hiện các triệu chứng sản khoa………………………… 61
Biểu đồ 3.5. Phương pháp điều trị ………………………………………………………… 69
Biểu đồ 3.6. Mức độ cải thiện nồng độ PRL ở các bệnh nhân có nồng độ
< 4000 mUI/L …………………………………………………………… 79
Biểu đồ 3.7. Mức độ cải thiện nồng độ PRL ở các bệnh nhân có nồng độ
> 4000 mUI/L …………………………………………………………… 7