Nghiên cứu chi phí-hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam

Nghiên cứu chi phí-hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam.Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh máu ác tính thường gặp và có số người mắc bệnh tăng nhanh trong 50 năm qua [42]. Tính đến năm 2015, trên thế giới có khoảng 946.638 người bệnh BCMDT, tăng hơn 30 nghìn người so với năm 2014 [64] và được dự báo lên đến 1,2 triệu người vào năm 2025 [147]. Tại Việt Nam, tính đến năm 2018, cả nước có trên 2.700 ca bệnh BCMDT đang được điều trị, tăng gấp 5 lần so với năm 2010 [5]. Bệnh BCMDT gặp ở mọi lứa tuổi, tuổi càng lớn tỷ lệ mắc bệnh càng cao, cao nhất trong độ tuổi từ 65-74 và hiếm khi xảy ra ở trẻ em [42], [85], [153].
BCMDT là bệnh đầu tiên được phát hiện có sinh bệnh học gắn liền với biến đổi di truyền và việc điều trị gắn liền với các tác nhân sinh học. Với tiên lượng sống ngắn và tỷ lệ kịch phát cao, BCMDT gây gánh nặng kinh tế không nhỏ đối với gia đình, xã hội và gây ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống của người bệnh [78]. Nhờ vào những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh và sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật, liệu pháp điều trị nhắm trúng đích ra đời, điển hình là thuốc imatinib (IM).

Thuốc đã mang lại hiệu quả điều trị cao cho người bệnh với tỷ lệ sống sau 5 năm tăng gấp 2 lần từ 30% năm 2004 đến 60% năm 2010 [147]. Tuy nhiên, ngày nay có khoảng 20-30 % người bệnh BCMDT phát hiện đề kháng hoặc không dung nạp với thuốc IM [63], [91]. Sự phát minh ra thuốc thế hệ hai, nilotinib (NL), đã mở ra một bước tiến mới trong điều trị, nhất là đối với nhóm bệnh nhân trên. Với hiệu quả và độ an toàn đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, NL hiện đang được cho phép sử dụng trong điều trị bệnh nhân BCMDT đề kháng hoặc không dung nạp với IM trên thế giới [120]. Hơn nữa, những nghiên cứu gần đây cho thấy NL có nhiều ưu thế hơn so với IM trong điều trị bước 1, nhất là về mặt tiến triển bệnh và đáp ứng điều trị [84], [140]. Chính vì vậy, từ năm 2012, NL được khuyến cáo điều trị BCMDT bước 1 thay cho IM ở nhiều nước trên thế giới.
Tuy nhiên, trong Hướng dẫn điều trị tại Việt Nam hiện nay, NL chỉ áp dụng trong điều trị bước 2 sau khi xác định bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với IM. Mức giá cao của thuốc cùng với những hạn chế về nguồn lực y tế là những rào2 cản rất lớn đối với các nhà hoạch định chính sách khi cân nhắc thuốc trong điều trị bước 1; nhất là sau khi Thông tư 01/2020/TT-BYT ra đời, kết thúc chương trình viện trợ thuốc IM và NL và Quỹ Bảo Hiểm Y Tế (BHYT) phải thanh toán 80% chi phí thuốc cho người bệnh. Đây là một gánh nặng rất lớn không chỉ đối với Quỹ BHYT mà còn đối với người bệnh, kể cả khi thuốc đã được giảm giá bằng với giá thuốc generic. Do đó, việc cân nhắc bổ sung NL trong điều trị bước 1 nhằm đáp ứng với xu thế điều trị hiện nay của thế giới trở thành một thách thức đối với các nhà hoạch định chính sách và là câu hỏi cần được giải đáp dựa trên bằng chứng đánh giá kinh tế dược.
Tại Việt Nam, các nghiên cứu kinh tế dược liên quan đến thuốc IM và NL trong điều trị bệnh BCMDT mới dừng ở điều trị bước 2 [30], [31] và phân tích tác động ngân sách [5]. Như vậy, các nghiên cứu này chưa giải quyết được câu hỏi có nên bổ sung NL trong điều trị bước 1 cho bệnh nhân BCMDT theo xu hướng điều trị hiện nay trên thế giới hay không. Mặt khác, các bằng chứng đánh giá chi phí – hiệu quả hiện đang là yêu cầu mang tính bắt buộc trong việc xem xét và đưa ra quyết định về phạm vi thanh toán của Quỹ BHYT, đặc biệt là các thuốc có chi phí cao như thuốc ung thư. Chính vì vậy, việc thực hiện “Nghiên cứu chi phí – hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam” là rất cấp thiết và quan trọng trong bối cảnh hiện tại nhằm cung cấp bằng chứng giúp cho các cơ quan quản lý có cơ sở xây dựng chính sách y tế hợp lý, đảm bảo tính bền vững và sử dụng hiệu quả Quỹ BHYT nhưng vẫn phù hợp với xu hướng điều trị của thế giới khi mà đã có các nghiên cứu lâm sàng và nghiên cứu đánh giá kinh tế tương tự thực hiện với kết quả cho thấy tính hiệu quả và chi phí- hiệu quả của NL trong điều trị bước 1 BCMDT [107], [137], [143]. Đề tài thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Thiết lập mô hình phân tích chi phí – hiệu quả của nilotinib và imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam.
2. Phân tích chi phí – hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………………… ii
LỜI CẢM ƠN…………………………………………………………………………………………….. iii
MỤC LỤC………………………………………………………………………………………………….. iv
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ………………………………………….. viii
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU …………………………………………………………………. xi
DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ………………………………………………………………… xii
ĐẶT VẤN ĐỀ ……………………………………………………………………………………………… 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN……………………………………………………………………………… 3
1.1 Tổng quan về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ……………………………………………….. 3
1.1.1. Đặc điểm bệnh học …………………………………………………………………………. 3
1.1.2. Chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ……………………………… 5
1.2. Tổng quan về imatinib và nilotinib………………………………………………………….. 9
1.2.1. Imatinib ………………………………………………………………………………………… 9
1.2.2. Nilotinib ……………………………………………………………………………………… 10
1.2.3. Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của các thuốc TKI…………………………. 12
1.2.4. Chính sách chi trả …………………………………………………………………………. 13
1.3 Tổng quan về kinh tế dược……………………………………………………………………. 15
1.3.1. Các phương pháp nghiên cứu kinh tế dược ……………………………………….. 15
1.3.2. Đối tượng nghiên cứu kinh tế dược………………………………………………….. 16
1.3.3. Mô hình hóa trong kinh tế dược………………………………………………………. 20
1.3.4. Đánh giá chất lượng các nghiên cứu Kinh tế Dược …………………………….. 27
1.3.5. Vai trò và sự cần thiết của nghiên cứu Kinh tế Dược trong bối cảnh hiện
nay trên thế giới và Việt Nam………………………………………………………………….. 28v
1.4. Tổng quan hệ thống và đánh giá chất lượng các nghiên cứu liên quan đến đề
tài…………………………………………………………………………………………………………… 29
1.4.1. Đặc điểm và phương pháp tiến hành nghiên cứu………………………………… 31
1.4.2. Phân tích kết quả của các nghiên cứu……………………………………………….. 33
1.4.3. Đánh giá chất lượng báo cáo và chất lượng mô hình phân tích quyết định 34
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ………………………37
2.1 Đối tượng nghiên cứu…………………………………………………………………………… 37
2.2. Phương pháp nghiên cứu……………………………………………………………………… 37
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ………………………………………………………………………. 37
2.2.2. Xác định phạm vi nghiên cứu …………………………………………………………. 39
2.2.3. Đặc điểm mô hình ………………………………………………………………………… 40
2.2.4. Các tham số đầu vào của mô hình……………………………………………………. 41
2.2.5. Phân tích chi phí – hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT …… 48
2.2.6. Xử lý số liệu ………………………………………………………………………………… 50
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……………………………………………………………52
3.1. Thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và IM trong điều trị
BCMDT tại Việt Nam……………………………………………………………………………….. 52
3.1.1. Cấu trúc mô hình ………………………………………………………………………….. 52
3.1.2. Đặc điểm dân số đầu vào mô hình …………………………………………………… 53
3.1.3. Xác suất dịch chuyển giữa các trạng thái bệnh…………………………………… 54
3.1.4. Kết quả ước tính chi phí…………………………………………………………………. 58
3.1.5. Kết quả ước tính hiệu quả………………………………………………………………. 69
3.2. Phân tích chi phí-hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT tại Việt
Nam……………………………………………………………………………………………………….. 74
3.2.1. Phân tích nền ……………………………………………………………………………….. 74vi
3.2.2. Phân tích tính bất định …………………………………………………………………… 77
3.2.3. So sánh với các nghiên cứu trên thế giới…………………………………………… 84
Chƣơng 4. BÀN LUẬN…………………………………………………………………………………85
4.1. Bàn luận về kết quả thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và
IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam……………………………………………………….. 85
4.1.1. Lựa chọn mô hình và đặc điểm mô hình …………………………………………… 85
4.1.2. Các tham số đầu vào của mô hình……………………………………………………. 87
4.2. Bàn luận về kết quả phân tích chi phí – hiệu quả của NL so với IM trong điều
trị BCMDT tại Việt Nam …………………………………………………………………………… 99
4.2.1. Kết quả phân tích nền ……………………………………………………………………. 99
4.2.2. Kết quả phân tích tính bất định ……………………………………………………… 102
4.2.3. Tổng hợp và phân tích các đề xuất nâng cao hiệu quả kinh tế của thuốc . 104
4.3. Hạn chế và những đóng góp của đề tài …………………………………………………. 108
4.3.1. Hạn chế của đề tài……………………………………………………………………….. 108
4.3.2. Đóng góp của đề tài…………………………………………………………………….. 109
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ……………………………………………………………………..112
1. Kết luận …………………………………………………………………………………………….. 112
1.1. Thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và IM trong điều trị
BCMDT tại Việt Nam ………………………………………………………………………….. 112
1.2. Phân tích chi phí-hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT tại
Việt Nam……………………………………………………………………………………………. 112
2. Kiến nghị …………………………………………………………………………………………… 113
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ……………………………………….114
TÀI LIỆU THAM KHẢO…………………………………………………………………………..11

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 1. 1. Phân loại đáp ứng điều trị BCMDT giai đoạn mạn tính ……………………12
Bảng 1. 2. So sánh các phương pháp phân tích kinh tế dược…………………………….15
Bảng 1. 3. Chi phí thành phần theo quan điểm chi trả [89]……………………………….18
Bảng 1. 4. Xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh ……………………………………………..22
Bảng 1. 5. Các phương pháp giải quyết tính không chắc chắn ………………………….25
Bảng 2. 1. Kỹ thuật PICO…………………………………………………………………………..47
Bảng 2. 2. Tổng hợp các biến số phân tích…………………………………………………….50
Bảng 3. 1. Đặc điểm bệnh nhân BCMDT trong các nghiên cứu ………………………..53
Bảng 3. 2. Xác suất dịch chuyển trạng thái bệnh…………………………………………….57
Bảng 3. 3. Tổng hợp thông tin khảo sát chi phí………………………………………………58
Bảng 3. 4. Đặc điểm bệnh nhân BCMDT sử dụng IM hoặc NL ………………………..59
Bảng 3. 5. Cấu phần chi phí trực tiếp y tế 1 lần tái khám …………………………………60
Bảng 3. 6. Chi phí trực tiếp ngoài y tế và chi phí gián tiếp 1 lần tái khám…………..61
Bảng 3. 7. Tổng chi phí 1 lần tái khám bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn…………62
Bảng 3. 8. Chi phí điều trị bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn hóa trị và giai đoạn
tăng tốc……………………………………………………………………………………………………63
Bảng 3. 9. Đặc điểm bệnh nhân bạch cầu cấp ………………………………………………..64
Bảng 3. 10. Cấu phần chi phí điều trị tấn công……………………………………………….65
Bảng 3. 11. Cấu phần chi phí 1 lần điều trị duy trì ………………………………………….66
Bảng 3. 12. Đặc điểm người bệnh ghép tủy …………………………………………………..68
Bảng 3. 13. Cấu phần chi phí trực tiếp y tế bệnh nhân ghép tủy………………………..68
Bảng 3. 14. CLCS người bệnh BCMDT sử dụng IM bước 1 và NL bước 2 ………..70
Bảng 3. 15. Chỉ số thỏa dụng các trạng thái bệnh trong mô hình……………………….74
Bảng 3. 16. Chi phí và hiệu quả của các phác đồ điều trị …………………………………74
Bảng 3. 17. Chi phí và hiệu quả của các phác đồ điều trị …………………………………76
Bảng 3. 18. Xác suất đạt chi phí – hiệu quả theo các mức ngưỡng chi trả từ quan
điểm xã hội………………………………………………………………………………………………77xii
DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Số lượng người bệnh BCMDT hiện mắc trên toàn thế giới [147] ………….4
Hình 1.2. Phần trăm bệnh BCMDT được chẩn đoán mới theo tuổi ở Mỹ [66], [153]
………………………………………………………………………………………………………………..4
Hình 1.3. Tiên lượng sống của bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy theo giai đoạn
bệnh …………………………………………………………………………………………………………6
Hình 1.4. Sơ đồ các bước chẩn đoán và điều trị BCMDT bằng IM [26]……………….8
Hình 1.5. Chi phí thuốc Glivec/bệnh nhân/năm ở các quốc gia [83]…………………..14
Hình 1.6. Phân loại chi phí dựa trên quan điểm người sử dụng dịch vụ………………17
Hình 1.7. Mô hình Markov …………………………………………………………………………21
Hình 1.8. Các bước phát triển mô hình quyết định………………………………………….24
Hình 1.9. Sơ đồ tìm kiếm và lựa chọn các nghiên cứu …………………………………….30
Hình 1.10. So sánh ICER giữa các quốc gia…………………………………………………..33
Hình 1.11. Kết quả đánh giá chất lượng báo cáo nghiên cứu…………………………….35
Hình 1.12. Kết quả đánh giá chất lượng mô hình quyết định…………………………….36
Hình 2. 1. Các bước tiến hành và phương pháp thực hiện nghiên cứu………………..38
Hình 2. 2. Các phác đồ được đánh giá ………………………………………………………….39
Hình 2. 3. Sơ đồ các bước thu thập số liệu…………………………………………………….44
Hình 3. 1. Mô hình Markov ………………………………………………………………………..52
Hình 3. 2. Sơ đồ sàng lọc và tìm kiếm xác suất chuyển đổi trạng thái tại các cơ sở
dữ liệu Việt Nam ………………………………………………………………………………………54
Hình 3. 3. Lựa chọn nghiên cứu theo trạng thái bệnh………………………………………57
Hình 3. 4. Sơ đồ tìm kiếm và sàng lọc hiệu quả ……………………………………………..71
Hình 3. 5. Mặt phẳng chỉ số CER ………………………………………………………………..75
Hình 3. 6. Biểu đồ Scatter Plot so sánh các phác đồ từ quan điểm xã hội……………77
Hình 3. 7. Đường cong chấp nhận chi phí – hiệu quả từ quan điểm xã hội………….78
Hình 3. 8. Biểu đồ Scatter Plot so sánh các phác đồ từ quan điểm cơ quan chi trả .79
Hình 3. 9. Đường cong chấp nhận chi phí – hiệu quả từ quan điểm cơ quan chi trả80xiii
Hình 3. 10. Biểu đồ Tornado chỉ số ICER so sánh phác đồ 2 với 1 ……………………81
Hình 3. 11. Biểu đồ Tornado chỉ số ICER so sánh phác đồ 3 với 1 ……………………81
Hình 3. 12. Phân tích độ nhạy 2 chiều từ quan điểm xã hội………………………………83
Hình 3. 13. Phân tích độ nhạy 2 chiều từ quan điểm cơ quan chi trả ………………….83
Hình 3. 14. So sánh ICER giữa các quốc gia………………………………………………….